人工智能在腎腫瘤影像中的應(yīng)用

李健文，盧光明

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院/南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 南京 210002

近年來隨著計(jì)算機(jī)硬件及軟件的快速發(fā)展，計(jì)算機(jī)的運(yùn)算能力得到了極大的提高，這使得沉寂了多年的人工智能（artificial intelligence，AI）再一次登上了舞臺［1-2］。AI已在多個(gè)領(lǐng)域取得了突破和進(jìn)展，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也不例外［3］。AI與醫(yī)學(xué)影像相結(jié)合是其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)方向之一，尤其是腫瘤影像領(lǐng)域［3-4］。腎腫瘤是臨床常見的腫瘤病變之一，AI在腎腫瘤影像學(xué)診斷及治療中有巨大的價(jià)值和廣闊的應(yīng)用空間［5］。

1 AI在影像學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀

AI是指研究開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門信息科學(xué)［1］。當(dāng)前AI在醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在使用以深度學(xué)習(xí)為代表的方法對影像大數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，搜索和提取相關(guān)信息，而影像組學(xué)則是此類工作模式的代表［6］。AI在醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用可以概括為以下3個(gè)方面。① 疾病篩查檢出：使用AI的方法快速識別及檢出病灶，提高病變檢出效率，降低漏診率，減少放射科醫(yī)師尋找病灶所耗費(fèi)的時(shí)間；② 協(xié)助放射科醫(yī)師診斷：對病灶進(jìn)行分析，給放射科醫(yī)師提供額外的影像診斷信息，使醫(yī)師可以做出更為精確的臨床診斷；③ 提供具有附加價(jià)值的工作：AI可以輔助影像數(shù)據(jù)處理，如使用AI軟件進(jìn)行腫瘤邊界分割重建、病變體積測量等，輔助臨床和研究工作［7］。

AI在醫(yī)學(xué)影像中的研究和應(yīng)用已取得了一定的進(jìn)展，包括肺部病變、視網(wǎng)膜病變、骨骼病變及神經(jīng)系統(tǒng)病變等［8-15］。其中AI在肺結(jié)節(jié)方面的研究和應(yīng)用進(jìn)展最為迅速，取得了大量成果，包括肺結(jié)節(jié)的檢出、分割和性質(zhì)判斷等［8］。在其他腫瘤影像領(lǐng)域，AI也取得了不俗的研究成果，如Bahl等［14］回顧性收集1 006例乳腺高危病灶，發(fā)現(xiàn)基于隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)建立的模型能有效預(yù)測乳腺高危病灶進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善了高風(fēng)險(xiǎn)乳腺病灶患者的臨床管理。Chang等［15］運(yùn)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）分析496例膠質(zhì)瘤（Ⅱ～Ⅳ級）的MRI影像特征，建立預(yù)測模型，對腫瘤的異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變情況進(jìn)行預(yù)測，在驗(yàn)證組中的準(zhǔn)確率達(dá)89.1%。

2 AI在腎腫瘤影像學(xué)中的研究現(xiàn)狀

盡管影像學(xué)檢查在腎腫瘤診斷和臨床管理中具有重要價(jià)值，但目前腎腫瘤臨床影像存在部分腎腫瘤良惡性鑒別困難、晚期腎細(xì)胞癌療效評價(jià)困難等問題。這些通過傳統(tǒng)影像學(xué)方法難以有效解決的問題雖然還未引起AI研究領(lǐng)域的足夠重視［5］，但AI在腎腫瘤影像局部領(lǐng)域已有所應(yīng)用，包括鑒別診斷、機(jī)制研究及治療預(yù)后評價(jià)等。

