子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究進(jìn)展

陳繼明， 肖惠超， 魏煒煒， 劉俊玲， 施如霞

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一大類腫瘤，惡性者稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuro endocrine carcinoma，NEC)。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)屬NEC，是一種極為罕見而生物學(xué)行為獨特的惡性腫瘤，也是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一[1]。1997年由美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)和美國病理協(xié)會共同工作組根據(jù)宮頸內(nèi)分泌腫瘤與發(fā)生于肺的同類腫瘤，在形態(tài)學(xué)上相似，將子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為典型類癌、非典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌4類，使SCNEC有了明確的歸類和描述[2]。SCNEC在宮頸所有類型惡性腫瘤中占2%～5%[2-5]，其發(fā)病率雖低，但惡性程度極高，早期即有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行播散，預(yù)后極差。即使經(jīng)過積極的外科治療，其死亡率仍居高不下，5年生存率<30%[3-4]。目前有關(guān)SCNEC臨床資料報道較少，迄今尚無滿意治療方案。本文圍繞SCNEC的病因與發(fā)病機(jī)制、臨床及病理特點、診斷與鑒別診斷、治療與預(yù)后等方面進(jìn)行綜述。

1 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌流行病學(xué)、病因與發(fā)病機(jī)制

女性生殖道小細(xì)胞癌僅占婦科惡性腫瘤2%[5]。SCNEC罕見，約占宮頸惡性腫瘤1%～6.5%[1，6-9]。SCNEC發(fā)病年齡42～45歲，患者年齡、體質(zhì)量、妊娠次數(shù)、種族、社會經(jīng)濟(jì)狀況、吸煙與否、腫瘤大小、生長方式、間質(zhì)浸潤深度及臨床期別與常見類型宮頸癌相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。

由于SCNEC罕見，因而對其病因?qū)W了解有限，近年來相關(guān)研究逐漸增多并引起重視。Abeler等[11]采用原位雜交方法對26例SCNEC中HPV進(jìn)行研究，其中12例為燕麥細(xì)胞型，14例為中間細(xì)胞型。檢測結(jié)果顯示，HPV16及HPV18型DNA檢出率為68%，且HPV18型陽性率(40%)高于HPV16型(28%)，無1例為HPV6或HPV11型DNA陽性。認(rèn)為SCNEC也是一種與高危型HPV相關(guān)腫瘤，而低危型HPV(HPV6或HPV11)可能與SCNEC無關(guān)。Wang等[12]對22例SCNEC中HPV表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HPV全為陽性，其中17例HPV18陽性，4例HPV16陽性，1例為HPV16、HPV18均陽性。Stoler等[13]和Wolber等[14]研究均顯示，超過85%SCNEC患者感染了高危型HPV(HPV16或HPV18)。而Stoler等[13]認(rèn)為， HPV18是與SCNEC密切相關(guān)的一類特異性致癌病毒。Ishida等[9]對10例宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌研究中，均未檢測到HPV16表達(dá)，3例純小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中HPV18陽性，4例小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴部分腺癌的患者HPV18陽性，而3例小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴部分鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)患者中未檢測到HPV18表達(dá)。以上研究表明，SCNEC發(fā)生與HPV18感染關(guān)系較HPV16感染可能更密切。

分子生物學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，SCNEC與肺小細(xì)胞癌同樣存在高頻率3號染色體短臂雜合性缺失，提示兩者在癌癥形成過程中有著相似起因[13]。但p53基因突變在80%或更多肺小細(xì)胞癌中存在[14]，而SCNEC則很少發(fā)生p53基因突變[13]，提示SCNEC有著與其他部位小細(xì)胞癌不同的基因改變。宮頸鱗癌與SCNEC區(qū)別在于宮頸鱗癌是HPV16的E7與Rb蛋白結(jié)合，而SCNEC是HPV18的E7與Rb蛋白結(jié)合，可能這就是導(dǎo)致SCNEC預(yù)后差的重要原因。

2 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點

SCNEC的臨床表現(xiàn)和發(fā)病部位與宮頸鱗癌相似，好發(fā)年齡相對年輕。臨床表現(xiàn)多為不規(guī)則陰道流血、接觸性陰道出血或陰道排液，可有腹部和(或)腰骶部疼痛。絕大多數(shù)患者臨床及實驗室檢查無激素分泌異常表現(xiàn)，但極少數(shù)SCNEC可伴有全身內(nèi)分泌癥狀，這是因為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生激素或血清抗體增加神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。偶見SCNEC患者出現(xiàn)類癌綜合征、低血糖癥、庫欣綜合征、肌無力綜合征等瘤外綜合征的報道[15]。

