劉玉杰 何韶輝 王達(dá) 姜東杰 楊興海 許煒 魏海峰 肖建如

多發(fā)性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 是一種以多克隆漿細(xì)胞在骨髓中無(wú)限增殖擴(kuò)散為特點(diǎn)的惡性血液系統(tǒng)疾病[1-2]。近年來(lái) MM 發(fā)病率逐年增高，已成為全球繼非霍奇金淋巴瘤后的第二高發(fā)血液腫瘤[3]。多發(fā)性骨髓瘤骨病 ( multiple myeloma bone disease，MBD ) 是 MM 最常見的并發(fā)癥，超過(guò) 80% 的患者會(huì)出現(xiàn)骨損害，并導(dǎo)致相應(yīng)的骨相關(guān)事件 ( SREs ) 增加[4]。骨相關(guān)事件包括病理性或壓縮性骨折、高鈣血癥以及嚴(yán)重的骨痛。此外，SREs 增加了患者病死率的風(fēng)險(xiǎn)，大約 40% 的患者會(huì)發(fā)生病理性骨折[4]。MBD 的治療不僅需要標(biāo)準(zhǔn)的抗骨髓瘤治療，而且還需要免疫靶向治療，疼痛控制治療以及相應(yīng)的放射和外科干預(yù)等一系列綜合、系統(tǒng)治療?，F(xiàn)就 MM 的治療進(jìn)展作一綜述。

近幾年來(lái)，MM 患者的生存期明顯延長(zhǎng)，但其仍然無(wú)法徹底治愈，生存期的延長(zhǎng)也使得 MM 很多并發(fā)癥的臨床發(fā)病率逐年上升[5-6]。作為 MM 最常見的并發(fā)癥，MBD 的治療仍是以干細(xì)胞移植及化療為主的綜合治療模式，包括“對(duì)因”和“對(duì)癥”兩方面內(nèi)容?！皩?duì)因”是指對(duì) MM的治療，這是 MBD 治療的基礎(chǔ)和根本；“對(duì)癥”是指對(duì)于 MBD 引起的相關(guān)癥狀體征等并發(fā)癥的改善治療，這是MBD 治療的主要方面，同時(shí)也是改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存周期的關(guān)鍵。

一、針對(duì) MM 的“對(duì)因”治療

1. 骨髓干細(xì)胞移植及化療：MBD 的“對(duì)因”是遏制MM 細(xì)胞的增殖，而后者治療的關(guān)鍵、根本，包括傳統(tǒng)的化療、骨髓干細(xì)胞移植，對(duì)于新診斷的符合移植條件的患者，異基因造血干細(xì)胞移植 ( ASCT ) 結(jié)合高劑量化療方案是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方式[7-8]。當(dāng)患者具備移植的條件時(shí)，常采用大劑量的美法侖和異基因造血干細(xì)胞移植治療。這種治療方式可以將 MM 患者中位生存期從 36 個(gè)月提高到 5 年以上[9-11]，異基因造血干細(xì)胞移植可以延長(zhǎng)一部分MM 患者生存期。供體淋巴細(xì)胞輸注 ( DLI ) 能夠增加移植物抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)有病例報(bào)道，DLI 可以用于治療異體移植干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者，能夠明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[12-15]。但同時(shí) DLI 也可能會(huì)增加移植物抗宿主反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。異基因造血干細(xì)胞移植可以延長(zhǎng)患者總體生存期和無(wú)事件生存率，目前仍是適宜患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

2. 免疫及靶向治療：MM 的進(jìn)展依賴于對(duì)免疫應(yīng)答的抑制，因此對(duì)于免疫抑制的逆轉(zhuǎn)可以潛在的增強(qiáng)其固有的抗骨髓瘤活動(dòng)[16]。這對(duì)將來(lái)的 MM 免疫療法的不斷探索提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

