牙種植體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計技術審評關注點

郭亞娟 潘 碩 郭曉宇

近數(shù)十年來，種植體在口腔領域的廣泛應用改善了無數(shù)缺牙患者的生活質(zhì)量。牙種植體是植入骨組織內(nèi)替代天然牙根的永久植入醫(yī)療器械，國際標準化組織牙科材料委員會(ISO-TC106/SC8)將其定義為“用人工材料制成植入頜骨內(nèi)/表面，并以此為基礎完成義齒修復的裝置”。1952年，現(xiàn)代口腔種植學奠基人Branemark教授開發(fā)應用了具有里程碑意義的Branemark牙種植體系統(tǒng)，此后，基于臨床觀察、患者需求、種植醫(yī)師應用技術進步、科研人員追求卓越、生產(chǎn)企業(yè)思變創(chuàng)新，圍繞提高初期穩(wěn)定性、降低各類種植并發(fā)癥、縮短軟硬組織愈合周期、長期維持邊緣骨及齦緣牙齦乳頭穩(wěn)定性、適應即刻種植即刻修復即刻負重使命等[1]，牙種植體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設計不斷推陳出新，推動口腔種植產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。技術進步的同時，對牙種植體產(chǎn)品上市注冊申報資料的撰寫及技術審評也不斷提出新的要求。本文就牙種植體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計發(fā)展現(xiàn)狀進行綜述，并結(jié)合該類產(chǎn)品的技術審評情況，對牙種植體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計的技術審評關注點進行討論，以期為相關產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)、注冊申報及技術審評提供參考。

1.牙種植體結(jié)構(gòu)設計發(fā)展現(xiàn)狀

1.1種植體外形設計 己上市種植體形態(tài)有葉狀、錨狀、中空管狀、根形、柱形等。錨形、葉片狀種植體對軟組織損害較大，且不符合生物力學的要求，柱形和根形種植體日益成為主導外形[2]。從臨床操作角度而言，帶錐度的種植體更利于植入。關于錐度對種植體-骨界面的應力是否有顯著影響，目前觀點不一，有學者應用有限元分析(finite element method，F(xiàn)EM)分析后發(fā)現(xiàn)，不同錐度種植體周圍骨組織中應力分布差別很大，在相同負荷條件下，圓柱狀螺紋種植體要比圓錐狀種植體周圍骨組織的應力小[3]。可見，種植體的幾何形狀是影響其骨組織界面應力分布的重要因素。

1.2種植體尺寸設計 種植體的尺寸包括種植體的直徑與長度。

1.2.1種植體直徑 種植體體部直徑：對螺紋種植體而言，種植體體部直徑分為不包含螺紋的內(nèi)徑和包含螺紋的外徑，習慣上將種植體外徑稱為種植體體部直徑，臨床上簡稱為“種植體直徑”。早期種植體通常設計為直徑3.75mm，被稱為標準直徑種植體。直徑小于3.25mm通常稱為小直徑種植體。增大種植體直徑即增加種植體表面積可以減少骨結(jié)合界面應力集中，從而減少種植體周圍骨的喪失[4]。

種植體平臺直徑：種植體頸部為種植體的冠方部分，最冠方稱為種植體平臺。種植體平臺直徑小于體部直徑。種植體平臺直徑小于體部直徑，為一種新的種植體頸部形態(tài)設計(如Bicon，NobelActive)。其設計理念為盡可能地增加種植體平臺周圍的骨量，并改善軟組織附著質(zhì)量[5]。

1.2.2種植體長度 種植體長度是指種植體植入骨內(nèi)部分的長度。目前骨水平種植體是指整個種植體長度，軟組織水平種植體是指種植體粗糙表面的體部長度，不包括光滑頸部高度。多數(shù)種植體系統(tǒng)中，種植體長度在7～16mm之間。長度小于7mm通常稱為短種植體，增加種植體長度可增加骨-種植體界面的表面積，增強抗側(cè)向負荷的能力[6]。

1.3種植體頸部設計 種植體頸部是指種植體的冠方部分，骨水平和軟組織水平兩種頸部設計是兩種不同理念。

1.3.1骨水平種植體頸部設計 骨水平種植體的設計理念是種植體平臺與牙槽嵴頂齊平或位于根方。種植體頸部設計采用光滑表面，其主要基于菌斑易于附著在粗糙表面的假說。種植體頸部采用微螺紋設計與傳統(tǒng)光滑頸部設計相比較，更有利于種植體頸部骨量的長期維持[7-9]。有學者對于光滑頸部設計與微螺紋頸部設計的骨水平種植體的臨床研究發(fā)現(xiàn)，二者在探診深度上存在顯著性差異，粗糙表面更加有利于結(jié)締組織和上皮組織附著，能有效減少邊緣骨吸收[10]。

