18F-脫氧葡萄糖PET/CT在進(jìn)展期胃癌預(yù)后預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

宋金齡，王雪鵑，楊 志

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院/北京市腫瘤防治研究所核醫(yī)學(xué)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

胃癌系胃黏膜上皮發(fā)生的惡性腫瘤，占胃部惡性腫瘤的95%以上，在全世界腫瘤相關(guān)死亡率中居第3位［1］。研究顯示，胃癌5年生存率不足25%，僅2010年就有75萬(wàn)人死于胃癌［2］。令人擔(dān)憂(yōu)的是，胃癌每年新發(fā)病例中超過(guò)一半來(lái)自亞洲，特別是中國(guó)，因此早期診斷和精準(zhǔn)治療對(duì)降低胃癌死亡率和延長(zhǎng)生存期至關(guān)重要。目前，胃癌的主要檢查手段是CT和超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS），兩者在病灶檢出和（或）分期中發(fā)揮著重要作用。但由于CT難以區(qū)別化療后組織變化（如纖維化）與瘤體本身，在胃癌早期療效及預(yù)后評(píng)估等方面存在一定的局限性［3］。

以18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）為示蹤劑的PET/CT是一種多模態(tài)分子顯像技術(shù)，不但能極其敏感地檢測(cè)惡性腫瘤細(xì)胞糖代謝變化，而且能準(zhǔn)確定位病灶，已成為多數(shù)惡性腫瘤分期、療效判定及預(yù)后評(píng)價(jià)的主要方法。大部分胃癌（尤其中高分化腺癌）能高攝取18F-FDG，因此PET/CT在胃癌分期、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，并為患者個(gè)體化治療奠定了基礎(chǔ)。本文旨在對(duì)18F-FDG PET/CT在預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后中的作用進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET/CT顯像原理

1.1 18F-FDG顯像原理及胃癌顯像特點(diǎn)

18F-FDG是葡萄糖類(lèi)似物，能通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，受己糖激酶（hexokinase）催化發(fā)生磷酸化反應(yīng)生成6-磷酸-18F-FDG。后者既不能在磷酸己糖異構(gòu)酶（phosphohexoisomerase，PHI）作用下發(fā)生變構(gòu)而進(jìn)入三羧酸循環(huán)，也不能通過(guò)磷酸酶（phosphatase）將6-磷酸-18F-FDG脫磷酸化而擴(kuò)散出細(xì)胞，只能滯留于細(xì)胞內(nèi)。惡性腫瘤細(xì)胞膜GLUT表達(dá)增加，細(xì)胞內(nèi)己糖激酶活性上調(diào)，磷酸酶活性下調(diào)，因此其葡萄糖代謝異?；钴S。

大多數(shù)胃癌（除印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌）表現(xiàn)為胃壁增厚伴18F-FDG攝取增高，這與細(xì)胞表面GLUT1表達(dá)相關(guān)，進(jìn)展期胃癌更是過(guò)表達(dá)GLUT1。Kawamura等［4］研究了胃癌不同病理亞型的GLUT1表達(dá)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)乳頭狀腺癌是表達(dá)GLUT1最多的亞型（44%），管狀腺癌和低分化腺癌GLUT1表達(dá)分別為32%和28%，但印戒細(xì)胞癌和黏液性腺癌僅有6%和2%。Kim等［5］也證實(shí)，彌漫型胃癌（Lauren分型）和差黏附性胃癌［世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分型］對(duì)18F-FDG的攝取較低。因此，低攝取18F-FDG的印戒細(xì)胞癌或黏液腺癌的影像學(xué)診斷仍主要依靠增強(qiáng)CT。