( 1 ) 雙膦酸鹽治療：目前 MBD 相關(guān)骨病的藥物治療基礎(chǔ)仍然是雙膦酸鹽[17]。早期應(yīng)用雙膦酸鹽能顯著的預(yù)防或延遲骨相關(guān)事件的發(fā)生并能減輕骨痛。一代雙膦酸鹽主要有氯膦酸鈉，二代主要代表藥物為帕米膦酸鈉。唑來(lái)膦酸屬于第三代雙膦酸鹽類藥物中的代表藥物，是目前首選治療 MBD 的雙膦酸鹽[18]。有研究證實(shí)，唑來(lái)膦酸是目前惟一可以延長(zhǎng)患者的生存期的雙膦酸鹽[19]。第三代雙膦酸鹽伊班膦酸鈉效果較好，對(duì)比第二代雙膦酸鹽在腎損害方面發(fā)生率明顯降低。但是在應(yīng)用雙膦酸鹽治療同時(shí)要注意其相關(guān)的副作用，如頜骨壞死及腎損傷等。因而在使用前應(yīng)檢查患者肌酐水平并控制注射時(shí)間[20]，有口腔疾患的患者應(yīng)停止使用。

( 2 ) 蛋白酶抑制劑：硼替佐米 Bortezomib 是人工合成的一種可逆性蛋白酶抑制劑，是第一個(gè)也是目前惟一一個(gè)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的蛋白酶抑制劑[21]。它可以通過(guò)降低血液中 RANKL 水平，抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，最終降低骨的重吸收[21-22]。同時(shí)在骨髓移植患者治療中，硼替佐米不僅能減輕移植物抗宿主反應(yīng)，而且不會(huì)削弱移植物抗骨髓瘤效應(yīng)[23]。

( 3 ) 免疫調(diào)節(jié)劑：免疫調(diào)節(jié)劑可以作用于患者的細(xì)胞免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，阻斷血管再生，抑制細(xì)胞活性，改變骨異常代謝[24]。其代表藥有：thalidomide、lenalidomide、Pomalidomide 等。Palumbo 等[25]研究表明經(jīng)過(guò) ASCT 治療后，lenalidomide 在隨后的維持治療中能延長(zhǎng)疾病的進(jìn)展期以及總體生存時(shí)間。

( 4 ) 單克隆抗體：地諾塞麥?zhǔn)悄壳芭R床應(yīng)用較多的一種單克隆抗體，美國(guó)食品藥品監(jiān)督局于 2015 年批準(zhǔn)應(yīng)用，目前大陸尚未開放購(gòu)買使用。作為一種人源性RANKL 拮抗劑，能與 RANKL 特異性結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的功能[26]。有臨床研究表明[27-29]，地諾塞麥在治療多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件與唑來(lái)膦酸相比，作用無(wú)差異甚至更優(yōu)。

( 5 ) DKK1 抑制抗體：DKK1 抑制抗體 BHQ880 能夠增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞向 OB 分化的能力[30]，從而增強(qiáng)成骨細(xì)胞活動(dòng)，增加骨重塑。目前已有報(bào)道，BHQ880 與唑來(lái)膦酸聯(lián)合應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤骨病復(fù)發(fā)的患者[16]。

( 6 ) 其它藥物：現(xiàn)有的信號(hào)通路抑制劑包括 MAPK 抑制劑、Src 抑制劑 AZD0530、熱休克蛋白 90；潛在的信號(hào)通路抑制劑 PN1-Ab，EphrinB2 / EphB4 信號(hào)通路，Notch通道，脂肪連接蛋白，LIGHT 抑制劑，PD-1 / PD-L1等[31]。Panobinostat 是一種組蛋白脫乙?；敢种苿?，可以顯著提高潛伏期抗骨髓瘤活。BTK 抑制劑目前已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療[32]。CAR-T 細(xì)胞療法及免疫疫苗療法近些年來(lái)也展現(xiàn)出了新的活力[33]。

