血漿Obestatin、Ghrelin濃度對慢性阻塞性肺疾病急性加重影響的研究進(jìn)展

張銀 孫榮 丁薇 劉明 趙云峰 胡慧芳

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常見的慢性呼吸道疾病之一，其發(fā)病率、致殘率和病死率高，社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。預(yù)計到2030年，COPD將成為全球第3大死亡原因[1-2]。一項針對我國7個地區(qū)20 245成年人群的調(diào)查表明，COPD患病率占40歲以上人群的8.2%，其患病率之高十分驚人[3]。COPD病程可分為急性加重期與穩(wěn)定期，影響COPD預(yù)后的首要因素是COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)。研究發(fā)現(xiàn)，血漿肥胖抑制素(Obestatin)、 胃生長素(Ghrelin)濃度與COPD患者營養(yǎng)狀況相關(guān)，COPD急性加重影響COPD患者的身體營養(yǎng)狀況，經(jīng)常發(fā)生AECOPD患者出現(xiàn)更強(qiáng)的全身炎癥反應(yīng)[4]，全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在將會導(dǎo)致COPD患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良、甚至惡病質(zhì)[5]。近年來越來越多的人關(guān)注COPD患者的營養(yǎng)和代謝狀況，歐洲呼吸協(xié)會(ERS)對COPD患者的飲食習(xí)慣、營養(yǎng)狀況、營養(yǎng)干預(yù)措施也做了相關(guān)分析，旨在增強(qiáng)COPD患者飲食與營養(yǎng)均衡的意識[6]。現(xiàn)就血漿Obestatin、Ghrelin濃度與COPD急性加重的關(guān)系做一綜述。

一、Ghrelin與Obestatin概述

Ghrelin，主要產(chǎn)生于胃，具有刺激食欲、促進(jìn)進(jìn)食、增加體重的作用。在人體中靜注Ghrelin可刺激食欲和進(jìn)食。Ghrelin的分泌依賴于營養(yǎng)狀況和能量平衡的急性和慢性變化，胃感受這些變化后發(fā)送促食欲信號給下丘腦核群，影響下丘腦和垂體激素的分泌從而通過促進(jìn)食欲、加快胃排空、降低機(jī)體基礎(chǔ)代謝率、增加呼吸商等途徑參與調(diào)節(jié)能量平衡[7]。一方面 Ghrelin 能引起進(jìn)餐時間的饑餓感,通過短期效應(yīng)調(diào)節(jié)代謝,另一方面又與瘦素、胰島素、脂聯(lián)素等相互協(xié)調(diào)，通過長期效應(yīng)來調(diào)節(jié)體重的動態(tài)平衡[8]。Obestatin是2005年Zhang等[9]從大鼠胃組織中分離純化的一種活性肽，Obestatin也存在于血循環(huán)中，研究表明Obestatin可以通過一種時間和劑量依賴性的方式抑制進(jìn)食，抑制正常體重小鼠的體重增加，減慢胃排空，減弱空腸肌收縮，并且能拮抗Ghrelin引起的收縮效應(yīng)[7]。目前 Ghrelin 、Obestatin在人體營養(yǎng)平衡和能量代謝的調(diào)控作用日益受到重視。

二、血漿Ghrelin與Obestatin水平對COPD急性加重的影響

機(jī)體在正常情況下，血漿Ghrelin與Obestatin水平可能在一定范圍內(nèi)波動，兩者均主要來源于胃內(nèi)分泌細(xì)胞，Ghrelin與Obestatin 變化趨勢一致，以保證機(jī)體能量代謝的平衡狀態(tài)[10]。Obestatin和Ghrelin分泌水平的差異會導(dǎo)致機(jī)體肥胖或消瘦，而體質(zhì)量是影響COPD患者預(yù)后最重要的因素之一。體質(zhì)量下降不僅是晚期COPD患者機(jī)體的適應(yīng)機(jī)制[11]，也是影響生存的獨立危險因素。中到重度COPD患者中身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)<25 kg·m-2的死亡發(fā)生風(fēng)險比超重甚至是肥胖的COPD患者還要增加[12-14]。體質(zhì)量不足的COPD患者的患病率增加與疾病嚴(yán)重程度是明顯相關(guān)的[15]。低BMI的住院患者有著更高的病死率[5]，而高BMI在COPD中是一個獨立的正性預(yù)測因子[14]。然而，BMI不能充分反映身體組成。Rubinsztajn等[4]的研究認(rèn)為，較低的代謝率可能與較低的肌肉質(zhì)量相關(guān)，COPD急性加重與去脂體重指數(shù)(fat free mass index, FFMI)、肌肉質(zhì)量指數(shù)、全身水分和靜息代謝率呈負(fù)相關(guān)，這似乎證實了COPD患者急性加重和身體組成之間的關(guān)聯(lián)。