研究顯示，一部分胃癌的細(xì)胞膜過(guò)表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2），這些患者病變進(jìn)展快，惡性程度高，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究表明，HER-2與18F-FDG攝取相關(guān)，但研究結(jié)果并不完全一致。Chen等［6］研究表明，當(dāng)排除印戒細(xì)胞癌后，HER-2表達(dá)陰性者18F-FDG的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）較HER-2表達(dá)陽(yáng)性者更高。Kim等［7］研究顯示，進(jìn)展期胃癌患者原發(fā)灶SUVmax＞3.5可提示HER-2過(guò)表達(dá)（靈敏度和特異度分別為76.9%和60.2%）。Ki-67是一種識(shí)別細(xì)胞分裂增殖相關(guān)核蛋白的抗體，其染色陽(yáng)性率可反映腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)及惡性程度。多項(xiàng)研究顯示，惡性腫瘤SUVmax與Ki-67陽(yáng)性率存在一定相關(guān)性（非正相關(guān)），可能與腫瘤細(xì)胞增殖依靠糖酵解提供能量有關(guān)，但胃癌18F-FDG攝取是否與Ki-67陽(yáng)性率相關(guān)尚存在爭(zhēng)議［8］。

1.2 影響判斷的因素

18F-FDG作為一種能量底物，也能被正常胃壁攝取，表現(xiàn)為條狀放射性攝?。愿撸?，容易鑒別。在一些良性疾?。ㄈ缬拈T(mén)螺桿菌感染、胃炎或潰瘍等）中，胃壁18F-FDG攝取可異常增加，成為PET/CT顯像假陽(yáng)性的重要原因。此外，胃癌原發(fā)灶大小和深度亦影響病變檢出，病變過(guò)小或過(guò)表淺可能表現(xiàn)為假陰性［9-10］。

2 18F-FDG PET/CT圖像判斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)代謝參數(shù)

18F-FDG PET/CT中，胃癌病灶（包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶）的判斷主要依靠視覺(jué)評(píng)估，即病灶的放射性攝取高于正常組織或周?chē)镜住３Ｓ靡韵掳攵繙y(cè)量參數(shù)評(píng)估代謝程度。

SUV為最常用參數(shù)，包括SUVmax與平均SUV（mean SUV，SUVmean）。SUVmax是感興趣區(qū)（region of interest，ROI）中的最大SUV，反映腫瘤組織的最高代謝程度，以2.5為良惡性鑒別閾值。SUVmax與腫瘤性質(zhì)、分級(jí)和分期密切相關(guān)，SUVmax越大則腫瘤惡性程度越高。SUVmean代表整個(gè)腫瘤的平均代謝值，常用于不均質(zhì)腫塊的代謝測(cè)量。由于SUVmean受腫瘤體積及主觀因素影響較大，臨床上主要采用SUVmax。

近年來(lái)，腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）兩個(gè)半定量代謝參數(shù)成為研究熱點(diǎn)。MTV是高代謝病變的體積，反映異常代謝的腫瘤細(xì)胞數(shù)量。MTV常用測(cè)量方法為視覺(jué)分析法（或肉眼法）和基于不同SUVmax閾值的半自動(dòng)勾畫(huà)法（分割方法），后者更為常用及客觀。目前常用的閾值有SUVmax=2.5、40%SUVmax、50%SUVmax及60%SUVmax等。2010年歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)PET腫瘤成像指南推薦用40%SUVmax顯示ROI閾值［11］。選擇何種閾值對(duì)病灶進(jìn)行容積分割，是一個(gè)頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題。TLG為ROI內(nèi)病灶MTV與SUVmean的乘積，代表腫瘤負(fù)荷及腫瘤細(xì)胞葡萄糖利用率，是一個(gè)既能反映腫瘤代謝活性又能反映腫瘤代謝體積的綜合參數(shù)。

3 18F-FDG PET/CT與進(jìn)展期胃癌預(yù)后

胃癌患者的預(yù)后受諸多因素影響。Zhang等［12］的研究結(jié)果顯示，pT分期、血管或淋巴管侵犯是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。不同病理分型的胃癌患者預(yù)后也不同，如乳頭狀腺癌預(yù)后較好，未分化腺癌和黏液腺癌的生存期短［13］。不同的術(shù)前新輔助化療方案及手術(shù)術(shù)式也影響胃癌患者的預(yù)后［14-15］。因此，準(zhǔn)確評(píng)估進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后是臨床極為關(guān)心的問(wèn)題。

