覺醒型腦卒中研究進展

魏曉勇 關景霞

覺醒型腦卒中(wake-up stroke,WUS)是一類在睡眠醒來時發(fā)現(xiàn)癥狀的急性缺血性腦卒中。因無法獲知準確發(fā)病時間，常被排除在再灌注治療之外。近年研究表明WUS臨床表現(xiàn)及影像學特征與非WUS相似，經影像學篩查后給予靜脈溶栓及血管內治療，可能使該類患者臨床獲益。本研究就WUS臨床特征、影像學研究、治療進展進行綜述。

覺醒型腦卒中(wake-up stroke,WUS)是指入睡前無新發(fā)腦卒中癥狀，醒來時由本人或目擊者發(fā)現(xiàn)癥狀的急性缺血性腦卒中。研究表明WUS占急性缺血性腦卒中14%～28%[1]。急性缺血性腦卒中治療的關鍵是在時間窗內有效恢復再灌注。WUS由于無法獲知準確發(fā)病時間，常被排除在基于時間窗的再灌注治療之外。根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學數(shù)據(jù)，大部分覺醒型腦卒中可能在臨近覺醒，甚至是覺醒時發(fā)病。如果能夠通過影像學方法篩選合適的WUS患者進行靜脈內溶栓或血管內治療，大量此類患者預后將可能改善。

1 覺醒型腦卒中的危險因素及臨床特征

1.1 危險因素 由于多在晨醒時發(fā)現(xiàn)癥狀，WUS被認為與心血管自主神經功能的節(jié)律波動有關。1份納入11816例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，早上6點至正午時間段相較1 d中其它時間段發(fā)生缺血性腦卒中風險增加55%[2]。推測其可能與交感神經活動、腎素-血管緊張素-醛固酮軸、血漿皮質醇濃度、血壓和心率變化有關。Riccio等[3]研究發(fā)現(xiàn)WUS患者較非WUS患者房顫患病率增加超過3倍，認為房顫是WUS強烈相關危險因素。竇性心律轉復與房顫患者心源性腦卒中關系密切，而房顫最常在6 AM左右轉復為竇性心律，這可能是房顫與WUS相關的原因[4]。研究表明阻塞型睡眠呼吸暫停也可能與WUS相關。Kim等[5]發(fā)現(xiàn)在卒中單元內的WUS患者睡眠呼吸暫停相關低血氧事件發(fā)生率較非WUS高3倍。睡眠呼吸暫停所致低血氧和二氧化碳蓄積，不僅使心血管危險因素惡化，還直接影響腦血流灌注。磁共振動脈自旋標記灌注(arterial spin labeling，ASL)研究也證實，阻塞型睡眠呼吸暫?；颊呔植磕X血流異常減少[6]。此外，糖尿病、久坐生活方式、卵圓孔未閉、不寧腿綜合征也可能與WUS的發(fā)生相關[7-8]。目前認為WUS是生理節(jié)律與各種血管并存病和危險因素共同作用的結果，這些危險因素可能增加了睡眠期間血液凝聚性而降低了血凝塊清除能力。

1.2 臨床特征 Tsai等[1]回顧以往研究發(fā)現(xiàn)，WUS可能具有高齡、女性易感、冬季易發(fā)、發(fā)病更嚴重等特點，腔隙性腦梗死可能在WUS中所占比例稍高，而嚴重前循環(huán)梗死亞型所占比例可能稍低，但這些臨床特征均來自小樣本研究，未獲得廣泛證實。與之相反，1份納入676例患者的研究比較WUS與非WUS發(fā)現(xiàn)，2組發(fā)病年齡、性別、基線NIHSS評分、TOAST分型及OCSP分型無顯著差異[9]。

1份加拿大單中心研究在2014年回顧性分析了3890例腦卒中患者，其中包括816例WUS，結果發(fā)現(xiàn)無論是發(fā)病時嚴重程度、住院病死率，還是6個月功能狀態(tài)，WUS與非WUS比較均無顯著差異[10]。Moradiya等[11]通過一項國際多中心卒中研究也發(fā)現(xiàn)，WUS和非WUS 14 d病死率及6個月不良結局(死亡或功能依賴)比例無顯著性差異。根據(jù)目前所能獲得的資料，雖然不同研究所得到的WUS臨床特征多有矛盾之處，但無論是臨床發(fā)病嚴重程度，還是腦卒中發(fā)展和預后，WUS與非WUS都趨于相似。由于臨床實踐中更少的WUS患者接受急性腦卒中治療，因而如果能夠接受再灌注治療，WUS可能具有相對更好的預后。