1. Ghrelin對COPD急性加重的影響: COPD是一種慢性全身性炎癥性疾病，全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在將會導(dǎo)致COPD患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良、甚至惡病質(zhì)[5]。疾病中的惡病質(zhì)是指嚴(yán)重地和病理學(xué)上的低體質(zhì)量狀態(tài)，主要是由于脂肪以外組織的質(zhì)量損失引起的。末期惡病質(zhì)是以嗜中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢的氣道炎癥為特征的慢性呼吸道感染所致，主要是由于積聚的中性粒細(xì)胞對支氣管和肺泡上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性引起COPD患者肺功能的惡化，從而導(dǎo)致患者能量消耗過多和體質(zhì)量減輕, 而Ghrelin顯示出具有明顯的抗炎作用[16]。COPD患者往往表現(xiàn)出一定程度的惡病質(zhì)，這是COPD死亡的獨立危險因素[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin在惡病質(zhì)的COPD患者中是增加的[18]。其他因素，包括身體活動和夜間休息，也對這種激素有影響。在新陳代謝增加和肺功能持續(xù)下降的COPD患者中，Ghrelin的濃度甚至更高。Ghrelin與BMI和去脂體重(fat free mass, FFM)呈負(fù)相關(guān)，與血漿TNF-α和去甲腎上腺素呈正相關(guān)，且在GLOD Ⅳ級的COPD患者中濃度更高[18]。在患有COPD的惡病質(zhì)患者中，用Ghrelin治療可以使他們改善食欲，改善身體組成、肌肉消耗、作功能力和增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，即Ghrelin治療可以增加這類患者的肌肉質(zhì)量[16]。Miki等[19]的研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin干預(yù)在COPD患者的癥狀和通氣/心臟參數(shù)方面取得了改善，提示Ghrelin在COPD治療中的潛在作用。

COPD患者可能已經(jīng)失去相當(dāng)多的瘦體重(lean body mass)，但可能具有額外的脂肪儲存，導(dǎo)致整體正常的BMI。這樣的患者應(yīng)該被認(rèn)為是惡病質(zhì)的。相反，相同BMI但具有低體脂肪的COPD患者及保存良好瘦體重的患者不會被認(rèn)為是惡病質(zhì)的[5]。因此，近年來已經(jīng)提出，惡病質(zhì)應(yīng)該由瘦體重指數(shù)(lean body mass index, LBMI)定義，這個問題的根本是認(rèn)識到惡病質(zhì)最好的定義是瘦體重的損失[5]。Schols等[15]認(rèn)為當(dāng)LBMI為男性<16 kg·m-2、女性<15 kg·m-2時，存在惡病質(zhì)。由于LBMI是一個連續(xù)分布的變量，因此沒有任何一個標(biāo)準(zhǔn)值在理論上可以作為一個臨界值來定義。定義標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布連續(xù)分布變量的正態(tài)極限的原則是確定95%的置信下限，并將其用作概率性截斷值。Schols等[20]認(rèn)為正常男性LBMI的95%置信下限為>17 kg·m-2，而女性LBMI的95%置信下限為>14 kg·m-2。利用上述LBMI定義，Schols等[15]的研究顯示，惡病質(zhì)的中位生存率幾乎降低了一半，從不到4年到略高于2年。根據(jù)上述研究我們認(rèn)為，COPD急性加重患者更易發(fā)生惡病質(zhì)，而血漿Ghrelin濃度水平與其密切相關(guān)。

