顱內(nèi)分支動脈粥樣硬化病的研究進(jìn)展

李云丹 蘇志強(qiáng)

1989年Louis Caplan首次提出分支動脈粥樣硬化病(Branch atheromatous disease，BAD)這個概念，用來描述由于動脈粥樣硬化引起顱內(nèi)深穿支動脈開口處的嚴(yán)重狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致的急性缺血性腦卒中。這是1個被忽略的、未充分研究與利用的概念，近年來在日本等亞洲地區(qū)進(jìn)行了較多的研究。盡管缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)的治療已經(jīng)有了長足的進(jìn)展，但缺血性腦卒中的整體病死率仍然較高，且缺血性腦卒中導(dǎo)致殘疾的負(fù)擔(dān)也在逐年上升。顱內(nèi)分支動脈粥樣硬化病常發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(Early neurological deterioration,END)，易導(dǎo)致患者神經(jīng)功能預(yù)后不良，是導(dǎo)致患者殘疾的1個重要原因。

臨床上當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)小的深部梗死灶時大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生將其歸因于以下三種病因：(1)穿支動脈病變—由高血壓導(dǎo)致脂質(zhì)透明樣變性而引起的腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)；(2)顱內(nèi)外主干動脈的狹窄導(dǎo)致分支動脈血流灌注減少；(3)來源于心臟的栓子阻塞顱內(nèi)分支動脈近端。Caplan認(rèn)為這種傳統(tǒng)的診斷思維忽略了第4種可能的機(jī)制，即分支動脈粥樣硬化導(dǎo)致的閉塞，就此提出了顱內(nèi)分支動脈粥樣硬化病的概念[1]。自概念提出后由于缺乏進(jìn)一步的病理學(xué)方面的研究，因此數(shù)十年來人們忽略這一概念。雖然神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，但對小血管病變的神經(jīng)影像學(xué)不能很好顯示，因此多通過影像學(xué)特征來間接對其定義。近年來，高分辨率磁共振(High Resolution Magnetic Resonance Imaging，HRMRI)等技術(shù)的出現(xiàn)可以顯示關(guān)于顱內(nèi)動脈壁改變的更多細(xì)節(jié)，比如穿支動脈及載體動脈的斑塊情況，這給顱內(nèi)分支動脈的研究帶來新的手段。本研究就顱內(nèi)分支動脈粥樣硬化病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概念及病理機(jī)制

1.1 概念

分支動脈粥樣硬化病(Branch atheromatous disease,BAD)是指顱內(nèi)分支動脈開口處由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致其狹窄或閉塞所引起的病變，是急性缺血性腦卒中的1個類型。與之相關(guān)的動脈主要有(1)豆紋動脈(lenticulostriate artery,LSA)；(2)脈絡(luò)膜前動脈；(3)Heubner動脈；(4)丘腦穿通動脈；(5)丘腦膝狀體動脈；(6)腦橋旁正中動脈(paramedian pontine artery,PPA)[1]。由于豆紋動脈和腦橋旁正中動脈供血區(qū)恒定，具有特殊的影像學(xué)表現(xiàn)，因此對于BAD的相關(guān)研究多數(shù)基于這2條動脈,并且有日本學(xué)者將其分為前循環(huán)型(LSA型)與后循環(huán)型(PPA型)[7]。

1.2 病理機(jī)制

1971年Fisher及Caplan[2]對2例腦橋梗死的患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)了起源于基底動脈的分支開口處的嚴(yán)重閉塞性病變，其中1例患者為基底動脈的粥樣硬化斑塊阻塞了基底動脈分支的開口；另1例患者為基底動脈的粥樣硬化斑塊延伸至分支動脈開口，F(xiàn)isher將此種稱為“連接斑塊”。1977年Fisher[3]對1例基底動脈雙側(cè)分支閉塞的患者進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)，其中1個分支動脈閉塞是由于分支開口處的動脈硬化斑塊引起。Caplan等[1]總結(jié)上述尸檢結(jié)果，將BAD的病理學(xué)機(jī)制概括為以下3點(diǎn)：(1)位于分支動脈開口處形成的動脈粥樣硬化斑塊；(2)載體動脈粥樣硬化斑塊阻塞分支動脈開口；(3)載體動脈粥樣硬化斑塊延伸至分支動脈開口。2010年Tatsumi等[4]對1例生前MRI診斷的BAD患者進(jìn)行尸檢，MRA無明顯狹窄，但組織學(xué)上卻存在基底動脈動脈硬化背景下形成的連接斑塊。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 發(fā)病率及危險因素

