體素內(nèi)不相干運動成像技術在顱腦中的應用

邢 芬，吳光耀

（武漢大學中南醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430071）

DWI是測量活體生物組織中水分子布朗運動的唯一方法［1］。早期DWI成像主要用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床診斷，尤其是顱腦急性缺血性病變的診斷。早在19世紀80年代，Le［2］就對擴散和灌注的聯(lián)系提出一些模糊概念，并于1988年，提出一種新的能同時反映生物組織中擴散和灌注信息的成像方法，即體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）DWI。當時由于硬件設備限制（如主磁場強度和梯度線圈），IVIM成像質量較差而未引起足夠重視。近年來，隨著高場強和Stejskal-Tanner梯度線圈出現(xiàn)，IVIM成像被廣泛應用于全身各類病變診斷，尤其在腫瘤診斷方面。本文對IVIM成像原理、技術要點、參數(shù)生理學意義及其在顱腦病變中的臨床應用，綜述如下。

1 IVIM成像基本原理

DWI是一種單指數(shù)擴散模型，一般包含2個b值（在顱腦中為0和1 000 s/mm2），通過2個b值擬合得到 ADC值：Sb/S0=exp（-b×ADC）。Sb代表在 b值時的信號強度，S0代表b=0 s/mm2時的信號強度。

DWI是描述生物組織中水分子擴散的方法，假設高斯分布模型。而在生物組織中，水分子擴散并非絕對自由，受細胞膜、纖維或大分子等障礙物的阻礙，或蛋白質、細胞膜表面電荷吸引的限制［3］。因此，生物組織中水分子擴散并不完全遵循高斯分布，從DWI得到的ADC值并不是真實的擴散系數(shù)，它反映的是水與組織特征間的相互作用。

標準IVIM模型是雙指數(shù)模型，將生物組織分為2個區(qū)室：緩慢移動的隔室，其中顆粒以熱能的布朗方式擴散；快速移動的隔室（血管隔室），其中水分子由于血液循環(huán)強迫而移動［4］。通過具有多個b值的DWI，使用以下方程式可將組織中的擴散和灌注成分分離出來：Sb/S0=（1-f）e-bD+fe-b（D*+D）。其中，Sb是非零b值時的信號強度，S0是指b=0 s/mm2時的信號強度。D是真實擴散系數(shù)，反映組織中擴散受限情況。D*是偽擴散系數(shù)，與微血管中血液的移動相關：D*=〈l〉〈v〉/6?！磍〉是平均毛細血管段長度，〈v〉是平均血流速度。f是毛細血管網(wǎng)中的體積分數(shù)，描述了每個體素中血管隔室產(chǎn)生的不相干信號的分數(shù)：f=Vd/VH2O。Vd是毛細血管成分（血漿和血細胞）中流動的核磁可見水的體積，VH2O是核磁可見水的所有體素體積。

IVIM假設是體素中水分子包含2個區(qū)室，即血管外區(qū)室（1-f）和血管內(nèi)區(qū)室（f）。前者僅顯示自擴散（描述為真實擴散系數(shù)D），后者表示在偽隨機或各向同性定向的毛細血管系統(tǒng)（由偽擴散系數(shù)D*描述）中流動的水分子［3，5-6］。

2 IVIM技術要點

2.1 b值設置 IVIM中關鍵的因素是b值的設置。理論上，IVIM是雙指數(shù)模型，需使用多個b值擬合得出所有IVIM參數(shù)。關于b值數(shù)量及具體數(shù)值的使用是難點之一。使用b值數(shù)過少，可能會導致擬合得出的參數(shù)不準確；使用b值數(shù)增加，會導致采集時間成倍增加，患者難以配合。從低到高b值擴散數(shù)據(jù)集的IVIM分析得到組織參數(shù)強烈依賴于器官特異性閾值。最佳b值閾值選擇可產(chǎn)生信號曲線最佳擬合［7］。Lemke等［8］通過對不同部位使用不同b值得出的參數(shù)進行比較后發(fā)現(xiàn)，最佳采集的16個b值分布首先是 0，40，1000，240，10，750，90，390，170，10，620，210，100，0，530和970 s/mm2。在采集時間有限的情況下，至少需10個b值用于臨床設置中。