2.1 腎細(xì)胞癌與腎良性腫瘤的鑒別診斷

目前，病理診斷是腎腫瘤確診的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管腎細(xì)胞癌在影像上具有較為明確的特征，如對比劑增強(qiáng)掃描時(shí)腎透明細(xì)胞癌快進(jìn)快出的強(qiáng)化特點(diǎn)和乳頭狀腎細(xì)胞癌在磁共振T2WI上的低信號表現(xiàn)，但在日常臨床工作中，醫(yī)師憑借現(xiàn)有的影像檢查技術(shù)（包括CT和MRI檢查）常難以實(shí)現(xiàn)腎細(xì)胞癌與某些腎良性腫瘤的術(shù)前鑒別診斷，如乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤［16］。此類良性腫瘤在大多數(shù)情況下只需保守治療或隨訪，因此實(shí)現(xiàn)腎細(xì)胞癌與腎良性腫瘤的術(shù)前準(zhǔn)確診斷尤其重要［17］。Lee等［18］回顧性收集39例乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤和41例腎透明細(xì)胞癌患者，通過在腹部CT增強(qiáng)圖像上提取腫瘤相關(guān)特征（包括handcrafted features和deep features）并結(jié)合這些特征形成深度特征自動分類方法以區(qū)分腎透明細(xì)胞癌與乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤，準(zhǔn)確率達(dá)76.6%。Feng等［19］嘗試通過深度學(xué)習(xí)的方法區(qū)分小（＜4 cm）乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤與腎細(xì)胞癌，回顧性收集17例小乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤和41例小腎細(xì)胞癌患者，提取大量基于深度學(xué)習(xí)的特征，通過支持向量機(jī)遞歸特征消除（support vector machine with recursive feature elimination，SVM-RFE）和合成少數(shù)類過采樣技術(shù)（synthetic minority oversampling technique, SMOTE）等AI方法篩選紋理特征，并最終使用11個(gè)特征構(gòu)建模型，所建立模型的準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為93.9%、87.8%和100.0%。

在臨床影像工作中，嗜酸細(xì)胞腺瘤常難以與腎細(xì)胞癌進(jìn)行有效鑒別［16］。近年來一些研究也表明，傳統(tǒng)影像學(xué)方法鑒別腎細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞腺瘤的效能較低［5,17］。AI的出現(xiàn)為這方面帶來了一定的突破。Yu等［20］使用影像組學(xué)（支持向量機(jī)等）方法對腎細(xì)胞癌和嗜酸細(xì)胞腺瘤進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)峰度和偏度區(qū)分腎透明細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞腺瘤的效能最高，其受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.91和0.93，而直方圖特征中位數(shù)區(qū)分乳頭狀腎細(xì)胞癌與嗜酸細(xì)胞腺瘤的效能最高，其AUC為0.99。

綜上所述，對于困擾臨床決策的部分良性腫瘤（嗜酸細(xì)胞腺瘤、乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤等），AI能夠在傳統(tǒng)影像學(xué)的基礎(chǔ)上提高診斷效能，幫助實(shí)現(xiàn)腎良惡性腫瘤的準(zhǔn)確鑒別診斷，從而給臨床決策提供指導(dǎo)意見，改善相關(guān)患者的治療流程。

2.2 腎細(xì)胞癌影像特征與基因、分子等的相關(guān)性

基因、分子是影響惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素，對基因、分子的研究有助于了解腫瘤的病理生理，改善腫瘤的臨床診斷和治療。近年來的一些研究表明，腎透明細(xì)胞癌的基因突變狀態(tài)與腫瘤的影像特征存在一定的相關(guān)性，提示影像特征能夠預(yù)測腎透明細(xì)胞癌的基因狀態(tài)。最近的研究表明，在腎透明細(xì)胞癌中，除了VHL腫瘤抑制基因的失活突變外，BAP1、PBRM1、SETD2和KDM5C等基因在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也起著一定作用，且與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良等密切相關(guān)［21-24］。影像基因組學(xué)能夠通過AI提取大量腫瘤影像特征，同時(shí)將影像特征與腫瘤的潛在基因突變狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對腫瘤基因突變狀態(tài)的治療前預(yù)測，同時(shí)為臨床靶向治療提供依據(jù)［25-26］。Karlo等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，VHL的突變與清晰的腫瘤邊界、結(jié)節(jié)樣的腫瘤強(qiáng)化和瘤內(nèi)血管的存在相關(guān)，而KDM5C和BAP1的突變則與腎靜脈受侵相關(guān)。另外一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，BAP1突變與不清晰的腫瘤邊界和存在鈣化相關(guān)，MUC4突變則與腫瘤的外生性生長方式相關(guān)［28］。Jamshidi等［29］通過使用CT影像特征構(gòu)建一種基于影像基因組學(xué)的腎透明細(xì)胞癌多基因表達(dá)分子檢測的替代模型，從而實(shí)現(xiàn)了無創(chuàng)性地獨(dú)立預(yù)測患者的疾病相關(guān)存活率。盡管當(dāng)前的影像基因組學(xué)研究只是把某些宏觀上的影像特征與腎細(xì)胞癌的基因表達(dá)相關(guān)聯(lián)，但是這預(yù)示著可以利用AI在提取影像高通量特征并對特征加以學(xué)習(xí)，從而發(fā)現(xiàn)更多與腎細(xì)胞癌基因表達(dá)相關(guān)的特征，實(shí)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用影像預(yù)測腎細(xì)胞癌的基因表達(dá)，實(shí)施腎細(xì)胞癌患者的個(gè)體化治療，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