18F-FDG PET/CT作為一種非侵入性檢查方法，不但能明確原發(fā)病灶大小，提示病理類(lèi)型，顯示淋巴結(jié)狀態(tài)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且能通過(guò)病灶代謝的改變動(dòng)態(tài)評(píng)估治療療效。因此，胃癌治療前后行18F-FDG PET/CT檢查，根據(jù)代謝常數(shù)及變化率評(píng)估療效及預(yù)后，逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前，相關(guān)研究多關(guān)注治療前PET/CT和治療早期PET/CT，尚未有大宗治療后PET/CT研究的報(bào)道。

3.1 治療前18F-FDG PET/CT

治療前18F-FDG PET/CT是指在任何治療前所進(jìn)行的PET/CT檢查，代表了疾病初始狀態(tài)，即病變累及范圍及程度。研究顯示，胃癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶代謝程度均與預(yù)后相關(guān)。

Kim等［16］在321例胃癌（包括早期及進(jìn)展期胃癌）患者治療前行PET/CT檢查，將患者分為原發(fā)灶SUVmax＞5.74及SUVmax≤5.74兩組。結(jié)果顯示，兩組無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為30.9個(gè)月和24.3個(gè)月(P＜0.01)。多因素分析證實(shí)，SUVmax是PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Park等［17］對(duì)82例進(jìn)展期胃癌患者行基線(xiàn)PET/CT檢查，采用胃癌病灶SUVmax（SUVmax-stomach）和全身病灶SUVmax（SUVmax-total）兩個(gè)常數(shù)，探討病灶SUVmax與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SUVmax-stomach≥6組的PFS和總生存期（overall survival，OS）均短于SUVmax-stomach＜6組，分別為4.8個(gè)月和8.7個(gè)月(P＜0.01)、11.2個(gè)月和15.4個(gè)月（P＜0.01）；而SUVmax-total≥11.5組與SUVmax-total＜11.5組的PFS分別為4.7個(gè)月和6.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，SUVmax-stomach可作為進(jìn)展期胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子。Chung等［18］的研究結(jié)果則證實(shí)，ECOG＞2分、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移＞2處和SUVmax＞8是不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，與進(jìn)展期胃癌患者的OS相關(guān)。

有研究顯示，淋巴結(jié)自身代謝程度亦與胃癌預(yù)后相關(guān)。Song等［19］回顧性分析151例手術(shù)證實(shí)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者的術(shù)前18F-FDG PET/CT。多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)SUVmax＞2.8組無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和OS較短，危險(xiǎn)比值（hazard ratio）分別為2.71和2.8（P＜0.001）；胃癌N分期和T分期均為預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因子。Coupe等［20］發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT顯示的淋巴結(jié)陽(yáng)性與不良預(yù)后相關(guān)，可預(yù)測(cè)胃癌患者的OS。

MTV 和TLG 是近幾年才開(kāi)始采用的代謝活性參數(shù)，反映體積和代謝兩方面的信息，比代表單一像素值的SUVmax更能準(zhǔn)確反映代謝狀態(tài)，在某些實(shí)體瘤（如肺癌及淋巴瘤）中已顯示出獨(dú)立預(yù)后評(píng)估價(jià)值［21-22］。Grabinska等［23］比較胃癌患者治療前18F-FDG PET/CT多項(xiàng)代謝參數(shù)的預(yù)后價(jià)值，包括變異系數(shù)（coefficient of variation，COV)），SUVmax=2.5、30%SUVmax、40%SUVmax，MTV2.5、MTV30、MTV40，以及TLG2.5、TLG30、TLG40，并探討這些參數(shù)與臨床指標(biāo)（如分期等）的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉(zhuǎn)移與SUVmax、TLG2.5及TLG30相關(guān)，高COV值與腫瘤低分化程度相關(guān)；MTV2.5可預(yù)測(cè)胃癌患者OS，TLG30與轉(zhuǎn)移時(shí)間（time to metastasis，TTM）相關(guān)。Na等［24］對(duì)133例胃癌患者進(jìn)行預(yù)后相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)SUVmax、SUVpeak、TLRmax（SUVmaxof tumor to SUVmeanof liver ratio）和TLRpeak（SUVpeakof tumor to SUVmeanof liver ratio）（閾值為4.3、3.5、2.4和2.0 cm3）與RFS相關(guān)；MTV和TLG（閾值為4.2和14.3 cm3）與OS相關(guān)。