IVIM早期由于硬件受限，常無法采集多個小b值（＜ 200 s/mm2）的 IVIM DWI。隨著高場 MRI系統(tǒng)開發(fā)和更強梯度硬件的產(chǎn)生，b值設置不再受限，低b值應用增多。DWI中多個低b值的使用（尤其是在10～100 s/mm2），可使IVIM參數(shù)擬合更準確。此外，低b值產(chǎn)生更少信號衰減和更高SNR。在低b值DWI中，灌注、流動、湍流或高擴散性（如流動的血液、湍流腦脊液、尿液和快速移動的腸內(nèi)容物）的結構表現(xiàn)出快速的信號降低而被抑制［9］。

2.2 SNR SNR是IVIM成像的另一難題，IVIM中灌注與擴散的分離需良好SNR，而低場MRI系統(tǒng)和有限的梯度硬件難以達到［2］。當SNR低于臨界值時，無法準確計算IVIM參數(shù)［10］。高b值序列下的SNR會比低 b 值低。文獻［11］指出，b=1 000 s/mm2時的 SNR值在35～53內(nèi)。SNR會直接影響IVIM參數(shù)的準確性，而D*值對SNR的要求比f值高。Wu等［12］推薦，顱腦中b=1 000 s/mm2最小SNR為30，可得到可靠f值來測量腦血容量。有些方法也許能提高圖像SNR，如縮短運動探測梯度持續(xù)時間，并縮短MPG之間的間隔，允許使用更短的回波時間，可增加圖像的SNR［9］。

2.3 偽影 IVIM成像的另一問題是不規(guī)則運動。擴散成像對成像硬件穩(wěn)定性要求較高，所需大磁場梯度一方面可能導致周圍結構渦流，對圖像分析造成嚴重影響；另一方面可能會有意識地對運動敏感，因此運動可能導致廣泛分散和潛在的誤導偽影［13］；這可能會嚴重影響參數(shù)的準確性。此外，顱內(nèi)IVIM成像不可避免地受腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）部分容積效應的影響。CSF的存在會使相應區(qū)域的f值及D*值進一步降低，導致參數(shù)不準確。Bisdas等［14］研究表明，相對于腦白質，CSF污染對灰質中的f值具有顯著影響。如果體素信號的一部分源自CSF，則信號與b值曲線的雙指數(shù)表現(xiàn)將被夸大，CSF信號成分會隨b值增加而快速衰減［5］。來自CSF信號可通過180°反轉恢復磁化制備來抑制，但同時也會導致來自血液和腦組織信號的強烈抑制［15］。

3 IVIM參數(shù)及各參數(shù)的生理意義

3.1 D值 DWI中ADC值是指生物組織表觀擴散系數(shù)，而IVIM中D值是反映生物組織的真實擴散。D值與ADC值既相互聯(lián)系又有所區(qū)別，兩者均反映生物組織中水的擴散性。細胞的形態(tài)、數(shù)量、細胞膜、纖維或大分子蛋白等均會影響水分子擴散，D值和ADC值也會因此而變化。文獻［16-17］報道，D值與ADC值相關性強，D值可以是ADC值的替代指標。但從數(shù)學理論上，D值與ADC值不同。D值是由多個b值進行雙指數(shù)擬合所得，僅代表生物組織中的純水擴散；ADC值通常是2個b值進行單指數(shù)擬合得到，不僅包含了生物組織中的純水擴散，還包括了血流對水分子擴散產(chǎn)生的影響。同ADC值一樣，D值被廣泛用于急性腦卒中診斷中，并顯示出良好的診斷效能［17］。而D值也可用于鑒別診斷不同類型的腫瘤，包括腦膠質瘤［18］、肝細胞癌［19］、宮頸癌［20］等。

3.2 D*值 D*值是指毛細血管網(wǎng)中血液微循環(huán)作用于水分子上的擴散系數(shù)。文獻［10，21］報道 D*值的可重復性較差，可能是因為D*值對毛細血管血流及具有CSF填充或壞死空間的任何部分容積效應具有高度敏感性。也有文獻［13］報道，D*值受腫瘤內(nèi)微血管密度影響，其與毛細血管的幾何形狀及血流速度相關。

