藥物過度使用性頭痛的治療*

何高鐸 張志堅

(1福建醫(yī)科大學(xué)研究生院，福州 350000；2福建省神經(jīng)病學(xué)研究所，福州350005)

2013年的全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查結(jié)果顯示，MOH發(fā)病率在世界范圍內(nèi)為普通人口的1%～2%，在慢性每日頭痛病人中約占11%～70%，全球約有6 300萬MOH病人，在全球所有疾病的壽命損失年排名中，MOH排第18位[1]。雖然其他原發(fā)性頭痛也可以發(fā)展成為MOH，但MOH通常是在進(jìn)行性惡化的偏頭痛的基礎(chǔ)上增加服用急性鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致的。歐洲一些國家，已經(jīng)證實了MOH比偏頭痛和緊張型頭痛對病人的影響更大。有研究顯示，平均每位MOH病人每年經(jīng)濟負(fù)擔(dān)是偏頭痛病人的3倍，緊張型頭痛病人的10倍[2]。世界不同地區(qū)過度使用的鎮(zhèn)痛藥物的種類各有不同，主要根據(jù)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療、社會和經(jīng)濟因素而改變。當(dāng)然，非甾體類鎮(zhèn)痛藥物在全世界范圍內(nèi)仍是最常見被使用的鎮(zhèn)痛藥物，曲普坦類藥物在發(fā)達(dá)國家使用較多，在發(fā)展中國家使用相對較少。全世界范圍內(nèi)，麥角胺的使用有所減少，特別是在美國和歐洲。MOH為難治的慢性頭痛，國際上對MOH有不少研究，國內(nèi)專家對其臨床特征與治療也有過探討[3～5]，大多趨于希望在對其發(fā)病機制的現(xiàn)有認(rèn)識基礎(chǔ)上，有一個較為統(tǒng)一的方案來解決所有問題。顯然，早年提倡MOH病人首先戒藥，然后預(yù)防治療的方法在臨床實際上較難實行。近年來各國專家在MOH的防治方面有了一定進(jìn)展，如健康教育、藥物的戒斷與預(yù)防治療并行等程序性方法有了一定成效，但并不完美。隨著當(dāng)前疼痛學(xué)、心理學(xué)的迅速發(fā)展，需要考慮MOH慢性化的機制是否涉及到神經(jīng)病理性疼痛、心因性疼痛等方面，由此在眾多治療方法中或許可以發(fā)現(xiàn)相對較為個體化的治療方案。

一、MOH的定義

2013年國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會 (Migraine classification of International Headache Scoiety,MCIHS)將頭痛分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[6]。原發(fā)性頭痛指特發(fā)性疾病無其他已知病因，繼發(fā)性頭痛被認(rèn)為頭痛繼發(fā)于其他疾病或外部因素（如創(chuàng)傷、手術(shù)、有毒物質(zhì)或藥物的影響或感染）。該委員會將MOH定義為：病人存在原發(fā)性頭痛的基礎(chǔ)上，每月規(guī)律服用1種或多種可以對癥鎮(zhèn)痛的藥物大于或等于10或15天（取決于所使用的藥物種類），連續(xù)服用超過3個月。對于單純鎮(zhèn)痛藥物類，每月服用天數(shù)大于或等于15天。對于曲普坦、麥角胺、阿片類、復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物每月服用大于或等于10天。過度使用是指藥物使用的天數(shù)，而不是每次服用藥物的劑量。ICHD-3 beta以國際頭痛疾病分類第三版(The International Classification of Headache disorders 3rd beta edition) 版MOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)中不需要藥物戒斷實驗和隨后頭痛癥狀的改善以確定藥物過度使用是引起頭痛的原因。MOH的危險因素包括：女性、精神共病、先前存在的疼痛和藥物過度使用、生活方式相關(guān)危險因素。大多數(shù)女性病人有偏頭痛，或緊張型頭痛，或者兩者都有，過度使用藥物的大多數(shù)是女性，年齡在40～45歲?，F(xiàn)有少數(shù)國外學(xué)者質(zhì)疑MOH的概念，他們認(rèn)為現(xiàn)存的證據(jù)不足證明藥物過度使用與頻繁頭痛的關(guān)系，相反他們認(rèn)為過度使用鎮(zhèn)痛藥物是頭痛控制不佳的表現(xiàn)，而不是頭痛進(jìn)行性惡化的原因[7]，但大多數(shù)學(xué)者同意MOH的概念。