2 影像學研究

近年來許多研究對WUS與非WUS早期影像學表現(xiàn)進行了對比。Huisa等[12]比較了WUS和非WUS早期CT影像學表現(xiàn)，認為在發(fā)現(xiàn)癥狀4 h內2組ASPECTS評分絕對值相差不到1(9.0±1.9vs9.8±1.8)，ASPECTS>7分比例無顯著性差異(P=0.35)。Silva等[9]比較了WUS和非WUS患者CTP影像學表現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)癥狀12 h內2組灌注不匹配(CBF:CBV≥125%)比例無顯著性差異。

磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)在腦卒中發(fā)生數(shù)分鐘后即可探測缺血腦組織，具有高度靈敏性和特異性。將磁共振灌注加權成像(perfusion-weighted imaging，PWI)與DWI比較可以估計缺血半暗帶。Fink等[13]回顧性研究了100例WUS和264例非WUS患者的MRI影像學表現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)癥狀3 h內2組PWI-DWI不匹配(PWI∶DWI>120%)比例無顯著性差異(P=0.4)。

PWI檢查需要靜脈注射造影劑，成像及后處理時間較長，臨床應用受到限制。液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)影像學表現(xiàn)6 h內凈水吸收量呈連續(xù)線性下降，在腦卒中最初幾小時內DWI- FLAIR不匹配可以估測梗死時間。DWI-FLAIR不匹配的定義是梗死核心彌散受限，而無FLAIR高信號出現(xiàn)[1]。Thomalla等[14]發(fā)現(xiàn)DWI-FLAIR不匹配對發(fā)病4.5 h內腦卒中時間估測的特異性是78%，敏感性是62%。需要注意的是，DWI-FLAIR不匹配表現(xiàn)不僅與腦卒中發(fā)病時間相關，還與腦缺血容積、年齡及磁化強度有關[1]。大面積腦梗死時(超過血管供血區(qū)50%DWI高信號)可能在發(fā)病3 h超急性期內即出現(xiàn)FLAIR信號改變，可表現(xiàn)為皮層淺表區(qū)域較弱T2flair信號改變。此外，運動偽影及鄰近梗死區(qū)域的慢性血管病高FLAIR也可能影響影像學表現(xiàn)的判讀。

3 治療進展

WUS與非WUS相似的多模影像不匹配表現(xiàn)，提示其可能同樣存在適合再灌注治療的缺血半暗帶。有調查顯示全球多個中心70%腦卒中專家推薦對覺醒型腦卒中患者實施再灌注治療[15]。

3.1 靜脈溶栓治療 Barreto等人[16]在2009年發(fā)布了使用非增強CT(<1/3 MCA低密度)篩選WUS，進行靜脈標準劑量r-tPA(0.9 mg/kg)溶栓治療的回顧性研究，校正基線NIHSS評分后WUS治療組3個月mRS 0～2分比例明顯優(yōu)于WUS非治療組(OR=9.2;95% CI=1.9～45;P=0.006)，而與非WUS發(fā)病3 h內標準劑量靜脈r-tPA治療組無顯著性差異，他們隨后進行的多中心、前瞻性研究也證實，對發(fā)現(xiàn)癥狀≤3 h，CT低密度<1/3 MCA的WUS患者使用靜脈標準劑量r-tPA溶栓治療的安全性和有效性(3個月mRS 0～1分，52.6%)[17]。Bal等[18]在2014年回顧性研究了WUS靜脈溶栓治療，對ASPECTS>7分WUS患者給予標準劑量r-tPA靜脈溶栓治療，結果沒有癥狀性顱內出血發(fā)生，3個月良好結局(mRS 0～2分)比例與保守治療組比較無顯著差異(P=0.806)。ASPECTS評分大于7分意味著可能存在較大范圍的缺血半暗帶，盡管這些患者無論是否接受r-tPA治療，都可能會有相對更好的臨床結局，但這些患者接受r-tPA靜脈溶栓治療沒有增加癥狀性顱內出血風險。一項韓國研究證實，對滿足PWI-DWI不匹配，無明顯FLAIR高信號的未知發(fā)病時間腦卒中患者進行靜脈內溶栓是安全的，與已知發(fā)病時間溶栓治療組相比，3個月良好結局(mRS 0～2分)比例無顯著性差異[19]。

3.2 血管內治療 根據(jù)2015AHA/ASA急性缺血性腦卒中早期血管內治療指南，符合靜脈溶栓指征的急性缺血性腦卒中患者應在發(fā)病4.5 h內接受r-tPA靜脈溶栓(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))；由頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞引起，滿足NIHSS評分≥6分，且ASPECTS評分≥6分者，應在發(fā)病后6 h內開始血管內治療(股動脈穿刺)(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。HERMES實驗(Multiple Endovascular Stroke Trials)認為當再灌注恢復時間>7.3 h，血管內治療無明顯獲益。由于不同患者血管基礎病變、側支循環(huán)、血流儲備及缺血耐受性不同，單純依靠時間無法準確判斷患者缺血部位的病理生理狀況。大血管閉塞后缺血半暗帶中不可逆性梗死范圍的擴大速度具有個體差異。良好側支循環(huán)可以使更多可逆性損害腦組織存活更長時間。