3.3 f值 f值描述每個體素中血管隔室產(chǎn)生的非相干信號相對于全部非相干信號百分比。f依賴于微血管網(wǎng)絡，其測量與血液微循環(huán)相關平移運動。與D*圖相比，f圖通常顯示出更好的視覺質量，呈現(xiàn)出更少的噪聲。因此，f值也更穩(wěn)定些。但與D*一樣，f也易受CSF部分容積效應的影響。Bisdas等［14］研究證明，CSF部分容積效應的存在會使f值降低。而通過掩蓋CSF效應可獲得比較穩(wěn)定的f值。還有學者［10］認為，TE是f值的獨立影響因子；TE越長，低b值處信號衰減越多，f值越大［22］。f值是鑒別不同類型腫瘤有效的生物學指標，可廣泛應用于臨床。

3.4 fD*值 fD*是f與D*的乘積，很少有文獻探討fD*值，可能因為自身軟件限制，無法得到fD*值。fD*值的準確生理意義，目前尚無定論。Le等［23］曾將IVIM與傳統(tǒng)灌注進行探討得出：CBF=（6fw/L〈l〉）fD*。fw是MRI可見水分數(shù)，L是微血管網(wǎng)絡進入和退出間的距離，l是平均微血管段長度。

研究指出，對特定組織，相對灌注或血流可從fD*乘積中評估。文獻［24］表明，高級別膠質瘤的fD*值明顯比低級別膠質瘤高，原因可能是高級別膠質瘤中具有顯著增加的新生血管成分。

4 IVIM在顱腦中的臨床應用

4.1 IVIM在顱腦腫瘤的應用 IVIM技術近幾年才被廣泛應用于臨床中。文獻［10，25-27］顯示，IVIM 對不同類型腦腫瘤的鑒別診斷價值明顯，尤其是腦膠質瘤。在病理上，與低級膠質瘤相比，高級膠質瘤具有更高的細胞性，包括細胞密度、膜含量及核漿比等，因而顯示出更受限的擴散性，擴散系數(shù)更低。此外，高級膠質瘤中具有較豐富的新生血管，表現(xiàn)出更高的灌注，其灌注值更高。這些特點可通過IVIM的擴散參數(shù)和灌注參數(shù)顯示。Shen等［16］對52例腦膠質瘤術前行IVIM檢查發(fā)現(xiàn)，IVIM擬合得到擴散和灌注參數(shù)不僅在低、高級別膠質瘤中差異顯著，而且在Ⅱ～Ⅳ級中也有統(tǒng)計學意義。Lin等［18］也研究表明，IVIM成像可有效鑒別低、高級別膠質瘤。

由于高級膠質瘤與轉移瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤影像表現(xiàn)非常相似，傳統(tǒng)的CT或MRI技術無法區(qū)分兩者。Yamashita等［28］研究表明，膠質母細胞瘤中的fmax和Dmin值均顯著高于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（均 P＜0.01），這與 Suh 等［29］的結果一致。王健等［30］也發(fā)現(xiàn)，高級膠質瘤中實性區(qū)的D*值顯著高于轉移瘤（7.44×10-3mm2/s vs.5.85×10-3mm2/s，P=0.023）。

研究［31］報道，良性腦膜瘤的D、f值均較對側正常白質區(qū)高，而D*值較對側正常白質區(qū)低；惡性腦膜瘤的ADCfast和f值均較良性腦膜瘤顯著增加［（8.30±0.69）×10-3mm2/s vs.（4.70±0.62）×10-3mm2/s；（0.45±0.17）%vs.（0.35±0.10）%；均 P＜ 0.05］［27］。此外，IVIM成像還可用于判斷腫瘤療效與復發(fā)中，王健等［30-31］將IVIM參數(shù)應用于行伽馬刀放射治療的腦轉移和行放化療治療的膠質母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)，其對腫瘤復發(fā)與療效反應也有很大的臨床價值。IVIM今后可廣泛應用于不同類型的腦腫瘤的鑒別診斷和療效評估中。

