難治性肺炎支原體肺炎診療分析

周淼 鐘禮立

肺炎支原體（MP）是兒童呼吸道感染的常見病原體，大多數(shù)肺炎支原體肺炎（MPP）對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療反應(yīng)好，但部分患兒對單一大環(huán)內(nèi)酯類治療效果不佳，在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療≥1周仍有反復(fù)發(fā)熱，臨床癥狀和影像學(xué)檢查仍進(jìn)行性加重，甚至出現(xiàn)肺外并發(fā)癥，稱為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）［2］。近年來 RMPP 患者明顯增多［3］。目前針對RMPP治療方法主要包括更換對MP有效抗生素、糖皮質(zhì)激素治療、混合感染的治療及丙種球蛋白的使用，對于糖皮質(zhì)激素使用是否帶來不良反應(yīng)報道較少［4］。本文探討甲潑尼松龍治療RMPP患兒的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2017年2月本院82例行纖維支氣管鏡檢查，并確診為RMPP經(jīng)治療好轉(zhuǎn)及治愈患兒的臨床資料，治療方案均為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染為基礎(chǔ)，根據(jù)患兒肺部影像學(xué)及體征變化情況酌情多次復(fù)查纖維支氣管鏡、加用甲潑尼松龍治療及聯(lián)合使用抗生素，根據(jù)治療過程中最終加用甲潑尼松龍劑量不同分為小劑量組［2mg/（kg·d）］及大劑量組［≥5mg/（kg·d）］。小劑量組33例，男21例，女12例；平均年齡（5.14±3.34）歲。病程（9.79±3.83）d。大劑量組19例，男7例，女12例；平均年齡（5.79±2.44）歲。病程（13.74±4.13）d。未使用激素組30例，男18例，女12例；平均年齡（4.15±2.47）歲。病程（8.37±2.64）d。

1.2 方法 收集患者一般資料，包括體征及肺外表現(xiàn)；白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（N）、淋巴細(xì)胞百分比（L）；C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）；痰培養(yǎng)（細(xì)菌、真菌）、血清及鼻咽拭子病毒DNA檢查、支氣管鏡灌洗液病原培養(yǎng)、支原體抗體滴度檢查；支氣管鏡下表現(xiàn)；肺部影像學(xué)改變；不同劑量激素治療不良反應(yīng)。支原體檢測方法：肺炎支原體抗體檢測采用肺炎支原體抗體檢測試劑盒（被動凝集法），按說明書加入血清稀釋液，取25μl患者血清做倍比稀釋，于第2孔加入未致敏粒子25μl，后各孔分別加入致敏粒子25μl，振蕩混勻后室溫放置3h觀察結(jié)果。DNA檢測采用肺炎支原體核酸檢測試劑盒（PCR-熒光探針法），按說明書將痰液或灌洗液樣本中加入2～3倍體積的生理鹽水，充分震蕩混勻后靜置1h使痰液及灌洗液液化，取液化后的樣本1000μl于1.5ml離心管，離心管中加入濃縮液100μl，振蕩混勻后12000r/min離心5min，棄上清液，沉淀中加入50μl核酸釋放劑，震蕩混勻，取10μl樣本加入PCR反應(yīng)液上機(jī)檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，偏態(tài)分布以［M（Q1，Q3）］表示，三組比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 82例患兒入院體格檢查肺部可聞及干啰音28例，濕啰音57例，無啰音22例。合并川崎病2例、心包積液1例、傳染性單核細(xì)胞增多癥1例、肺膿腫1例、縱隔氣腫1例、結(jié)核感染1例。不同劑量激素治療的三組患兒病程比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（H=25.06，P＜0.05）。

2.2 實驗室檢查 血常規(guī)檢查白細(xì)胞增高不明顯，以中性粒細(xì)胞增高為主；PCT較正常值偏高；CRP較正常值明顯增高；支原體抗體滴度多＞1∶320；肺炎支原體DNA檢查多＞106，肺泡灌洗液DNA檢查多＞108，且肺泡灌洗液肺炎支原體DNA檢出陽性率較咽拭子明顯增高。其中痰培養(yǎng)陽性5例，流感嗜血桿菌感染3例，肺炎鏈球菌感染2例；血培養(yǎng)陽性1例（科氏葡萄球菌亞種）；23例合并病毒感染，其中3例為多種感染（腺病毒感染14例，EB病毒感染5例，呼吸道合胞病毒感染4例，巨細(xì)胞病毒感染1例，流感病毒A型感染1例，副流感3型病毒感染1例）；合并真菌者1例（曲霉菌）。

2.3 支氣管鏡下表現(xiàn) 82例患兒行纖維支氣管鏡檢查均存在支氣管內(nèi)膜炎癥，其中有塑型痰栓28例，通氣欠佳47例。

2.4 肺部影像學(xué)改變 大葉性肺炎患者70例，合并肺不張者26例，肺氣腫者10例，胸腔積液19例，胸膜炎5例。

2.5 不同劑量激素治療組臨床特點及不良反應(yīng) 82例患者中，有4例使用大劑量激素過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2例以消化道癥狀為主，表現(xiàn)為腹痛及嘔吐為主，加強(qiáng)護(hù)胃支持治療后緩解，1例表現(xiàn)為鵝口瘡，予加強(qiáng)口腔護(hù)理后緩解，1例表現(xiàn)為高血糖、肝大、肢端腫脹及心動過緩，予激素減量后緩解。