SCNEC作為一種少見的子宮頸惡性腫瘤，與普通宮頸癌相比，惡性程度高，早期容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[10]。SCNEC有以下特點：① 惡性程度高、臨床病程短、進(jìn)展快。SCNEC平均生存時間為32.3個月，其2年和5年生存率分別為54.8%和31.5%[16]。與宮頸鱗癌不同，SCNEC相鄰宮頸上皮的宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變少見。由于SCNEC不侵犯表皮，但彌漫性浸潤間質(zhì)，因此，SCNEC患者早期盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于其他常見類型宮頸癌，預(yù)后較差。SCNEC宮頸細(xì)胞學(xué)檢查常為陰性，故需活檢確診，以致診斷時多數(shù)已是晚期。有些患者雖然術(shù)前臨床分期為早期，但術(shù)后卻發(fā)現(xiàn)已有盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴血管間隙受浸[17-21]。② 轉(zhuǎn)移早，SCNEC常在早期即發(fā)生盆腔與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高、存活時間短、預(yù)后差。轉(zhuǎn)移部位常見骨、肺、肝、腦、膀胱、尿道、胰腺等。③ 常合并原發(fā)性卵巢癌或其他類型宮頸癌，這在宮頸鱗癌中罕見[19]?？傊?，SCNEC淋巴血管轉(zhuǎn)移發(fā)生早、復(fù)發(fā)率及死亡率高，易合并其他原發(fā)性腫瘤，表現(xiàn)為高度侵襲性的生物學(xué)特性。

3 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病理學(xué)特點

SCNEC特點與宮頸鱗癌或腺癌無差異，大多數(shù)為質(zhì)脆的外生型菜花樣腫塊，也有呈質(zhì)硬的桶狀宮頸[22-23]。腫瘤可表現(xiàn)為息肉狀或向內(nèi)浸潤性生長，常有表面潰瘍形成及出血、壞死，瘤體呈灰白、灰黃色，質(zhì)地硬[24]。

SCNEC鏡下形態(tài)酷似小細(xì)胞肺癌，細(xì)胞體積小，為大小一致的短梭形或圓形細(xì)胞，胞質(zhì)少，核深染，染色質(zhì)呈粗顆粒狀，無核仁或核仁不明顯，核分裂象多見[9，25-26]。腫瘤細(xì)胞多呈彌漫分布，或成巢狀、梁狀、條索狀排列于間質(zhì)血管周圍，常見核分裂和廣泛壞死[9]。組織學(xué)上，SCNEC可分為單一小細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。后者一般合并鱗癌或腺癌成分[27]。Abeler等[11]報道單一小細(xì)胞型和混合細(xì)胞型發(fā)生率各50%左右，而Chan等[8]報道單一細(xì)胞型發(fā)生率為75%。

電鏡下，部分SCNEC細(xì)胞可見胞質(zhì)內(nèi)高密度神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。顆粒質(zhì)地致密，有界膜[28]。一般分化好的SCNEC中富含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，呈圓形或橢圓形，直徑100～250 nm，均勻分布于胞質(zhì)中。細(xì)胞核電子密度可變，在細(xì)胞膜周圍有一圈透亮帶。有些細(xì)胞中可見胞質(zhì)中微絲、游離核蛋白體、線粒體、內(nèi)吞泡[15]。

Tsunoda 等[4]制定了宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤細(xì)胞呈小圓形或梭形，缺乏細(xì)胞質(zhì)；②核深染，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯；③癌細(xì)胞彌漫性生長，或可形成巢狀、梁狀或條索樣，外圍柵欄狀或突起；④常伴壞死，部分病例常與鱗癌或腺癌混合存在，小細(xì)胞成分不定。

4 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫組化特征

免疫組化檢查是診斷小細(xì)胞癌重要的輔助手段。免疫組化指標(biāo)檢測須檢出1種以上神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性，是病理診斷中判斷與識別小細(xì)胞癌的一個重要依據(jù)[4]。常用的SCNEC特異性神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物有：神經(jīng)元特異烯醇化酶、嗜鉻粒蛋白A、突觸素、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子等[4，15]。90%以上SCNEC至少表達(dá)1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，約50%患者神經(jīng)元特異烯醇化酶、嗜鉻粒蛋白A、突觸素3種標(biāo)志物均陽性。最近有研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素受體2A也可作為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物用于SCNEC診斷。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中以突觸素和嗜鉻粒蛋白A陽性率最高，而上皮性細(xì)胞標(biāo)志物包括癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白、上皮膜抗原、AE1/AE3等。但目前仍然缺乏一個特異性及敏感性較高的標(biāo)志物[20]。

5 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷與鑒別診斷

SCNEC缺少典型癌前期病變，如宮頸上皮內(nèi)瘤變，同時腫瘤細(xì)胞一般不侵犯表面上皮，致使宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查多為陰性，陰道鏡下也無特異性表現(xiàn)。近年，隨著細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)的改進(jìn)及TBS分類系統(tǒng)廣泛應(yīng)用，篩查時能發(fā)現(xiàn)宮頸小細(xì)胞癌一定的細(xì)胞學(xué)異常，如HSIL，但陽性率不高。SCNEC診斷建立在組織病理基礎(chǔ)上，聯(lián)合運用光鏡、免疫組織化學(xué)標(biāo)記、電鏡檢查以提高診斷準(zhǔn)確性[9]。