二、 MOH的分類

除了2013年ICHD將MOH按過度使用的藥物分為各類亞型外，基于MOH使用鎮(zhèn)痛藥物的種類、病程，及是否伴隨情緒障礙，有一些學(xué)者認(rèn)為可分為復(fù)雜型和簡單型MOH。復(fù)雜型MOH有以下幾個標(biāo)準(zhǔn)：MOH病人病史超過1年，使用阿片類鎮(zhèn)痛藥，超過1種類型鎮(zhèn)痛藥，共存的精神疾病，藥物戒斷失敗。相反，簡單型MOH病人病史短于1年，過度使用非阿片、非巴比妥類及不含咖啡因類鎮(zhèn)痛藥物，無共存的精神疾病，無藥物性頭痛復(fù)發(fā)病史[8]。目前國內(nèi)外對復(fù)雜型MOH的研究較少。

三、MOH與焦慮、抑郁的關(guān)系

MOH與精神疾病有關(guān)，最常見的是焦慮和抑郁。研究發(fā)現(xiàn)，以緊張型頭痛為原發(fā)性頭痛的MOH病人合并精神疾病的發(fā)生率更高。Bendtsen等人發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁等情緒障礙是由較嚴(yán)重的頭痛導(dǎo)致，而并非是MOH病人本身所具有的人格障礙導(dǎo)致[9]。通過結(jié)構(gòu)性治療即戒藥和連續(xù)給予可選擇的預(yù)防性藥物，MOH病人的較嚴(yán)重頭痛、抑郁及焦慮能夠顯著減少[9,10]。Bottiroli等人的研究結(jié)果表明，MOH的成功治療，對抑郁和焦慮癥狀的改善有顯著影響，抑郁和焦慮的基線水平不能預(yù)測病人6個月后的結(jié)果，但抑郁和焦慮的持續(xù)存在為消極結(jié)果的危險因素[10]。他們對比復(fù)發(fā)者與非復(fù)發(fā)者戒藥治療前的基本情況，發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)者中符合抑郁診斷的例數(shù)高于非復(fù)發(fā)者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，然而兩組關(guān)于焦慮評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。作者認(rèn)為抑郁和焦慮的減少來自于戒藥和預(yù)防性藥物治療本身，它也提示情緒方面的障礙是由較嚴(yán)重的頭痛導(dǎo)致，而并非病人自身穩(wěn)定特征，這一發(fā)現(xiàn)似乎表明，程序性治療也可以間接延伸至心理層面。然而另一部分MOH病人對程序性治療反應(yīng)不理想，更有可能是復(fù)雜型MOH，并存的抑郁焦慮使他們對慢性頭痛的程序性治療可能更無反應(yīng)[10]。這種復(fù)雜型MOH也許更需要精神心理科治療[11]。對于病人進(jìn)行基線情緒障礙評估，特別是抑郁水平方面，也許對戒斷治療的結(jié)果評估提供關(guān)鍵信息，因此在對MOH程序性治療后隨訪的6個月內(nèi)，甚至更長時間，對情緒障礙的評估顯得非常重要。事實上，對這部分對藥物程序性治療反應(yīng)不佳及在6個月內(nèi)持續(xù)存在抑郁狀態(tài)的MOH病人，應(yīng)該給予多學(xué)科綜合治療，因為他們可能代表一組很難消除的慢性頭痛和抑郁緊密聯(lián)系在一起的疾病[10]。與對程序化治療有反應(yīng)的病人相比，沒能停止過度使用藥物的病人有更多的病態(tài)心理和人格特征，Bottiroli等研究人員建議這些人轉(zhuǎn)診至“特別護(hù)理”，因為他們可能代表了具有挑戰(zhàn)性的MOH群體[12]。