二、針對(duì) MBD 的骨相關(guān)事件的“對(duì)癥”治療

MBD 是多發(fā)性骨髓瘤的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥。超過(guò)80% 的 MM 患者會(huì)遭受極其嚴(yán)重的骨損害，并導(dǎo)致相應(yīng)的骨痛、骨折和運(yùn)動(dòng)障礙和神經(jīng)功能缺陷[4]。如脊柱椎體壓縮性骨折導(dǎo)致脊髓受壓，隨后帶來(lái)的一系列問(wèn)題導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，最后死亡的很大程度是由于長(zhǎng)期臥床并發(fā)的呼吸泌尿等一系列問(wèn)題。此時(shí)在積極“對(duì)因”治療的同時(shí)，針對(duì) MBD 所引起的骨痛、病理性骨折及脊髓、神經(jīng)壓迫，“對(duì)癥”治療對(duì)于改善患者生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥同樣極其關(guān)鍵。

1. 外科治療：大多數(shù) MM 的胃痛通過(guò)化療和 ( 或 ) 放療能夠緩解，但對(duì)于具有頑固性疼痛、病理性骨折脊柱不穩(wěn)定、脊髓與神經(jīng)壓迫癥狀以及巨大軟組織腫塊等 SRE的患者，化療和 ( 或 ) 放療作用十分有限，往往需要手術(shù)治療[34]。放療是緩解疼痛的有效方法，但起效較為緩慢，而且當(dāng)四肢長(zhǎng)骨或椎體發(fā)生骨折時(shí)，放療作用不大，此時(shí)有效及時(shí)的外科干預(yù)是治療的首選[35]。手術(shù)治療的目的不是根治 MM，而是通過(guò)手術(shù)干預(yù)治療相關(guān)溶骨性病灶。最后達(dá)到緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量的目的，并為患者后續(xù)的治療創(chuàng)造條件[36]。

外科治療分類：

( 1 ) 四肢長(zhǎng)骨病理性骨折：四肢長(zhǎng)骨病理性骨折所造成的疼痛及功能障礙通過(guò)外科手術(shù)治療效果明顯，能有效地緩解疼痛、恢復(fù)骨連續(xù)性、有利于恢復(fù)肢體功能，提高生活質(zhì)量[37]。手術(shù)包括病灶切除或刮除，缺損處填充骨水泥，再根據(jù)不同的部位選擇內(nèi)固定方式，可應(yīng)用螺釘、鈦板或髓內(nèi)釘或帶鎖髓內(nèi)釘[35,37]。

( 2 ) MBD 脊柱手術(shù)：主要包括微創(chuàng)手術(shù)和開放性手術(shù)。① 脊柱微創(chuàng)手術(shù)：主要指椎體成形術(shù) / 椎體后凸成形術(shù) ( PVP / PKP )。適用于 MBD 患者由于脊柱椎體溶骨性破壞，導(dǎo)致的壓縮性骨折但不伴有脊髓壓迫癥[38-39]。同時(shí)針對(duì)椎體射頻消融術(shù)臨床上也有應(yīng)用。PVP 與 PKP 不僅能夠恢復(fù)壞椎的支撐能力而且注入體內(nèi)的骨水泥硬化時(shí)產(chǎn)生高熱，可殺死部分腫瘤細(xì)胞，阻塞椎體內(nèi)部分血管溝減少局部血運(yùn)，防止骨髓瘤對(duì)椎體的進(jìn)一步破壞[40]。② 脊柱開放性手術(shù)：根據(jù)病灶的部位、大小和手術(shù)目的等選擇不同的手術(shù)方式。手術(shù)入路有前路、后路和前后聯(lián)合入路，手術(shù)包括切除腫瘤、減壓、脊柱重建和內(nèi)固定。

同時(shí)，針對(duì)脊柱多發(fā)病灶的的 MBD 患者，可以聯(lián)合使用微創(chuàng)手術(shù)與外科開放性手術(shù)，達(dá)到減少術(shù)中出血及并發(fā)癥的目的[35]。