此外，相關(guān)研究表明，腫瘤血管生成在腎透明細(xì)胞癌的生長、增殖和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用［30］。同時(shí)，腫瘤血管生成還是腎透明細(xì)胞癌的重要預(yù)后影響因素，也是引導(dǎo)抗血管生成藥物發(fā)揮作用的因子［30］。Yin等［31］嘗試使用AI方法在PET/MRI上將腎透明細(xì)胞癌的影像組學(xué)特征與腫瘤血管生成關(guān)聯(lián)起來，通過對影像組學(xué)特征、腫瘤微血管密度（tumor microvascular density，MVD）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)進(jìn)行典型相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與MVD具有明顯相關(guān)性，而從動態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）提取的時(shí)空特征比從Dixon序列和FDG PET提取的紋理特征與MVD更具有相關(guān)性。因此，使用AI可以在一定程度上通過影像特征預(yù)測腎細(xì)胞癌的血管生成狀態(tài)，為實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的個(gè)體化治療創(chuàng)造條件。

2.3 腎細(xì)胞癌的療效評估

對腎細(xì)胞癌的治療評價(jià)大致可以分為療效評估、治療手段評價(jià)和預(yù)后3個(gè)方面，而目前的影像應(yīng)用主要聚焦于晚期腎細(xì)胞癌的療效評估。在過去的10年里，晚期腎細(xì)胞癌靶向治療一直處于腫瘤創(chuàng)新研究的前沿［25］。隨著對腎透明細(xì)胞癌分子及基因機(jī)制的深入了解，晚期腎細(xì)胞癌的臨床管理得到革新，與此同時(shí)多種新分子靶向標(biāo)記藥物和免疫抑制劑獲準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌［26］。目前用于治療晚期腎細(xì)胞癌的抗癌藥物包括抗血管生成藥物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑和免疫抑制劑［31］。每種抗癌藥物都有其獨(dú)特的作用機(jī)制和不良反應(yīng)［20］。不同晚期腎細(xì)胞癌對同一種抗癌藥物的效果不同，而同一種晚期腎細(xì)胞癌對不同抗癌藥物的反應(yīng)也不同。因此，對晚期腎細(xì)胞癌接受治療后的早期結(jié)構(gòu)和功能改變的確定對于個(gè)體化治療和隨訪來說至關(guān)重要［25］。如果對治療區(qū)域的療效評估不及時(shí)或不準(zhǔn)確，那么可能導(dǎo)致對患者的治療不足或治療過度［25］。

