利用循證醫(yī)學(xué)評(píng)估奧氮平片用于治療睡眠障礙的超說(shuō)明書用藥

王 琛，陳彬彬

(1.廈門醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系， 福建 廈門 361023； 2.廈門市仙岳醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門361012)

奧氮平可作用于5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2A/2C、5-HT3及5-HT6，多巴胺D1-5，膽堿能毒蕈堿樣受體M1-M5，α1受體和組胺H1受體等，作用范圍較為廣泛，故臨床存在超說(shuō)明書用藥情況。奧氮平片是精神科申請(qǐng)超說(shuō)明書用藥備案的藥品之一。現(xiàn)對(duì)廈門市仙岳醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)門急診奧氮平片用于治療睡眠障礙的超說(shuō)明書用藥情況進(jìn)行調(diào)查，同時(shí)運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為其他超說(shuō)明書用藥的干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

2016年我院門急診應(yīng)用奧氮平片(3個(gè)不同廠家，商品名分別為“再普樂”“悉敏”和“歐蘭寧”)的處方共60 164張，從中抽取奧氮平用于睡眠障礙、失眠癥及非器質(zhì)性失眠癥的處方，統(tǒng)計(jì)處方的診斷、科室、患者性別及年齡、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量及用法與用量等。

1.2 方法

超說(shuō)明書用藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的具有法律效力的3個(gè)不同廠家的藥品說(shuō)明書。

國(guó)內(nèi)外奧氮平說(shuō)明書的注冊(cè)情況通過(guò)檢索美國(guó)、澳大利亞食品藥品監(jiān)督管理局及美國(guó)藥品說(shuō)明書查詢數(shù)據(jù)庫(kù)獲得。國(guó)內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學(xué)專著收載超說(shuō)明書用藥情況通過(guò)查閱《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》和《馬丁代爾藥物大典》獲得，查閱《精神病學(xué)》和《精神藥理學(xué)》收集奧氮平在抗精神病外的其他臨床應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的收載情況通過(guò)搜索美國(guó)國(guó)家指南數(shù)據(jù)(national guideline clearinghouse，NGC)和醫(yī)脈通指南獲得。在Cochrane Library中搜索“olanzapine”“insomnia”和“sleep”，主要搜索臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(cochrane central register of controlled trials,CENTRAL)、療效評(píng)價(jià)摘要數(shù)據(jù)庫(kù)(the database of abstracts of reviews of effects, DARE)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)(the cochrane database of systematic reviews，CDSR)，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，去除明顯不相關(guān)內(nèi)容；閱讀全文后，再次去除不相關(guān)內(nèi)容，CDSR或DARE則直接根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行判斷；如果CDSR或DARE檢索結(jié)果可信度較差，則對(duì)CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)中的試驗(yàn)，包括臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和臨床對(duì)照試驗(yàn)(clinical control test，CCT)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，判斷臨床研究的質(zhì)量；如果CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)RCT和CCT，則搜索PubMed、Elsevier Science Direct、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)等原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。最后，依據(jù)《超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》中的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)5級(jí)(1：證據(jù)可靠，可使用級(jí)；2：證據(jù)可靠性較高，建議使用級(jí)；3：證據(jù)有一定的可靠性，可以采用級(jí)；4：證據(jù)可靠性較差，可供參考；5：證據(jù)可靠性差，僅供參考，不推薦使用) 進(jìn)行判定。

2 結(jié)果

2.1 奧氮平片用于睡眠障礙的門急診處方情況

我院奧氮平片用于治療睡眠障礙(包括失眠癥及非器質(zhì)性失眠癥)的處方共1 101張，占抽取總處方數(shù)的1.83%，涉及患者1 101例。其中，患者平均年齡(46.9±17.3)歲；<18歲者處方27張，≥18～70歲者處方982張，>70歲者處方92張；奧氮平片單藥治療睡眠障礙處方776張，聯(lián)合應(yīng)用5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)類抗抑郁藥處方325張，見表1。