2. 局部放療：MM 細(xì)胞對(duì)放療具有較高的敏感性，因而局部放射治療也是治療 MBD 的一種有效的輔助治療。雖然經(jīng)過(guò)放療后仍會(huì)復(fù)發(fā)，但局部放療仍可以作為一種有效的殺滅漿細(xì)胞瘤的治療方法[41]。同時(shí)局部放療能夠明顯緩解疼痛，并能預(yù)防可能發(fā)生的病理性骨折，對(duì)于椎體骨折引起的脊髓壓迫或者髓外病變具有較好效果[42-43]。一項(xiàng)153 例患者回顧性研究表明[44]，放療能明顯地減輕疼痛，且在一定劑量范圍內(nèi)，放射劑量越高，減輕疼痛及復(fù)鈣效果越明顯 ( P＜0.01 )。放療在殺滅腫瘤的同時(shí)也有相應(yīng)的不良反應(yīng)，如皮膚黏膜、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的損傷，目前放療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，針對(duì)放療的副作用方面的控制越來(lái)越成熟[43]。

3. 中醫(yī)輔助治療：目前，中醫(yī)治療 MBD 主要在增強(qiáng)放化療效果，減輕放化療的副作用，改善 MBD 相關(guān)癥狀如骨痛等方面發(fā)揮作用，改善患者生活質(zhì)量。但其對(duì)腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的直接抑制作用還有待進(jìn)一步的論證。

三、小結(jié)

對(duì)于 MBD 的治療，筆者認(rèn)為各項(xiàng)治療均具有其優(yōu)勢(shì)及弊端。如何根據(jù)患者的特點(diǎn)選擇合適的治療方案，同時(shí)減輕其相關(guān)并發(fā)癥就成為目前最重要的問(wèn)題。要認(rèn)識(shí)到多發(fā)性骨髓瘤骨病治療的根本目的還是提高患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。一方面，近年來(lái)針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的相關(guān)治療方式大大增加[20,45]。另一方面目前針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療方法主要還是抑制 MM 發(fā)展，從根本上減少骨髓瘤細(xì)胞，同時(shí)針對(duì)其引起的骨相關(guān)事件進(jìn)行相關(guān)對(duì)癥支持治療。傳統(tǒng)的化療結(jié)合骨髓移植治療及外科手術(shù)治療仍是治療 MBD 的基礎(chǔ)；雙膦酸鹽治療可以明顯增加患者生存期，已成為大多數(shù)患者藥物治療的主要選擇。同時(shí)，對(duì)于 MM 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入也使現(xiàn)代治療方式發(fā)生了許多變化[46]。目前，微環(huán)境理論在骨髓瘤發(fā)病機(jī)理和進(jìn)程中的重要地位已經(jīng)被確立[47]。同時(shí)，一些通過(guò)針對(duì)骨髓瘤細(xì)胞和相應(yīng)微環(huán)境的新的靶向藥物也獲得了相應(yīng)的發(fā)展。免疫靶向治療正成為現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)，未來(lái)會(huì)有更多用藥靶點(diǎn)會(huì)被發(fā)現(xiàn)，也會(huì)有更多新藥問(wèn)世。隨著更多新的治療方式、新藥的出現(xiàn)，如何根據(jù)每一位患者的個(gè)體化狀況，制訂相應(yīng)的更加精準(zhǔn)確的個(gè)體化治療方案，顯得尤為重要[20]。

針對(duì) MBD 發(fā)病機(jī)制的理論研究在未來(lái)仍將是熱點(diǎn)。如何從根本上穩(wěn)定 MM 患者病情，延長(zhǎng)生存期仍將是未來(lái)治療的難點(diǎn)及焦點(diǎn)。新藥的臨床應(yīng)用與不斷改進(jìn)的傳統(tǒng)治療相結(jié)合將會(huì)為 MBD 的治療提供更多的選擇。治療的精準(zhǔn)化、個(gè)體化及多學(xué)科合作是 MBD 未來(lái)治療的趨勢(shì)和方向。未來(lái) MBD 患者在穩(wěn)定病情不斷延長(zhǎng)生存期的同時(shí)，生活質(zhì)量也將進(jìn)一步提高。雖然 MM 在目前仍然無(wú)法得到根治，但筆者相信，通過(guò)不斷地深入研究，新的藥物及治療方法的升級(jí)，患者的生存期將逐漸增加[45]，治愈 MM 及MBD 的目標(biāo)并非遙不可及。

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