研究表明，顱內(nèi)動脈硬化最常發(fā)生于亞洲、西班牙和非洲地區(qū)[5]。BAD根本病因在于動脈粥樣硬化，其在亞洲的發(fā)病率較高，既往關(guān)于發(fā)病率的研究顯示了不同的結(jié)果。Men等[6]對1458例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行篩選，其中220例患者被定義為BAD，其發(fā)病率為15.09%。日本學(xué)者Takahashi等[7]在一項(xiàng)回顧性研究中收錄了1919例患者，其中BAD的發(fā)病率為14.3%，此研究還顯示LSA型發(fā)生率約為PPA型的3倍。在國內(nèi)的一項(xiàng)最新研究中其發(fā)病率為9.74%[8]。

BAD的危險因素包括一般血管危險因素如高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等。各個危險因素對其影響報道不一，如高血壓病患者發(fā)生率為46%～92%[9-10]。糖尿病患者發(fā)生率為20%～43%[9]；吸煙和血脂異常的發(fā)生率分別為0～50%[11-12]和17%～86%[12]。從目前研究結(jié)果看，高血壓病和糖尿病是顱內(nèi)動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素，近年來一些研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松與小血管病變相關(guān)[13]。Men等[6]對220例BAD患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果86.36%的BAD患者普遍伴有腦白質(zhì)疏松，其中PPA型較LSA型相比伴有腦白質(zhì)疏松的概率更高，但在LA評分>4分時LSA型患者數(shù)量更多，說明LSA型BAD更易出現(xiàn)嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松。劉陽等[14]近期進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，腦白質(zhì)疏松在這類患者中發(fā)生率為80.68%，但LSA組與PPA組之間的發(fā)生率沒有顯著差異。

2.2 BAD與早期神經(jīng)功能惡化

從文獻(xiàn)報道看,BAD發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(Early neurological deterioration , END)的發(fā)生率較高，Sun等[8]發(fā)現(xiàn)END發(fā)生率可達(dá)39.4%，而Yamamoto等發(fā)現(xiàn)END的發(fā)生率為40.46%[15]。盡管早期神經(jīng)功能惡化的機(jī)制還不明確，但也提出了很多假說，包括局部血管形成、局部血腦屏障破壞、腦水腫、炎癥反應(yīng)、興奮性毒性等[16]。目前對于END還沒有1個明確的定義，不同研究對其進(jìn)行的定義缺乏一致性，如癥狀開始到什么時間可以定義為“早期”還沒有共識，但大多數(shù)研究是基于臨床癥狀的惡化，多以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分作為測量。

Nakase等[17]對42例樣本發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的相關(guān)因素進(jìn)行分析，END組的患者NIHSS評分平均值顯著高于非END組的患者，且END組低密度脂蛋白≥140 mg/dL和糖化血紅蛋白≥5.9%的發(fā)生率顯著升高。Men等[18]的一項(xiàng)研究顯示，高同型半胱氨酸血癥為END發(fā)生的獨(dú)立危險因素，而C-反應(yīng)蛋白和吸煙則與預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。Takahashi等[7]將274例患者分為LSA組和PPA組，對BAD的2個亞組發(fā)生END的情況進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2個亞組之間存在差異，PPA組發(fā)生END的概率顯著高于LSA組，且PPA組發(fā)生END的特點(diǎn)為女性多見、高齡、低BMI，而這些因素在LSA組無顯著差異。

3 診斷及影像學(xué)特點(diǎn)

在以往的多數(shù)研究中BAD的診斷依靠影像學(xué)特征，在LSA型為梗死灶長徑≥15 mm，層數(shù)≥3個[19-20]，值得注意的是切片的厚度在以往的研究中各有不同；PPA型通常為腦橋單側(cè)梗死灶延伸至腹側(cè)腦橋表面[21]。