2.2 奧氮平超說(shuō)明書用藥證據(jù)檢索及文獻(xiàn)分析

2.2.1 相關(guān)指南及權(quán)威書籍檢索結(jié)果：美國(guó)及澳大利亞食品藥品監(jiān)督管理局均未批準(zhǔn)奧氮平用于治療睡眠障礙，美國(guó)藥品說(shuō)明書查詢數(shù)據(jù)庫(kù)(常用數(shù)據(jù)庫(kù)為Dailymed 和Drugbank)均無(wú)奧氮平用于治療睡眠障礙的文獻(xiàn)；醫(yī)藥學(xué)權(quán)威書籍均未提及奧氮平可用于治療睡眠障礙；NGC和醫(yī)脈通指南等均未提及奧氮平可用于治療睡眠障礙；Cochrane Library中的CDSR和DARE數(shù)據(jù)庫(kù)均無(wú)奧氮平用于治療睡眠障礙的文獻(xiàn)。

2.2.2 Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)搜索結(jié)果：Cochrane Library中CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)查詢到16篇文章，去除4篇重復(fù)論文，2篇重復(fù)的會(huì)議論文，1篇為抑郁癥患者使用氟西汀合并小劑量奧氮平(其結(jié)果關(guān)于奧氮平與睡眠障礙的關(guān)系難以判別)，最后對(duì)剩余的9篇文章進(jìn)行評(píng)價(jià)及偏倚情況分析。

表1 奧氮平片用于睡眠障礙的門急診處方情況Tab 1 The Situations of olanzapine in treatment of sleep disorder in outpatient and inpatient

2.2.3 9篇奧氮平治療睡眠障礙的文獻(xiàn)總結(jié)：見表2。(1)在9例男性健康受試者中進(jìn)行交叉雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，單劑量給予口服5或10 mg奧氮平。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，口服奧氮平能增加慢波睡眠(slow-wave sleep，SWS)、睡眠持續(xù)時(shí)間和主觀睡眠質(zhì)量，且與奧氮平劑量呈正相關(guān)；同時(shí)，10 mg的奧氮平能縮短快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間[1]。(2)對(duì)12例男性和6例女性健康受試者進(jìn)行交叉雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，口服10 mg奧氮平。結(jié)果顯示，不管奧氮平的服藥時(shí)間是清晨或夜間，均能縮短受試者的入睡時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，而夜間服用奧氮平能增加快速動(dòng)眼的睡眠時(shí)長(zhǎng)[2]。(3)對(duì)20例健康受試者進(jìn)行交叉雙盲對(duì)照試驗(yàn)，比較服用不同抗精神病藥如奧氮平5 mg、利培酮1 mg或氟哌啶醇3 mg對(duì)睡眠的影響。結(jié)果顯示，服用奧氮平能顯著提高受試者的總睡眠時(shí)間、睡眠效率和SWS[3]。(4)對(duì)12例躁狂患者服用奧氮平和氟哌啶醇進(jìn)行為期6周的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示，奧氮平組患者的睡眠時(shí)間顯著增加，氟哌啶醇組患者未見明顯改善[4]。(5)對(duì)26例精神分裂癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的結(jié)果顯示，奧氮平能使SWS增加，同時(shí)改善患者的描述性記憶[5]。(6)選擇男性、女性各10例健康受試者，比較奧氮平對(duì)不同性別人群睡眠的影響。結(jié)果顯示，奧氮平可使女性的深睡眠時(shí)間更長(zhǎng)[6]。(7)對(duì)30例精神分裂癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，比較奧氮平和氯氮平對(duì)睡眠的影響。結(jié)果顯示，氯氮平和奧氮平均能延長(zhǎng)睡眠總時(shí)長(zhǎng)[7-8]。(8)對(duì)25例抑郁癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示，奧氮平組患者的SWS潛伏期較安慰劑組短，睡眠質(zhì)量也提高[9]。

2.2.4 奧氮平用于治療睡眠障礙的文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：9篇文獻(xiàn)均為RCT，部分為安慰劑對(duì)照[1-2,6,9]、藥物頭對(duì)頭研究[4-5,7-8]，也存在藥物及安慰劑雙重對(duì)照研究[3]，均提及隨機(jī)雙盲，明顯不足的地方是所有研究納入的樣本數(shù)較少，一定程度上降低了證據(jù)等級(jí)。但根據(jù)《超說(shuō)明用藥專家共識(shí)》的判斷標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)的等級(jí)為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)3級(jí)。由于9篇文獻(xiàn)中受試者全部使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，受試者、研究人員和評(píng)價(jià)人員在試驗(yàn)和評(píng)價(jià)中所受影響較小，故在偏倚風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)認(rèn)為其偏倚性為低，見圖1—2。