SCNEC需與以下腫瘤鑒別診斷[9，15]：① 小細(xì)胞鱗癌：臨床上最易與SCNEC混淆的一種宮頸原發(fā)性惡性腫瘤，其癌細(xì)胞小，一般表現(xiàn)為巢團(tuán)狀生長方式，有少量嗜伊紅胞質(zhì)，可出現(xiàn)單個細(xì)胞角化，壞死不如SCNEC常見，并見腫瘤細(xì)胞不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物；② 類癌：類癌組織經(jīng)甲醛溶液固定后，由灰白色變?yōu)榛尹S色。鏡下，典型類癌細(xì)胞體積較大，呈多角形或類圓形，細(xì)胞核圓形，位于細(xì)胞中央，大小較一致；有時呈條索狀或梁狀、腺泡狀結(jié)構(gòu)，有時癌細(xì)胞較大呈低柱狀等；③ 子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤：鏡下腫瘤細(xì)胞為梭形或星形，束狀或成片排列，細(xì)胞核有細(xì)顆粒，染色質(zhì)均勻，腫瘤組織內(nèi)有較多厚壁小動脈，酷似子宮內(nèi)膜螺旋小動脈。免疫組化標(biāo)記波形蛋白Vimentin、CD10陽性有助于診斷[1]；④ 宮頸非霍奇金淋巴瘤：宮頸原發(fā)惡性淋巴瘤很少見，大體可為息肉狀，鏡下腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為彌漫浸潤，但不破壞宮頸腺體，腫瘤由分化程度不一異形淋巴細(xì)胞所構(gòu)成，相關(guān)淋巴瘤免疫組化標(biāo)志物陽性可診斷并分出亞型，如D45呈陽性，但無神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒；⑤ 胚胎性橫紋肌肉瘤：多發(fā)生于年輕女性，宮頸外觀如紫葡萄狀，鏡下腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，嗜酸性，核偏位，如球拍樣。分化較好胞質(zhì)內(nèi)可見橫紋，免疫組化染色肌紅蛋白和肌形成蛋白陽性，電鏡下見胞質(zhì)內(nèi)橫紋更有助于診斷；⑥ 肺等處轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌：癌細(xì)胞具有更深染核，核仁不明顯，易見到擠壓現(xiàn)象。另外，有時可見腫瘤內(nèi)血管壁紫藍(lán)色核酸沉積現(xiàn)象，需結(jié)合臨床病史進(jìn)行鑒別。

6 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療與預(yù)后

SCNEC常呈內(nèi)生性生長，惡性程度高，易浸潤宮頸深肌層，早期發(fā)生血行和淋巴道轉(zhuǎn)移。SCNEC患者5年無病生存率僅36%，低于宮頸鱗癌5年無病生存率(71%)，臨床Ⅱb期及以上患者常在診斷后3年內(nèi)死亡[15]。研究認(rèn)為，影響SCNEC預(yù)后高危因素主要有以下幾點：腫瘤直徑≥4 cm、低分化癌、浸潤深度≥1/2肌層、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤以及臨床分期Ⅱb～Ⅳb等。伴有鱗癌和腺癌分化的小細(xì)胞癌預(yù)后要比單純SCNEC更差[8，10]。

由于SCNEC發(fā)病率低，病例數(shù)少，目前尚無公認(rèn)的治療方法。多主張采用手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的綜合治療方案[28-33]。早期病例行廣泛性全子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)前后化療和(或)放療。晚期不能手術(shù)則予以放療和(或)化療[34-37]。化療方案中以VAC/PE(長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺/順鉑、依托泊苷)效果為佳[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，化療反應(yīng)最好的是依托泊苷和鉑類，故更推薦BEP方案(博來霉素、依托泊苷、順鉑)[3，16]。在采用紫杉醇、卡鉑聯(lián)合方案(PC方案)治療肺小細(xì)胞癌取得較好療效基礎(chǔ)上，部分醫(yī)院嘗試將此方案用于SCNEC治療。Hoskins等研究發(fā)現(xiàn)[21]，與TP(順鉑、紫杉醇)方案比較，PC方案對SCNEC療效無提高，但治療毒副作用明顯降低。因此，對于SCNEC應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷，采取以手術(shù)治療為主的綜合治療方案及密切隨訪，有助于改善預(yù)后[22]。

7 結(jié)語

SCNEC發(fā)病率低，惡性程度高，容易早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，診斷主要依靠組織病理和免疫組化。目前尚無大規(guī)模前瞻性病例對照研究。多主張手術(shù)、放化療結(jié)合的綜合治療。尚需積累更多資料綜合分析以尋求更合理的治療方案。