Stampfl等[20]回顧性分析了19例使用可回收支架進行血管內治療的前循環(huán)動脈閉塞型WUS，血管良好再通率(TICI≥2b)為52.6%，7例(36.8%)住院期間因梗死面積擴大死亡。該研究患者高病死率可能與血管再通成功率較低有關，提示大血管閉塞型WUS治療仍然強調高質量再灌注。目前主要使用可回收支架或抽吸導管進行血管內取栓治療，通過多種血管再通方法快速高質量恢復血流灌注是治療的關鍵。進一步擴展介入時間窗將使受限于靜脈溶栓治療時間窗的WUS患者受益。Jovin等[21]使用Solitaire支架治療發(fā)病8 h內的前循環(huán)大動脈閉塞患者，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，血管內治療組90 d功能恢復更好(mRS 0～2分，43.7%vs28.2%)。Mokin等[22]使用CTP篩選WUS實施可回收支架治療，取得較高血管再通率(69%，TICI 2B-3)，3個月良好結局(mRS 0～2分)比例達48%。有研究認為使用ASPECTS≥6分篩選前循環(huán)大血管閉塞型(ICA,M1 or M2)WUS進行血管內治療，具有較低臨床惡化風險,不增加圍手術期病死率，相對于低ASPECTS(6～8分)評分患者，高ASPECTS(9～10分)評分患者NIHSS評分下降更明顯[23]。

3.3 高齡患者的治療 Pieroni等[24]報道了1例92歲高齡患者服用達比加群酯，有房顫病史的WUS接受靜脈r-tPA溶栓并取得成功。認為高NIHSS評分對應小梗死灶可能意味著大的缺血半暗帶，是該例高齡患者治療成功的關鍵。Kuntze Soderqvist等[25]回顧性研究了192例前循環(huán)閉塞的腦卒中患者血管內治療，其中包括高齡患者及WUS患者，認為發(fā)病年齡與功能結局顯著相關，高齡患者血管內治療獲益相對較少。相對于低齡患者，應篩選核心梗死面積更小的高齡患者接受血管內治療。

3.4 超時間窗再灌注治療 為了明確對發(fā)病時間>6 h的急性缺血性腦卒中患者，實施靜脈溶栓及血管內治療的風險和獲益，國際上開展了一些設計良好的前瞻性隨機對照臨床研究。DEFFUSE 3研究選擇距最后確定正常時間(Time interval from last seen well, TLSW)6～16 h，影像證實ICA或MCA-M1閉塞的腦卒中患者進行血管內治療。DWAN實驗使用自動軟件(RAPID)評估缺血核心體積，并根據(jù)年齡、基線NIHSS評分，篩選TLSW6～24 h的前循環(huán)大動脈閉塞患者，進行血管內機械取栓[26]。兩份研究均納入了覺醒型腦卒中患者并獲得陽性結果。WAKE-UP實驗將評估，使用DWI-FLAIR不匹配篩選WUS患者，進行靜脈溶栓及血管內治療的安全性和療效。這些實驗結果可以為WUS治療提供更多依據(jù)，從而指導WUS的影像篩選及再灌注治療。

4 小 結

WUS是常見的急性缺血性腦卒中，其臨床和影像學表現(xiàn)與非WUS相似，多數(shù) WUS患者可能是臨近覺醒甚至是覺醒時發(fā)病。一些小樣本、回顧性研究已經證實，運用影像學技術篩查存在大缺血半暗帶的WUS患者進行高質量再灌注治療是安全和有效的，但目前尚無統(tǒng)一公認的影像學篩選標準或規(guī)范。隨著更多大樣本、前瞻性、隨機對照實驗結果出爐，WUS的篩選及再灌注治療將可能實現(xiàn)標準化和規(guī)范化，從而使此類患者更多獲益。

[1] Tsai JP,Albers GW.Wake-Up stroke:current understanding[J].Top Magn Reson Imaging,2017,26(3):97-102.

[2] Elliott WJ.Circadian variation in the timing of stroke onset-A meta-analysis[J].Stroke,1998,29(5):992-996.

[3] Riccio PM,Klein FR,Pagani Cassar F,et al.Newly diagnosed atrial fibrillation linked to wake-up stroke and TIA: hypothetical implications[J].Neurology,2013,80(20):1834-1840.