表2 奧氮平用于治療睡眠障礙的9篇文獻(xiàn)總結(jié)

圖1 奧氮平用于睡眠障礙相關(guān)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Bias and risk chart of olanzapine in treatment of sleep disorder

圖2 奧氮平用于睡眠障礙9篇研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig 2 Summary bias and risk chart of 9 studies of olanzapine in treatment of sleep disorder

3 討論

《超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》(2015年)[10]指出，超說(shuō)明書用藥在臨床廣泛存在，如何合理地超說(shuō)明書用藥受到許多醫(yī)學(xué)、藥學(xué)學(xué)者的廣泛關(guān)注。本調(diào)查主要針對(duì)精神?？漆t(yī)院超說(shuō)明書用藥問題，結(jié)合醫(yī)院自身及其他醫(yī)院的處方分布情況[11]，有針對(duì)性地對(duì)門急診奧氮平片用于治療睡眠障礙處方進(jìn)行一般情況及聯(lián)合用藥情況調(diào)查，并針對(duì)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

奧氮平的說(shuō)明書適應(yīng)證為精神分裂癥、中重度躁狂發(fā)作，以上患者常伴有睡眠障礙，睡眠的改善也是療效指標(biāo)之一；在臨床使用過(guò)程中，奧氮平常見嗜睡等不良反應(yīng)，故臨床醫(yī)師嘗試用奧氮平改善精神疾病患者的睡眠情況，療效得到肯定。對(duì)于該類超說(shuō)明書用藥，從合法合理的角度出發(fā)，為了患者的用藥安全，應(yīng)該在更大范圍內(nèi)收集證據(jù)從而提高醫(yī)師用藥合理性；從藥理學(xué)角度分析奧氮平的作用機(jī)制，其為5-HT-多巴胺拮抗劑，在拮抗5-HT2A/C受體后會(huì)引起SWS的增加，且SWS的增加與藥物劑量直接相關(guān)；奧氮平還能拮抗M1型膽堿受體、H1受體和α1受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，故奧氮平改善睡眠的作用有其藥理學(xué)基礎(chǔ)。

循證醫(yī)學(xué)要求遵循充分的科學(xué)依據(jù)來(lái)確定臨床疾病的診療方法，目前被認(rèn)為是臨床實(shí)踐和決策不可替代的可靠方法，通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的手段制訂超說(shuō)明書用藥的循證評(píng)估流程，方法可行。在藥物治療中，公認(rèn)的工具是權(quán)威著作、指南；在循證評(píng)價(jià)中，公認(rèn)質(zhì)量最高的為Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，通過(guò)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)臨床試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，而后進(jìn)行發(fā)展和評(píng)價(jià)分級(jí)工作質(zhì)量評(píng)級(jí)，采用高級(jí)證據(jù)，在保證循證評(píng)價(jià)結(jié)果可靠的同時(shí)，盡量簡(jiǎn)化繁瑣的循證證據(jù)評(píng)價(jià)工作，對(duì)于在臨床工作的醫(yī)師和臨床藥師而言，方法可行[12-15]。循證醫(yī)學(xué)的方法可以幫助考察奧氮平在睡眠障礙中的有效性和安全性。本研究中，9篇文獻(xiàn)從藥物使用劑量的角度出發(fā)，大部分試驗(yàn)均提及奧氮平的使用劑量為5或10 mg。根據(jù)目前的證據(jù)，建議控制奧氮平片的使用劑量；在沒有指南推薦奧氮平片用于睡眠問題，但臨床必須應(yīng)用且患者無(wú)明顯用藥禁忌證時(shí)，在保證使用安全性為前提下，可將奧氮平片用于治療睡眠障礙，但超說(shuō)明書使用應(yīng)符合3級(jí)證據(jù)，即證據(jù)有一定的可靠性，可以采用級(jí)。

綜上所述，醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書用藥評(píng)估可以嘗試先進(jìn)行臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)常見超說(shuō)明書用法，通過(guò)查閱Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)得到質(zhì)量較高的臨床研究,再結(jié)合合理流程評(píng)估超說(shuō)明書的使用。通過(guò)上述用藥評(píng)估，可培養(yǎng)藥師的科學(xué)思維，提高臨床用藥的合理性，為臨床超說(shuō)明書用藥提供參考。

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