雖然SUVmax、MTV 和TLG均是預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌預(yù)后的代謝參數(shù)，但3者的最佳閾值，尤其是后兩者的最佳測(cè)量方案尚未統(tǒng)一，成為制約治療前18F-FDG PET/CT應(yīng)用的重要因素之一。因此，有必要在體外建模，探索最佳參數(shù)測(cè)量方法及閾值，并在同一組進(jìn)展期胃癌患者中予以驗(yàn)證，標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量方案，從而推動(dòng)治療前18F-FDG PET/CT的臨床應(yīng)用。

3.2 化療早期18F-FDG PET/CT

化療早期PET/CT是新輔助化療期間（常為2～6周）進(jìn)行的PET/CT，能較早期、敏感地反映病灶代謝變化，判定療效，預(yù)測(cè)患者生存。Lordick等［25］對(duì)胃食管交界處癌或胃癌患者行治療前及化療早期18F-FDG PET/CT檢查，以SUVmax下降＞35%為PET有效，病理殘瘤量＜10%為病理有效。結(jié)果顯示，PET有效者中44%～77%顯示病理有效，而PET無(wú)效者中86%～100%顯示病理無(wú)效，且PET有效者較PET無(wú)效者預(yù)后好。研究還顯示，18F-FDG PET/CT能在化療早期評(píng)判新輔助化療方案的有效性，對(duì)化療不敏感患者建議改變治療方案或盡快手術(shù)治療。

Di Fabio等［26］對(duì)20例轉(zhuǎn)移性胃癌患者行FOLFIRI（西妥昔單抗+甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/伊立替康）方案化療，發(fā)現(xiàn)化療6周后PET/CT中總病灶△SUVmax與疾病進(jìn)展中位時(shí)間（median time to disease progression，TTP）及OS密切相關(guān)，預(yù)后預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度分別為83%和75%。Ott等［27］對(duì)49例進(jìn)展期胃癌患者行氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新輔助化療，治療前PET陽(yáng)性且化療2周后有效組（病灶△SUVmax＞30%）比療效欠佳組（△SUVmax≤30%）預(yù)后好，靈敏度和特異度分別為69%和82%；且治療早期PET/CT可作為獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。

雖然18F-FDG PET/CT對(duì)療效判定極為敏感，但療效判定標(biāo)準(zhǔn)及最佳閾值、治療早期PET/CT最佳檢查時(shí)間尚未有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)及流程。有時(shí)在不同醫(yī)院，甚至同一醫(yī)院不同科室，都有可能采取不同標(biāo)準(zhǔn)及流程。因此，應(yīng)該在同一組進(jìn)展期胃癌患者中，以患者生存為終點(diǎn)，驗(yàn)證各種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及最佳檢查時(shí)間，從而探索出適合進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的評(píng)估方案，以充分發(fā)揮治療早期18F-FDG PET/CT對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)作用。同時(shí)，需要定期對(duì)PET/CT進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證半定量代謝參數(shù)測(cè)量的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)語(yǔ)

治療前及治療早期18F-FDG PET/CT在進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)中顯示出良好的應(yīng)用前景，為個(gè)體化治療提供了可靠依據(jù)。目前急需建立標(biāo)準(zhǔn)化18F-FDG PET/CT檢查流程、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及最佳閾值，最終結(jié)果需要在大規(guī)模多中心前瞻性研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

［參 考 文 獻(xiàn)］

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