2. Obestatin對COPD急性加重的影響: Obestatin是幾種哺乳動物(包括人類)的胃和小腸細(xì)胞中普遍分泌的激素。與Ghrelin相反，Obestatin通過減少食物攝取，減慢胃排空活動和空腸蠕動而起到厭食激素的作用，從而導(dǎo)致體重減輕[9]。據(jù)報道，Obestatin在一些疾病中調(diào)節(jié)炎癥過程。Kellokoski等[21]的研究發(fā)現(xiàn)Obestatin可以降低血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)在腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)存在下的表達(dá)。且不影響單核細(xì)胞的黏附。盡管Obestatin治療不改變細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)或單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的表達(dá)，但是Obestatin治療與TNF-α一起抑制VCAM-1的表達(dá)，確不會改變ICAM-1或MCP-1的表達(dá)。由于COPD中TNF-α和其他促炎細(xì)胞因子的增加，Obestatin是否通過抑制VCAM和其他黏附分子的表達(dá)來抑制全身炎癥反應(yīng)尚需進(jìn)一步研究。Lei等[22]研究發(fā)現(xiàn)：COPD患者血漿Obestatin水平明顯高于對照組，血漿Obestatin水平與全身炎癥標(biāo)志物CRP、TNF-α呈顯著相關(guān)性，增加的Obestatin可能是COPD炎癥的結(jié)果。Gao等[23]發(fā)現(xiàn)超重和肥胖患者胃體黏膜Obestatin陽性細(xì)胞數(shù)明顯低于正常體重者。與體形瘦的對照組相比，血漿Obestatin水平在肥胖受試者中顯著降低，這表明Obestatin在體重調(diào)節(jié)中的作用。循環(huán)中的Obestatin在低體重的COPD患者中的含量更高，然而其在營養(yǎng)不良的COPD患者中增加的確切機(jī)制尚不清楚，因為目前對Obestatin表達(dá)的調(diào)控尚不清楚。由于Obestatin與COPD全身炎癥呈正相關(guān)，并且影響體重的變化，因此我們認(rèn)為血漿Obestatin濃度與COPD急性加重也有一定關(guān)系。

三、其他營養(yǎng)素與COPD急性加重的關(guān)系

Schols等[11]提出均衡飲食包括充足的新鮮水果和蔬菜的攝入對COPD患者有益。COPD患者維生素D缺乏，以及具有抗氧化能力的維生素(維生素A、C和E)攝入不足。對于COPD患者，25-OHD的水平是否與肺功能下降、急性加重和肌肉功能相關(guān)有互相矛盾的證據(jù)存在尚不明確[24-27]。煙霧誘發(fā)皮膚老化、戶外活動量減少和飲食攝入量低可以造成COPD患者維生素D缺乏。有專家認(rèn)為，COPD患者中普遍存在維生素D(25-OHD水平<20 ng/ml)缺乏，這增加了疾病的嚴(yán)重程度，同時也會導(dǎo)致COPD的發(fā)病率上升。800 IU的紫外線照射相當(dāng)于1克的鈣，對于COPD患者而言基本上足夠[11]。新鮮水果和蔬菜的攝入不足可能會導(dǎo)致機(jī)體缺乏具有抗氧化能力的維生素。相反,長期補(bǔ)充維生素E可以減少COPD的發(fā)生風(fēng)險[28]。此外，攝入大量膳食纖維可以降低COPD的發(fā)生風(fēng)險、減少呼吸道癥狀及改善肺功能[29]。有3個研究報告表明過于頻繁或過多的進(jìn)食熏肉可增加COPD的患病風(fēng)險[30-32]。總體來看，均衡飲食、足夠的新鮮水果和蔬菜的攝入有利于COPD患者。

總之，營養(yǎng)狀況是影響慢性阻塞性肺疾病預(yù)后的一個重要因素，血漿Obestatin與Ghrelin濃度與COPD急性加重有關(guān)，并且在一定程度上可以反映COPD病情的嚴(yán)重程度。積極改善COPD患者的營養(yǎng)狀況，對預(yù)防COPD患者急性加重、提高生存率將會起到積極的作用。