由于動脈存在適應(yīng)斑塊發(fā)展的血管重構(gòu)Glagov現(xiàn)象[22]，而常規(guī)檢查只能顯示動脈管腔圖，并不能了解血管內(nèi)壁的變化。隨著影像學(xué)的發(fā)展，HR MRI越來越多地被用于顱內(nèi)血管的檢查，2005年Klein等[23]對17例后循環(huán)型BAD患者利用HR MRI檢查進(jìn)行研究，其MRA顯示無狹窄，但發(fā)現(xiàn)75%的患者存在基底動脈斑塊。另一項(xiàng)研究中Chung等[11]對15例皮質(zhì)下小梗死患者進(jìn)行HR MRI研究，在MRA顯示無血管病變的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了9例患者存在基底動脈分支動脈硬化。Miyaji等[24]對1例后循環(huán)型BAD 的患者進(jìn)行HR MRI檢查發(fā)現(xiàn)基底動脈斑塊延伸至腦橋旁正中動脈分支開口處。

MRI三維動脈自旋標(biāo)記(3 dimensional-arterial spin labeling，3D-ASL)在臨床中被廣泛用作非侵入性和可重復(fù)性的全腦灌注成像方法。近期Shinohara等[25]對23例LSA型BAD患者進(jìn)行3D-ASL和DWI檢查，發(fā)現(xiàn)3D-ASL中交叉性小腦失聯(lián)絡(luò)(crossed cerebellar diaschisis，CCD)現(xiàn)象和DWI顯示的梗死體積與神經(jīng)損害嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使預(yù)測BAD神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度成為可能。

4 BAD的治療

由于BAD往往具有漸進(jìn)性和不穩(wěn)定性，且發(fā)病時癥狀輕微，導(dǎo)致患者延遲就診。日本的一項(xiàng)調(diào)查顯示，BAD患者靜脈rt-PA溶栓率只有2%。因此,研究rt-PA溶栓對BAD的治療比較困難。Deguchi等[26]在有8例溶栓的BAD患者小樣本研究中發(fā)現(xiàn)6例有癥狀改善，其中4例在24 h內(nèi)癥狀再次發(fā)生惡化，但短期預(yù)后相對較好。但Min-Gyu等研究發(fā)現(xiàn)rt-PA治療并不能阻止BAD發(fā)生早期神經(jīng)不能惡化[27]。

Caplan等[28]認(rèn)為，對于穿支動脈病變的患者，理論上具有內(nèi)皮作用的藥物效果明顯如雙嘧達(dá)莫、西洛他唑。Nakase等[29]研究發(fā)現(xiàn)，急性期進(jìn)行嚴(yán)格的西洛他唑抗血小板聚集治療的患者END的發(fā)生率顯著降低，且臨床預(yù)后明顯好于常規(guī)治療組。Kimura等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究得出，除了使用他汀類藥物和阿加曲班外，急性期使用西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合的抗血小板聚集治療可有效預(yù)防BAD進(jìn)展。

5 結(jié)束語

BAD在臨床上發(fā)病率較高，且急性期常出現(xiàn)癥狀的惡化，影響患者的功能預(yù)后。根據(jù)病理機(jī)制將其歸于大血管病變還是小血管病變還存在許多爭論。BAD的診斷多依靠影像學(xué)特點(diǎn)，HR MRI 可以檢測BAD相關(guān)載體動脈動脈硬化斑塊，進(jìn)一步明確 BAD的診斷，為臨床更好的治療與預(yù)防提供可靠的指導(dǎo)。

[1] Caplan LR.Intracranial branch atheromatous disease:A neglected,understudied,and underused concept[J].Neurology,1989,39(9):1246-1250.

[2] Fisher CM,Caplan LR.Basilar artery branch occlusion: a cause of pontine infarction[J].Neurology,1971,21(9):900-905.

[3] Fisher CM.Bilateral occlusion of basilar artery branches[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1977,40(12):1182-1189.

[4] Tatsumi S,Yamamoto T.An autopsied case of an apparent pontine branch atheromatous disase[J].Eur Neurol,2010,63(3):184-185.

[5] Wong LK.Global burden of intracranial atherosclerosis[J].International Journal of Stroke,2006,1(3):158-159.

[6] Men XE,Lu ZQ,Wu AM,et al.Leukoaraiosis and NIHSS score help to differentiate subtypes of intracranial branch atheromatous disease in southern Han Chinese patients with stroke[J].Neurology,2013,80(S):1727-1733.

[7] Takahashi Y,Yamashita T,Morihara R,et al.Different characteristics of anterior and posterior branch atheromatous diseases with or without early neurologic deterioration[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2017,26(6):1314-1320.

[8] Sun SY,Wang YQ,Wang YG,et al.Lipid and hyperglycemia factors in first-ever penetrating artery infarction, a comparison between different subtypes[J].Brain Behav,2017,7(6):e00694.