四、MOH的治療

1.健康教育

國外有大量文獻(xiàn)報道，采取簡單健康教育，告知病人頻繁使用急性鎮(zhèn)痛藥物、慢性頭痛及MOH之間的關(guān)系，目的是發(fā)揮病人主動性，更積極加入治療中，減少急性鎮(zhèn)痛藥物的攝入。對于部分MOH病人，簡單健康教育告知MOH的本質(zhì)，可能足夠終止某些過度使用的藥物。在一般人群中，以簡單健康教育作為干預(yù)手段能夠改善慢性頭痛和藥物過度使用性頭痛[13]。近來Kristoffersen等證實基于簡單健康教育對46位MOH病人進(jìn)行簡短干預(yù)后戒藥3個月，頭痛時間減少30.5%，鎮(zhèn)痛藥物使用減少50.4%，其中只有5個病人使用預(yù)防性藥物[14]。Rossi等在一項對過去3個月未使用預(yù)防性藥物的簡單型和復(fù)雜型MOH病人，以簡單健康教育合并戒斷藥物作為策略的短期隨訪中，發(fā)現(xiàn)2個月后92.1%簡單型MOH和65.3%復(fù)雜型MOH能夠戒藥，80.3%的簡單型MOH和57.1%的復(fù)雜型MOH頭痛頻率減少超過50%。因此，他們推薦簡單健康教育應(yīng)作為MOH程序化治療管理的第一步[15]。

2.戒斷過度使用藥物

戒斷治療主要是戒除最初導(dǎo)致MOH的藥物，其中包括兩種方法：完全直接戒藥和逐步戒藥。對于MOH病人，戒斷治療是否能改善頭痛有過較多的討論。Munksgaard等研究表明結(jié)構(gòu)化的戒藥程序?qū)ο惹爸委熓〉腗OH高度有效[16]。Olesen認(rèn)為戒斷過度使用的藥物是治療MOH最主要的任務(wù)[17]。Zeeberg等研究認(rèn)為幾乎所有的MOH病人受益于戒斷治療，在戒斷過度使用的藥物后，大約有一半MOH病人頭痛癥狀直接改善，另外一半先前對預(yù)防性藥物效果不佳的病人，在戒斷后對預(yù)防性藥物產(chǎn)生新的療效[18]。Kristoffersen等的研究數(shù)據(jù)表明急性鎮(zhèn)痛藥物攝入減少的比例越大，每月頭痛天數(shù)的減少更多[14]。大部分學(xué)者認(rèn)為戒斷藥物后，頭痛改善。目前沒有證據(jù)表明是否應(yīng)該選擇直接或逐漸戒藥，但是大多數(shù)專家的意見是認(rèn)為直接戒藥（非苯二氮 及巴比妥類藥物）比在4～6周內(nèi)逐步戒藥效果更好，而對于過度使用苯二氮 、巴比妥類藥物，建議逐漸減藥。根據(jù)藥物使用類型、頭痛程度和時間及是否有共病（即簡單型或復(fù)雜型MOH），可采取住院戒藥或門診戒藥。2011年《歐洲神經(jīng)病學(xué)雜志》發(fā)表治療MOH專家小組指南，作者總結(jié)為：“戒斷治療的類型 （住院、門診、僅僅建議），一般不會影響治療成功率和復(fù)發(fā)率”（A級推薦）[19]。對于服用麥角胺、曲普坦、對乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾體類鎮(zhèn)痛藥物的病人，大多數(shù)頭痛專家推薦門診戒藥。對于不能完成門診戒藥的病人，或者合并有精神、情緒障礙（嚴(yán)重焦慮或過度使用苯二氮 、巴比妥類藥物），大多數(shù)專家建議住院戒藥治療。Diener等人研究托吡酯和肉毒素A治療一部分MOH合并慢性偏頭痛病人在未進(jìn)行戒藥情況下仍有效，因此，他們認(rèn)為戒斷過度使用的藥物是不必要的[20]。