1.3.2軟組織水平種植體頸部設計 軟組織水平種植體是指種植體頸部位于軟組織之內(nèi)，平臺可以位于牙槽嵴表面的軟組織之內(nèi)或軟組織之外。軟組織水平種植體存在光滑頸部，其部分植入牙槽嵴，或完全位于軟組織內(nèi)，則光滑頸部發(fā)生軟組織愈合(即軟組織封閉)。軟組織水平種植體平臺的垂直向位置向冠方轉(zhuǎn)移，使種植體平臺與基臺的微間隙向冠方移位，避免連接處的微動和微間隙處的病原微生物對種植體周圍骨組織的刺激，有利于保持種植體周圍軟組織結(jié)合與骨結(jié)合的長期穩(wěn)定[11]。

1.4種植體根端設計 種植體根端為根形種植體的末端。種植體根端設計主要體現(xiàn)在種植體根端輪廓及螺紋頂角角度設計。種植體根端輪廓設計主要分為圓鈍型(柱形)和鋒利型(錐形)兩種。圓鈍型一定程度上能減少對周圍組織的傷害，但自攻性能較差。根尖1/3帶有切割刃的鋒利型種植體可具有良好的自攻性[12]，可允許極差備洞的方式植入種植體，在植入過程中可以逐步擠壓周圍骨質(zhì)，在骨質(zhì)條件較差情況下依然獲得良好的初期穩(wěn)定性[13]。但同時增加了侵犯下頜管和上頜竇的風險。

根端螺紋頂角角度通常分為對稱、上平下斜、上斜下平3種螺紋形狀。趙靜輝等[14]通過FEM分析得出結(jié)論：螺紋形狀對稱組螺紋頂角為60°的種植體-骨界面Von-Mises應力峰值最小，螺紋上平下斜和上斜下平組均為頂角為45°時Von-Mises應力峰值最小。

1.5種植體-基臺連接設計 基臺與種植體的連接方式稱為基臺連接，種植體平臺中心存在向冠方凸起或凹陷到種植體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)設計，分別稱為外基臺連接和內(nèi)基臺連接。

1.5.1外基臺連接 是指基臺與種植體頂部表面接觸，根據(jù)幾何形狀分類為：外六角連接，外八角連接，花鍵連接等。與內(nèi)基臺連接相比，外連接存在抗側(cè)向能力不足和螺絲易松動的缺陷，但目前仍然在臨床上應用，尤其在小直徑種植體設計內(nèi)連接結(jié)構(gòu)受到種植體頸部直徑限制時[14]。

1.5.2內(nèi)基臺連接 是指種植體平臺冠方?jīng)]有凸起的固位結(jié)構(gòu)，為深入種植體的內(nèi)凹設計。基臺深入種植體內(nèi)依靠相應的設計實現(xiàn)抗自身旋轉(zhuǎn)，達到基臺固位，抗剪切，定位等作用。

莫氏錐度連接是基臺內(nèi)連接的一種方式，種植體-基臺連接只有錐度結(jié)構(gòu)，沒有螺絲，完全依靠錐度壁產(chǎn)生的機械摩擦固位力。其主要特點在于：第一，莫氏錐度連接微生物封閉性良好，能夠消除種植體-基臺界面存在的微間隙，因此避免了微生物在種植體-基臺界面處聚集。第二，莫氏錐度連接具有較強的機械穩(wěn)定性，降低基臺的微動，從而避免螺絲、基臺松動等[15]。種植體-基臺連接采用莫氏錐度設計，能夠有效減少微間隙和微動，從而減少種植體周圍邊緣骨吸收[16,17]。

1.6平臺轉(zhuǎn)移設計 平臺轉(zhuǎn)移的概念在2006年由Lazzara首次提出[18]，即種植體修復時采用小直徑的基臺，使基臺的邊緣處于種植體邊緣的內(nèi)側(cè)，使基臺-種植體的連接部邊緣向種植體中軸線遷移，這種遷移屬于水平遷移。目前這種遷移的最適距離尚不明確。

Cimen等[19]應用三維有限元應力分析認為，平臺轉(zhuǎn)移的結(jié)構(gòu)優(yōu)點主要在于種植體頸部的種植體-骨界面的應力集中區(qū)被有效轉(zhuǎn)移，分散了頸部的應力，使種植體頸部周圍骨的應力減小，減少因應力集中而造成的骨吸收[20]，但應力轉(zhuǎn)移至中心，加大了中央螺釘折斷的風險[21]。學者認為平臺轉(zhuǎn)移設計還有待長期循證醫(yī)學論證。