臨床上對癌癥患者的療效評估一般使用基于腫瘤大小的評估標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)是臨床上最常用于晚期腎透明細(xì)胞癌療效評估的方法［32］。然而，RECIST存在一定的缺陷，如缺乏整合評估早期治療反應(yīng)的指標(biāo)等［32］。使用AI方法，對接受抗癌藥物治療的晚期腎細(xì)胞癌提取特定的特征，能在腫瘤大小發(fā)生變化之前較早進(jìn)行評估，從而在一定程度上可以克服RECIST的缺陷，避免醫(yī)源性損傷。同時(shí)，由于腫瘤的異質(zhì)性相對較高，相當(dāng)一部分腎細(xì)胞癌患者對靶向藥物不敏感。由于服用靶向藥物會帶來一定的不良反應(yīng)，因此在臨床工作中盡早識別部分患者極為重要。Antunes等［33］收集接受抗癌藥物治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的PET/MRI影像資料，通過影像組學(xué)方法在MRI T2WI、PET和表觀彌散系數(shù)（apparent diffuse coefficient，ADC）圖像中提取腫瘤特征，發(fā)現(xiàn)ADC energy和T2w different average這兩項(xiàng)特征能夠在一定程度上預(yù)測接受抗血管生成藥物治療的轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的早期結(jié)構(gòu)和功能改變。

3 AI在腎腫瘤影像中存在的問題及發(fā)展方向

盡管目前AI在腎腫瘤的臨床研究中已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但腎腫瘤影像在AI領(lǐng)域還未受到應(yīng)有的重視，其原因如下。首先，相對于其他發(fā)病率更高及預(yù)后更差的腫瘤（肺癌、肝癌等）而言，腎腫瘤的臨床研究相對“溫和”，從而導(dǎo)致腎腫瘤的AI影像研究也相對較少［5］。其次，目前腎腫瘤影像所面臨的臨床問題未受到足夠重視，因此缺乏對利用AI解決腎腫瘤影像相關(guān)問題的深入探索。

與此同時(shí)，目前腎腫瘤AI的臨床研究自身也面臨許多問題。首先，目前AI影像模型缺乏臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，臨床適用性及可推廣性不足；其次，腎腫瘤影像研究的樣本量比較少，存在小樣本、大維度的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，需要專門開發(fā)適合此特點(diǎn)的AI算法；再者，目前腎腫瘤AI臨床研究大多為單中心研究，缺乏交叉測試和驗(yàn)證，模型的魯棒性和可靠性受到質(zhì)疑［8］。上述問題也是影響AI醫(yī)學(xué)影像研究與臨床應(yīng)用的關(guān)鍵因素，因此在未來研究和應(yīng)用中對這些問題要予以重視并嘗試解決。

此外，現(xiàn)有的腎腫瘤影像AI研究焦點(diǎn)相對局限，還有很多亟待解決的臨床問題沒有涉及，如Bosniak 3級腎囊腫良惡性的影像鑒別和腎細(xì)胞癌常見亞型（透明細(xì)胞、乳頭及嫌色腎細(xì)胞癌等）的區(qū)分等［5］。上述問題影響患者治療方式的選擇（微創(chuàng)治療或手術(shù)治療）、手術(shù)方式的選擇（保留腎單位手術(shù)或根治性腎切除）、生存質(zhì)量及預(yù)后等。因此，未來腎腫瘤影像AI研究的范圍應(yīng)得到擴(kuò)展，充分考慮腎腫瘤的特殊性（如樣本量較少等），面向更多的臨床需求和臨床關(guān)注的問題（如預(yù)測患者預(yù)后和評估治療手段等），而相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的醫(yī)師將會在AI的輔助下解決或部分解決這些問題。

總之，醫(yī)學(xué)影像AI是AI與醫(yī)學(xué)結(jié)合的優(yōu)秀結(jié)合點(diǎn)。盡管目前AI在醫(yī)學(xué)影像中的研究主要圍繞影像組學(xué)開展，但是以深度學(xué)習(xí)為代表的新一代AI近年來發(fā)展迅速，其強(qiáng)大的圖像識別和特征提取能力以及推理學(xué)習(xí)能力等，將為醫(yī)學(xué)影像AI的進(jìn)一步發(fā)展提供新的視角和支持。AI與腎腫瘤影像相結(jié)合，能提高腎良性腫瘤與惡性腫瘤的鑒別效能，并有助于優(yōu)化腎腫瘤患者（尤其是晚期腎細(xì)胞癌患者）的治療方案，進(jìn)行更為準(zhǔn)確的療效評估，為精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療提供導(dǎo)航，促進(jìn)腎腫瘤診治水平的進(jìn)一步提高。