3.急性期的對癥處理

大多數(shù)病人在戒斷后第2天至第10天出現(xiàn)戒斷癥狀。最常見的戒斷癥狀是初始化的頭痛，伴隨不同程度的惡心、嘔吐、心動過速、低血壓、睡眠障礙、焦慮和緊張。不同藥物的戒斷頭痛持續(xù)時間不同，使用曲普坦類的病人持續(xù)時間最短約4天，使用麥角胺類的病人約7天，服用鎮(zhèn)痛藥物的病人約10天。因此，戒斷癥狀的持續(xù)時間長短和嚴(yán)重程度與過度使用的藥物類型有關(guān)[21]。戒斷頭痛可以使用有限的既往未使用過的鎮(zhèn)痛藥物治療或?qū)ΠY處理，包括：非甾體類、激素、苯二氮 類鎮(zhèn)靜藥物等。文獻(xiàn)報道，在嚴(yán)重的MOH執(zhí)行戒斷時，戒斷開始后前5天出現(xiàn)戒斷頭痛的處理中，每天分別使用甲潑尼龍 (500 mg iv)、對乙酰氨基酚 (4 g iv)、安慰劑（生理鹽水iv）處理，研究發(fā)現(xiàn)各組戒斷頭痛在前5天均呈現(xiàn)有意義減少，但各組戒斷頭痛頻率減少的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。對于偏頭痛的急性發(fā)作，大多數(shù)專家推薦非甾體類鎮(zhèn)痛藥或曲普坦類。在藥物過度使用的戒斷急性期，需采取與初始過度使用的鎮(zhèn)痛藥物不同種類的鎮(zhèn)痛藥物預(yù)防過度使用，目前尚無對急性期使用對癥鎮(zhèn)痛的藥物最小劑量研究，最小劑量不僅能降低導(dǎo)致成為另一過度使用的風(fēng)險，也減少了藥物的副作用。國內(nèi)外大多數(shù)專家推薦急性期每周服用對癥鎮(zhèn)痛藥物少于2次。因此，在面對急性期戒斷性頭痛時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測對癥鎮(zhèn)痛藥物的劑量。一些病人在戒藥過程中出現(xiàn)焦慮癥狀，需要使用抗焦慮藥物，但應(yīng)盡量避免超過1周。

4.啟動預(yù)防性治療

目前國內(nèi)外專家認(rèn)為啟動預(yù)防性藥物能有效降低頭痛頻率、程度，但預(yù)防性藥物應(yīng)在開始戒藥時立即加用，或戒藥成功后使用尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，大多數(shù)專家的意見支持前者。Munksgaard等研究將MOH病人分為A、B兩組，在1年的密切隨訪后證明戒斷藥物使頭痛頻率有效減少，A組戒藥第1天立即加用預(yù)防性藥物，在隨訪第12個月時仍有88.9%病人使用預(yù)防性藥物；B組在戒藥后延遲2個月加用預(yù)防性藥物，在第12個月有56%病人使用[16]。B組使用預(yù)防性藥物率明顯低于A組，因此作者建議在戒斷藥物后延遲預(yù)防性藥物的使用，能減少預(yù)防性藥物的使用，避免過多的資源浪費和藥物副作用。但是許多MOH病人在啟動預(yù)防性藥物開始時或之前，因為頭痛的緣故，就放棄了治療，恢復(fù)既往服用鎮(zhèn)痛藥物的行為模式[23]。因此，開始戒藥時立即啟動預(yù)防性藥物治療，能有效防止MOH病人恢復(fù)既往服鎮(zhèn)痛藥行為。一項多中心、跨國治療研究認(rèn)為通過戒藥和預(yù)防治療，MOH病人每月頭痛的時間和鎮(zhèn)痛藥物的攝入能夠有效減少。根據(jù)原發(fā)性頭痛的類型、先前治療的有效性和副作用、是否存在情緒障礙等共病，優(yōu)先選擇預(yù)防性藥物和戒藥同時啟動[9]。相對于原發(fā)性頭痛的類型，可選用的預(yù)防性藥物在種類上包括抗癲癇藥物托吡酯、丙戊酸鈉，鈣通道阻滯劑氟桂利嗪，β受體阻滯劑普萘洛爾，三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林，肉毒素A等。Sandrini等在一項為期12周，多中心、平行、雙盲、隨機、安慰劑對照對肉毒素A預(yù)防治療藥物過度使用頭痛的療效觀察中，顯示對于伴有顱周肌壓痛的MOH病人，主要終點（頭痛天數(shù)）和次要終點（急性鎮(zhèn)痛藥物攝入、服用鎮(zhèn)痛藥物的天數(shù)、頭痛強度、失殘評分）與安慰劑對比，均呈有意義減少。然而對總體MOH病人的預(yù)防性治療，肉毒素A和安慰劑對比在主要終點上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，次要終點有減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[24]。目前尚且不知各種預(yù)防藥物最小有效預(yù)防劑量是多少，不明確各種預(yù)防性藥物對MOH病人的確切療效，及聯(lián)合使用預(yù)防性藥物是否比單一使用效果更佳。