2.牙種植體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計技術審評關注點

牙種植體產(chǎn)品的本體屬性特征包括本體材料、結(jié)構(gòu)設計及表面處理。其中結(jié)構(gòu)設計貫穿于產(chǎn)品設計研發(fā)、生產(chǎn)加工、上市前臨床研究等各個環(huán)節(jié)，對結(jié)構(gòu)設計科學性的闡述及驗證也是種植體產(chǎn)品注冊申報資料的難點之一，在技術審評中主要關注以下內(nèi)容：

2.1綜述資料 關于結(jié)構(gòu)設計的綜述，申請人應準確、真實地描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計特征及相關信息。應當側(cè)重闡述產(chǎn)品的設計原理、結(jié)構(gòu)特征以及區(qū)別與其他同類產(chǎn)品的特征。主要包括：

(1)提供與生產(chǎn)質(zhì)量體系設計開發(fā)文件版本一致的工程圖并標識特征參數(shù)；

(2)明確與結(jié)構(gòu)設計相關的器械特征，包括：①種植體外形；長度、直徑(如：體部直徑、平臺直徑)的具體標稱值及公差；②螺紋宏觀設計參數(shù)(如：單線螺紋、雙線螺紋、三線螺紋)；螺紋單元幾何參數(shù)：螺紋形態(tài)(如：V型、矩型、鋸齒型、偏梯形、反偏梯形、方形等)、螺距及螺紋深度；③種植體頸部特征(如：骨水平、軟組織水平)；④種植體根端輪廓設計(如：圓鈍、鋒利、柱形、錐形)及根端螺紋頂角角度(如：對稱、上平下斜、上斜下平)；⑤種植體-基臺連接形式(如：內(nèi)內(nèi)角連接、外八角連接、莫氏錐度連接)；⑥種植體軸向平面特性(如：軸向抗旋轉(zhuǎn)溝槽)；⑦平臺轉(zhuǎn)移設計 (如有)。

(3)闡述參考同類或前代產(chǎn)品情況。提供本產(chǎn)品與國內(nèi)外已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計的優(yōu)劣性對比分析資料，包括設計原理、結(jié)構(gòu)設計參數(shù)、結(jié)構(gòu)設計實現(xiàn)的生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)設計涉及的性能指標等。

2.2研究資料 關于種植體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計的研究資料，申請人應側(cè)重提交結(jié)構(gòu)設計所賦予的產(chǎn)品功能性、安全性指標及與質(zhì)量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

(1)結(jié)構(gòu)設計科學性的研究資料 應提供關于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的設計開發(fā)及設計更改的驗證、確認、評審的資料。例如：產(chǎn)品采用平臺轉(zhuǎn)移設計應明確產(chǎn)品水平遷移距離及遷移距離確定依據(jù)。產(chǎn)品采用矩型螺紋設計應提供螺紋形狀設計能有效降低應力集中的研究資料。

(2)產(chǎn)品功能性研究資料 應提供成品特性及性能驗證資料，例如：種植體系統(tǒng)耐疲勞性能、指標、指標確定依據(jù)及性能驗證報告。

(3)種植體-基臺系統(tǒng)的兼容性研究資料 應提交與不同型號種植體配合使用各種基臺的技術文件及種植體-基臺系統(tǒng)兼容性驗證資料，包括牙種植體內(nèi)連接錐度配合、牙種植體與種植體基臺的配合間隙、抗扭性能、緊固扭矩等。

若器械設計、性能及驗證試驗部分依從相關技術標準，應聲明試驗遵從何種技術標準，企業(yè)應按所依從的技術標準完成符合性試驗。

2.3生產(chǎn)制造信息 種植體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計的實現(xiàn)工藝以機械加工為主，應提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)實現(xiàn)的生產(chǎn)工藝及工藝控制文件。

①詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。

②明確關鍵工藝、特殊工藝及工藝參數(shù)，并提供相關的驗證或確認資料。

③明確生產(chǎn)工藝規(guī)程和生產(chǎn)過程質(zhì)量控制要求，提供相關文件，包括CNC代碼(機加工的數(shù)控程序編碼)、車銑沖鏜等各工序所用刀具、夾具、量具、輔助工具要求、生產(chǎn)質(zhì)控要求、放行質(zhì)量控制要求等，必要時提供作業(yè)指導書等。