[9] Niimi M,Abo M,Miyano S,et al.Comparison of functional outcome between lacunar infarction and branch atheromatous disease in lenticulostriate artery territory[J].Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases,2016,25(9):2271-2275.

[10] Kwan MW,Mak W,Cheung RT,et al.Ischemic stroke related to intracranial branch atheromatous disease and comparison with large and small artery diseases[J].J Neurol Sci,2011,303(1/2):80-84.

[11] Chung JW,Kim BJ,Sohn CH,et al.Branch atheromatous plaque:a major cause of lacunar infarction(high-resolution MRI study)[J].Cerebrovasc Dis Extra,2012,2(1):36-44.

[12] Kumral E,Afsar N,Kirbas D,et al.Spectrum of medial medullary infarction: clinical and magnetic resonance imaging findings[J].J Neurol,2002,249(1):85-93.

[13] Nah HW.Diversity of single small cortical infarctions according to infarct location and parent artery disease:analysis of indicators for small vessel disease and atherosclerosis[J].Stroke,2010,41(12):2822-2827.

[14] Liu Y,Fan YT,Liu YM,et al.A retrospective study of branch atheromatous disease: Analyses of risk factors and prognosis[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology - Medical Sciences,2017,37(1):93-99.

[15] Yamamoto Y,Ohara T,Hamanaka M,et al.Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits[J].J Neurol Sci,2011,304(1/2):78-82.

[16] Del Bene A,Palumbo V,Lamassa M,et al.Progressive lacunar stroke: Review of mechanisms, prognostic features, and putative treatments[J].International Journal of Stroke,2012,7(4):321-329.

[17] Nakase T,Yoshioka S,Sasaki M,et al.Clinical evaluation of lacunar infarction and branch atheromatous disease[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(4):406-412.

[18] Men X,Li J,Zhang B,et al.Homocysteine and C-reactive protein associated with progression and prognosis of intracranial branch atheromatous disease[J].PLoS One,2013,8(9):e73030.

[19] Nannoni S,Del Bene A,Palumbo V,et al.Predictors of progression in patients presenting with minor subcortical stroke[J].Acta Neurol Scand,2015,132(5):304-309.

[20] Nakase T,Yamamoto Y,Takagi M,et al.The impact of diagnosing branch atheromatous disease for predicting prognosis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(10):2423-2428.

[21] Aoki J,Iguchi Y,Kimura K,et al.Diameter of the basilar artery May be associated with neurological deterioration in acute pontine infarction[J].Eur Neurol,2010,63(4):221-226.

[22] Glagov S,Weisenberg E,Zarins CK,et al.Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries[J].N Engl J Med,1987,316(22):1371-1375.

[23] Klein IF,Lavallee PC,Schouman-Claeys E,et al.High-resolution MRI identifies basilar artery plaques in paramedian pontine infarct[J].Neurology,2005,64(3):551-552.

[24] Miyaji Y,Kawabata Y,Joki H,et al.High-resolution magnetic resonance imaging findings of basilar artery plaque in a patient with branch atheromatous disease: a case report[J].J Med Case Rep,2014,8(1):395.

[25] Shinohara Y,Kato A,Kuya K,et al.Perfusion Mr imaging using a 3D pulsed continuous arterial Spin-Labeling method for acute cerebral infarction classified as branch atheromatous disease involving the lenticulostriate artery territory[J].AJNR Am J Neuroradiol,2017,38(8):1550-1554.

[26] Deguchi I,Hayashi T,Kato Y,et al.Treatment outcomes of tissue plasminogen activator infusion for branch atheromatous disease[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(7):e168-e172.

[27] Min-Gyu P,Eun HO,Baik-Kyun K,et al.Intravenous tissue plasminogen activator in acute branch atheromatous disease:Does it prevent early neurological deterioration?[J].Journal of Clinical Neuroscience,2016,33:194-197.

[28] Caplan LR,Endothelium FT,platelets.And brain ischemia[J].Rev Neurol Dis,2007,4(3):113-121.

[29] Nakase T,Sasaki M,Suzuki A.The effect of acute medication with cilostazol, an anti-platelet drug, on the outcome of small vessel brain infarction[J].Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases,2014,23(6):1409-1415.

[30] Kimura T,Tucker A,Sugimura T,et al.Ultra-Early combination antiplatelet therapy with cilostazol for the prevention of branch atheromatous disease:a multicenter prospective study[J].Cerebrovasc Dis Extra,2016,6(3):84-95.