顯然，預(yù)防性治療還應(yīng)該包括對MOH的共病，如焦慮與抑郁的有效治療。焦慮與抑郁病人表現(xiàn)為疼痛的軀體化癥狀與隨眠障礙已經(jīng)是十分普通的共識，這共病無疑將與頭痛形成惡性循環(huán)。同樣，眾多報道提示慢性頭痛病人存在痛閾下降[25,26]，這種下降除了心理層面的問題，同樣還要考慮到是否存在神經(jīng)病理性疼痛的問題，國內(nèi)學(xué)者采用普瑞巴林治療MOH有效[27,28]。這些證據(jù)為臨床治療策略方面提供了多個層面的思考，這也許是目前相對簡單化的程序不能解決難治性MOH的根源之一。

5.非藥物治療

非藥物治療包括：枕神經(jīng)阻滯、枕神經(jīng)刺激、針灸治療、心理治療等。國外有研究顯示，非藥物治療能幫助MOH病人減少頭痛負(fù)擔(dān)、減少頭痛的頻率和程度。

五、預(yù)測和復(fù)發(fā)

Kristoffersen等認(rèn)為過度使用的藥物種類不能有意義地預(yù)測戒斷治療的結(jié)果[14]。Munksgaard等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)過度使用曲普坦類和復(fù)方鎮(zhèn)痛劑的MOH病人經(jīng)過治療后比過度使用單純鎮(zhèn)痛藥及非甾體類藥物MOH病人有更好的結(jié)果[23]。病人在基線水平有較長時間的頭痛和高頻率使用鎮(zhèn)痛藥物，這些病人的戒斷成功率低[14]。有研究報道MOH病人在戒斷的長期隨訪中，有較高的復(fù)發(fā)率，隨訪1年MOH復(fù)發(fā)率為20%～40%。采取緊密隨訪和多學(xué)科教育（醫(yī)師、理療師、心理學(xué)家、護(hù)士），1年復(fù)發(fā)率更低，隨訪4～6年其復(fù)發(fā)率在40%～60%。影響復(fù)發(fā)的兩個重要方面是：一是原發(fā)性頭痛的類型（緊張型頭痛或偏頭痛合并緊張型頭痛有著更高的復(fù)發(fā)率）；二是規(guī)律服用鎮(zhèn)痛藥物的時間。與過度使用其他藥物的MOH病人對比，過度使用曲普坦類藥物，復(fù)發(fā)率較低。

六、小結(jié)

任何原發(fā)性發(fā)作性頭痛的病人，都有可能發(fā)展成為MOH，因此原發(fā)性發(fā)作性頭痛的病人是MOH的高危群體。這迫切需要提高原發(fā)性頭痛病人和專業(yè)人士對藥物過度使用性頭痛的認(rèn)識，避免過度使用鎮(zhèn)痛藥物。含有巴比妥類、咖啡因、可待因及安定類的復(fù)方藥物，以及復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)當(dāng)完全避免使用。MOH是可以預(yù)防和治療的，限制任何一種可以治療原發(fā)性頭痛的急性鎮(zhèn)痛藥物的攝入是預(yù)防MOH的有效方法。治愈MOH可減輕社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)并提高病人生活質(zhì)量。考慮到當(dāng)前可行的治療方法的證據(jù)和過度使用急性頭痛藥物的全身毒性，Chiang等建議最佳治療方案為戒斷過度使用的藥物并加用預(yù)防性藥物[29]。應(yīng)當(dāng)注意到：當(dāng)成功戒斷過度使用的藥物后，原發(fā)性頭痛并未治愈，這需要我們的觀念從頭痛的急性藥物治療管理轉(zhuǎn)變至頭痛的預(yù)防。合理的預(yù)防性治療，是防止偏頭痛等原發(fā)性頭痛轉(zhuǎn)化為MOH的重要措施，在預(yù)防治療中對具有焦慮抑郁共病或神經(jīng)病理性疼痛特征的病人應(yīng)考慮個體化的治療策略。