4.2 IVIM在顱腦灌注成像中的應用 近來，越來越多的學者關注IVIM灌注參數(shù)反映組織灌注信息的可行性及診斷效能。目前，反映腦灌注方法應用較普遍的有3種：動態(tài)磁敏感增強或動態(tài)對比增強、動脈自旋標記和IVIM。而IVIM與其他2種方法相比，具有以下優(yōu)勢：①非侵入性檢查，無需靜脈注射對比劑，可直接利用生物組織中的水分子作為標記物，適用于絕大部分患者，尤其是對對比劑禁忌的患者；②后處理操作簡單，無需人為選取動脈輸入函數(shù)（AIF），而AIF的選擇對前2種方法至關重要，且很難選到合適的AIF［32］；③不僅可反映生物組織的灌注信息，還能反映其擴散信息。如IVIM灌注參數(shù)能反映組織的真實灌注信息，就可被廣泛應用于腦灌注的診斷中，成為其他2種灌注成像的替代方法。因此，探討這些灌注參數(shù)的穩(wěn)定性和診斷效能尤為重要。Shen 等［16］分別將 IVIM 灌注參數(shù) D*、 f及 fD*與 ASL中的CBF進行相關性分析得出，D*、f分別與CBF具有中度相關性（r=0.486，r=0.560），fD*與 CBF 具有顯著相關性（r=0.696）。俎金燕等［33］研究顯示，D*及 f值均與 CBF 具有中度相關性（r=0.319，r=-0.399），與林園凱等［34］的結果一致。也有研究［18］發(fā)現(xiàn) CBF 與腫瘤中的 f呈負相關（r=-0.619，P=0.001）。亦有文獻［5，24］觀察到灌注分數(shù)f和DSC中的CBV具有顯著的中度相關性。由前面的公式可看出，D*、f值與血管的段長度和血流速度相關，反映了組織中血管的不同方面，而CBF本身反映的是組織中的血流狀態(tài)，D*、f值與CBF具有一定關聯(lián)。以上結果提示IVIM中的灌注參數(shù)可能是CBF、CBV的間接反映指標，有望成為腦灌注的生物學指標。

4.3 IVIM在腦缺血性病變中的應用 DWI技術自19世紀80年代出現(xiàn)后，在顱腦急性缺血性病變的診斷中應用最廣泛，并顯示出良好的前景。在急性腦缺血早期階段，細胞毒性水腫發(fā)生，水分子擴散顯著下降（30%～50%）［1］，而這一變化可通過 DWI顯示出來，在腦組織仍可搶救階段給予合適治療，從而避免腦功能障礙。而IVIM成像方法也具有這些作用，并顯示出類似的結果。Federau等［35］對急性腦卒中的初步研究發(fā)現(xiàn)，與對側正常腦組織比較，急性梗死區(qū)域中的灌注分數(shù) f（0.026±0.019 vs.0.056±0.025，P=2.2×10-6）和擴散系數(shù) D 均顯著降低［（3.90±0.79）×10-4mm2/s vs.（7.50±0.86）×10-4mm2/s，P=1.3×10-20］。Suo 等［17］也研究發(fā)現(xiàn)，與對側正常腦組織相比，急性缺血區(qū)域中IVIM（除D*值外）所有參數(shù)均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。這些結果提示，在急性腦卒中期間，星形膠質細胞發(fā)生細胞毒性水腫，導致布朗運動和擴散空間減少，同時，細胞外空間體積分數(shù)的減少和缺血組織內(nèi)微循環(huán)的限制導致腦灌注降低。而DWI無法獲取這些灌注信息，但可通過IVIM灌注參數(shù)反映出來。當病灶由急性期轉向慢性期時，血管源性水腫使布朗運動增加，從而表現(xiàn)出擴散性增加。同時，側支循環(huán)開放或擴大可能會使局部區(qū)域血流量增加，表現(xiàn)出灌注的提高。這一現(xiàn)象已通過Yao等［15］的研究證實。因此，IVIM成像可明確反映腦組織缺血后發(fā)生的一系列微觀反應過程，并可用以評估藥物療效和腦功能恢復程度。此外，IVIM成像在腦認知功能［36］、神經(jīng)元活動［37］、HIV 感染腦部變化［38］等評估中也顯示出了潛能。