3 討論

本資料結(jié)果顯示，RMPP患兒治療過程中，需采用激素治療的患兒病程更長。而其中CRP及PCT均增高更為明顯的患兒需要使用激素治療劑量更大，本組使用大劑量激素患兒其CRP均數(shù)為88mg/dl，而使用小劑量激素患兒為48.5mg/dl，未使用激素者為32.39mg/dl。CRP是機(jī)體受到感染或組織損傷時血漿中的急性時相反應(yīng)蛋白，可以激活補(bǔ)體并且加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡組織細(xì)胞。而PCT是由細(xì)菌內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、脾、腎、肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或特殊細(xì)胞而產(chǎn)生。這兩者增高均提示患兒體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，而支原體感染可以寄居于宿主的呼吸道黏膜上皮，通過粘附作用侵入呼吸道上皮細(xì)胞造成直接損傷，并可破壞巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞損傷吞噬系統(tǒng)功能導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)紊亂，并影響補(bǔ)體、體液免疫及細(xì)胞免疫，激活補(bǔ)體途徑及導(dǎo)致大量細(xì)胞因子生成造成多系統(tǒng)損害［5］。在RMPP患兒病理生理過程中其全身炎癥反應(yīng)明顯，CRP及PCT均較正常值明顯增高，而目前國內(nèi)外公認(rèn)RMPP其主要致病機(jī)制為過度免疫炎癥，故當(dāng)炎癥反應(yīng)強(qiáng)且實驗室檢測CRP及PCT增高更為明顯的肺炎支原體患兒，可考慮早期進(jìn)行激素沖擊治療。

支原體感染導(dǎo)致患兒免疫功能紊亂，易合并其他病原體感染，本資料中，合并細(xì)菌感染患兒6例，合并病毒感染23例。除由于機(jī)體免疫功能異常合并感染外，嚴(yán)重的支原體感染可導(dǎo)致氣道上皮黏液-纖毛系統(tǒng)功能受損，使氣道清除功能下降，成為良好的細(xì)菌、病毒的培養(yǎng)基［6］，而流行病學(xué)調(diào)查顯示肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌是兒童呼吸道感染患者最常見細(xì)菌［7］。以往調(diào)查研究表明，腺病毒肺炎的患兒同樣多合并支原體感染［8］，腺病毒感染同樣可導(dǎo)致支氣管內(nèi)膜糜爛剝脫及塑型痰栓形成［9］，與支原體感染共同加重支氣管黏膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致通氣不暢，故纖維支氣管鏡下觀察到肺炎支原體患兒存在大量塑型痰栓及通氣欠佳，可早期進(jìn)行激素治療。由于RMPP患兒氣道黏膜分泌黏蛋白增多，故臨床表現(xiàn)為痰液粘稠不易咳出，纖維支氣管鏡下黏液分泌明顯增多、壅塞伴通氣不佳，另由于支原體感染導(dǎo)致機(jī)體呈高凝狀態(tài)，可導(dǎo)致微血栓甚至肺栓塞形成，從而破壞肺上皮表面的微絨毛，導(dǎo)致支氣管黏膜壞死脫落、肉芽形成［6］。本資料中＞50%患兒纖維支氣管鏡下可見通氣欠佳，＞30%合并塑型，肺部影像學(xué)檢查提示大葉性肺炎。合并胸腔積液及纖維支氣管鏡下可見塑型痰栓形成采用大劑量激素治療效果更佳，考慮糖皮質(zhì)激素可減輕機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，使中毒癥狀減輕，胸腔積液較快吸收減輕胸膜黏連［10］。故合并其它病原體感染、胸腔積液或纖維支氣管鏡檢查提示大量塑型痰栓均建議早期采用激素大劑量進(jìn)行沖擊。

本資料中，肺泡灌洗液中肺炎支原體DNA陽性率較咽拭子標(biāo)本高，且肺泡灌洗液中肺炎支原體DNA檢測結(jié)果較咽拭子拷貝數(shù)增高更明顯，提示纖維支氣管鏡灌洗檢查對肺炎支原體監(jiān)測敏感度更高，提示肺泡灌洗液支原體DNA定量檢測雖較咽拭子支原體DNA留取難度大，但對難治性支原體有更高的診斷價值。支原體抗體陽性率較支原體DNA檢測陽性率高考慮與選擇病例均為RMPP患兒，檢測支原體抗體均已超過空窗期相關(guān)。

糖皮質(zhì)激素除抗炎作用外，長期大劑量應(yīng)用可導(dǎo)致消化系統(tǒng)并發(fā)癥，誘發(fā)及加重感染，導(dǎo)致醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)等。出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)考慮與大劑量潑尼松龍對胃腸黏膜破壞所致，另對糖代謝的影響及水電解質(zhì)影響導(dǎo)致患兒出現(xiàn)水腫、高血糖等表現(xiàn)，長期應(yīng)用導(dǎo)致患兒合并真菌感染。在RMPP治療中需充分考慮糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，故需在治療前明確患兒是否患有結(jié)核、真菌等疾病，有無高血糖及胃潰瘍等，并在治療過程中監(jiān)測患兒有無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。