2.4技術要求中關于結(jié)構(gòu)設計的技術指標要求技術要求中應對以下結(jié)構(gòu)設計的相關性能指標做要求，指標應不低于YY 0315-2016鈦及鈦合金人工牙種植體[24]的相關要求，檢驗方法應采用行業(yè)標準中的方法，若采用其他方法則應選擇經(jīng)驗證的方法并說明原因。

(1)尺寸：采用游標卡尺、千分尺、光學測量儀，螺紋塞規(guī)和/或螺紋環(huán)規(guī)等，測量各部位幾何尺寸，牙種植體的長度和直徑公差為±0.2mm，角度公差應符合ISO2768-1中角度的精密公差等級的規(guī)定。測量精度應滿足測量所需。

(2)牙種植體與種植體基臺的配合：

①牙種植體內(nèi)連接錐度的配合 具有內(nèi)連接錐度的牙種植體，牙種植體與種植體基臺的內(nèi)連接界面應配合良好，且錐度偏差應不大于生產(chǎn)廠提供錐度值的±3%。內(nèi)連接錐度可采用錐度塞規(guī)/環(huán)規(guī)直接測量，也可以用光學測量儀測量種植體基臺的錐度。同一型號測量5個牙種植體和配套的種植體基臺，5個測量結(jié)果其偏差不大于生產(chǎn)廠提供標示值的±3%。

②牙種植體與種植體基臺的配合間隙 牙種植體與種植體基臺的配合間隙應≤0.035mm。

③螺紋偏差 對基樁可拆卸型牙種植體，連接螺紋應給出螺紋代號和螺紋公差帶代號。使用螺紋塞規(guī)和/或螺紋環(huán)規(guī)測量牙種植體的連接螺紋。同一型號測量5個牙種植體，5個測量結(jié)果均應符合生產(chǎn)廠家的規(guī)定。

(3)機械性能：牙種植體、種植體基臺及中央螺釘配套組裝后的機械性能應符合：

①抗扭性能 最壞情況下，牙種植體與種植體基臺的最大扭矩應符合外連接≥50Ncm；內(nèi)連接≥70Ncm。

②緊固扭矩 施加最大緊固扭矩后，肉眼觀察牙種植體及配套部件，不得出現(xiàn)變形、斷裂現(xiàn)象。松開的最大扭矩應為最大緊固扭矩的75%以上。

③疲勞極限 提交種植體-基臺系統(tǒng)“最壞條件”的耐疲勞試驗報告。性能驗證試驗測試條件應盡量模擬真實的口腔環(huán)境，測試方法參考YY/T0521牙科學動態(tài)疲勞試驗。“最壞條件”、“最差情況”的選擇應充分考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計帶來的的臨床使用風險。最差情況的選擇應說明理由，必要時采用有限元分析方法并給出分析報告。

2.5典型性選擇 從結(jié)構(gòu)設計角度考量，牙種植體(系統(tǒng))產(chǎn)品的典型性選擇應考慮技術指標及性能不改變、功能可以達到最齊全、結(jié)構(gòu)最復雜、力學失效風險最高的產(chǎn)品。通常需要綜合考慮相關因素，既考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、生產(chǎn)加工工藝、技術性能要求、配合使用產(chǎn)品等產(chǎn)品的固有特性，也要考慮產(chǎn)品的生物受力環(huán)境及檢測的具體試驗項目。若型號間的差異對產(chǎn)品性能和技術特征產(chǎn)生影響，應分別選取典型樣品進行全性能檢驗；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號進行全性能檢驗，選擇其他型號進行差異性檢驗。

3.牙種植體結(jié)構(gòu)設計發(fā)展展望

與國外發(fā)達國家相比，我國的種植體市場尚處于發(fā)展階段。隨著老齡化的繼續(xù)，人民消費意識及能力的提升，我國種植體市場潛力將進一步增大。牙種植體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設計直接或間接影響種植體臨床應用的功能性、穩(wěn)定性及美觀性；牙種植體結(jié)構(gòu)設計進展深刻影響產(chǎn)業(yè)發(fā)展及臨床技術進步，甚至給臨床治療理念或流程帶來里程碑式的變革；同時，對于牙種植體產(chǎn)品上市前注冊，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計資料的全面性和嚴謹性一定程度反映了生產(chǎn)企業(yè)的基礎研發(fā)能力和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化能力。因此建議科研人員及生產(chǎn)企業(yè)加強種植體結(jié)構(gòu)設計優(yōu)化性的驗證能力，在研發(fā)啟動后，建立一支專業(yè)的技術團隊，對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計進行深入的基礎研究，制訂科學的工藝路線和技術指標，為醫(yī)療器械注冊申報提供充分的支持性數(shù)據(jù)，并最終達到不斷改善臨床種植治療效果的目的。