[4] Corino VD,Platonov PG,Enger SA,et al.Circadian variation of variability and irregularity of heart rate in patients with permanent atrial fibrillation: relation to symptoms and rate control drugs[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2015,309(12):H2152-H2157.

[5] Kim TJ,Ko SB,Jeong HG,et al.Nocturnal desaturation in the stroke unit is associated with Wake-Up ischemic stroke[J].Stroke,2016,47(7):1748-1753.

[6] Innes CR,Kelly PT,Hlavac M,et al.Decreased regional cerebral perfusion in Moderate-Severe obstructive sleep apnoea during wakefulness[J].Sleep,2015,38(5):699-706.

[7] Kang DW,Jy K,Kwon S,et al.Wake-up or unclear-onset strokes:are they waking up to the world of thrombolysis therapy[J].Int J Stroke,2012,7(4):311-320.

[8] Diniz DL,Barreto PR,Bruin PF,et al.Wake-up stroke:Clinical characteristics,sedentary lifestyle,and daytime sleepiness[J].Rev Assoc Med Bras,2016,62(7):628-634.

[9] Silva GS,Lima FO,Camargo EC,et al.Wake-up stroke: clinical and neuroimaging characteristics[J].Cerebrovasc Dis,2010,29(4):336-342.

[10] Reid JM,Dai DW,Cheripelli B,et al.Differences in wake-up and unknown onset stroke examined in a stroke registry[J].International Journal of Stroke,2015,10(3):331-335.

[11] Moradiya Y JN,Outcomes O.Wake-up strokes"in a large randomized stroke trial:analysis of data from the international stroke trial[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(8):e286-e292.

[12] Huisa BN,Raman R,Ernstrom K,et al.Alberta stroke program early CT score (ASPECTS) in patients with Wake-Up stroke[J].Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases,2010,19(6):475-479.

[13] Fink JN,Kumar S,Horkan C,et al.The stroke patient who woke up:clinical and radiological features,including diffusion and perfusion MRI[J].Stroke,2002,33(4):988-993.

[14] Thomalla G,Cheng B,Ebinger M,et al.DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4-5 h if symptom onset (PRE-FLAIR): a multicentre observational study[J].Lancet Neurol,2011,10(11):978-986.

[15] Castro-Afonso CL,Nakiri GS,Pontes-Neto OM,et al.International survey on the management of Wake-Up stroke[J].Cerebrovasc Dis Extra,2016,6(1):22-26.

[16] Barreto AD,Martin-Schild S,Hallevi H,et al.Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke[J].Stroke,2009,40(3):827-832.

[17] Barreto AD,Fanale CV,Alexandrov AV,et al.Prospective, Open-Label safety study of intravenous recombinant tissue plasminogen activator in Wake-Up stroke[J].Ann Neurol,2016,80(2):211-218.

[18] Bal S,Bhatia R,Shobha N,et al.Stroke- on- awakening: safety of CT-CTA based selection for reperfusion therapy[J].Canadian Journal of Neurological Sciences,2014,41(2):182-186.

[19] Cho AH,Sohn S,Han MK,et al.Safety and efficacy of MRI-based thrombolysis in unclear-onset stroke[J].A preliminary report.Cerebrovasc Dis,2008,25(6):572-579.

[20] Stampfl S,Ringleb PA,Haehnel S,et al.Recanalization with Stent-Retriever Devices in Patients with Wake-Up Stroke[J].American Journal of Neuroradiology,2013,34(5):1040-1043.

[21] Jovin TG,Chamorro A,Cobo E,et al.Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J].N Engl J Med,2015,372(24):2296-2306.

[22] Mokin M,Kan P,Sivakanthan S,et al.Endovascular therapy of wake-up strokes in the modern era of stent retriever thrombectomy[J].J Neurointerv Surg,2016,8(3):240-243.

[23] Konstas AA,Minaeian A,Ross IB.Mechanical thrombectomy in Wake-Up strokes: a case series using Alberta stroke program early CT score (ASPECTS) for patient selection[J].Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases,2017,26(7):1609-1614.

[24] Pieroni A,Capuana ML,Falcou A,et al.Intravenous thrombolysis in wake-up stroke in a 92-year-old patient under dabigatran[J].International Journal of Stroke,2015,10(7):E78-E79.

[25] Soderqvist AK,Andersson T,Wahlgren NA.Mechanical thrombectomy in acute ischemic Stroke-Patients with Wake-Up stroke and the elderly May benefit as well[J].Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases,2016,25(9):2276-2283.

[26] Jovin TG,Saver JL,Ribo M,et al.Diffusion-weighted imaging or computerized tomography perfusion assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo (DAWN) trial methods[J].Int J Stroke,2017,12(6):641-652.