調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用及治療應(yīng)用

魏 偉 何奕德 李 萌 夏 宇 隋秉東 高 琳 李 凱綜述，劉 玲審校

（1.解放軍63888部隊(duì) 河南 濟(jì)源 454650；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科 陜西 西安 710032；3.第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院軍事口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 陜西 西安 710032；4.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科 陜西 西安 710032）

白癜風(fēng)（vitiligo）是一種因表皮黑素細(xì)胞被破壞而引起以色素脫失斑為特征的損容性皮膚病，發(fā)病率0.5%～2%，呈逐年上升趨勢(shì)[1]。表皮黑素細(xì)胞的破壞與氧化應(yīng)激、遺傳、自身免疫、細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)。既往研究表明，白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病，體液免疫和細(xì)胞免疫均可導(dǎo)致表皮黑素細(xì)胞的破壞與凋亡[2]。其中，細(xì)胞免疫應(yīng)答是介導(dǎo)白癜風(fēng)患者表皮黑素細(xì)胞破壞的主要途徑，而皮損周?chē)?rùn)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞（CD8+CTL等）是發(fā)揮殺傷作用的主要效應(yīng)細(xì)胞[3-4]。CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cells,Treg)是具有較強(qiáng)免疫調(diào)控作用的T細(xì)胞亞群，插頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（Forkhead/Winged helix transcription factor 3, FOXP3）特征性地高表達(dá)在Tregs上，可與多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合形成FOXP3蛋白復(fù)合體，通過(guò)調(diào)控包括其自身在內(nèi)的基因特異性轉(zhuǎn)錄，影響Tregs的免疫調(diào)節(jié)功能[5]。Tregs可抑制包括CD8+T細(xì)胞在內(nèi)的多種效應(yīng)免疫細(xì)胞的功能，Tregs數(shù)量或功能的異?？蓪?dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[6]。Tregs的深入研究為探索自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制和尋找有效治療提供了新思路[7]。

近年研究表明，在白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中，Tregs的數(shù)量和功能出現(xiàn)的病理性變化［8-14］，對(duì)白癜風(fēng)的自身免疫激活和疾病進(jìn)展可能具有重要作用，但具體效應(yīng)和機(jī)制仍未闡明。本文就近年來(lái)Tregs在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用及治療應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 在白癜風(fēng)發(fā)病中Tregs數(shù)量異常

2007年，Zhang等[7]在靶向Tregs治療黑素瘤小鼠模型時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)Tregs數(shù)量的下降激活了抗黑素瘤細(xì)胞CTL，其在導(dǎo)致黑素瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，也殺傷了正常黑素細(xì)胞，從而誘發(fā)小鼠罹患白癜風(fēng)。此后利用流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者外周血中的Tregs數(shù)量低于正常人群[9]，其中處于白癜風(fēng)早期和進(jìn)展期的患者Tregs數(shù)量減少更為顯著[10,15]。國(guó)內(nèi)研究也有相似發(fā)現(xiàn)，吳艷紅等[16]通過(guò)分析進(jìn)展期白癜風(fēng)患者外周血中Tregs細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其比例相對(duì)于正常人明顯降低，而經(jīng)NB-UVB治療癥狀改善的患者其Tregs比例明顯回升。此外，白癜風(fēng)患者皮損處的Tregs數(shù)量相對(duì)于周?chē)Ｆつw也明顯減少[17]。Eby等在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，在罹患白癜風(fēng)的小鼠模型中，白癜風(fēng)癥狀改善的過(guò)程伴隨著Tregs的大量浸潤(rùn)，Tregs的作用可明確為抑制機(jī)體對(duì)黑素細(xì)胞的進(jìn)行性自身免疫反應(yīng)[18]。有研究報(bào)道了穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者外周血和皮損處Tregs數(shù)目并未發(fā)生改變[19]，甚至還有可能增加[20]。這可能與白癜風(fēng)不同發(fā)病階段免疫穩(wěn)態(tài)的不同相關(guān)。在白癜風(fēng)進(jìn)展期更依賴(lài)與免疫穩(wěn)態(tài)異常導(dǎo)致的黑素細(xì)胞被破壞，而在白癜風(fēng)穩(wěn)定期免疫穩(wěn)態(tài)異常并不顯著。

2 在白癜風(fēng)發(fā)病中Tregs功能異常

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在白癜風(fēng)發(fā)病中，不但Tregs細(xì)胞數(shù)量異常，Tregs細(xì)胞功能也存在異常，對(duì)Tregs功能異常及其調(diào)控因素的變化闡述將有助于我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)理。

2.1 FOXP3基因表達(dá)不良：FOXP3是叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子家族成員，調(diào)控該轉(zhuǎn)錄因子基因的持續(xù)性表達(dá)是Tregs行使正常的免疫抑制功能所必須存在的因子[5]。FOXP3可以與許多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白形成FOXP3蛋白復(fù)合體，動(dòng)態(tài)調(diào)控包括其自身在內(nèi)的基因特異性轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)Tregs的免疫調(diào)節(jié)功能[21]。在白癜風(fēng)的相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在FOXP3表達(dá)量減少的現(xiàn)象，這可能是體內(nèi)Tregs功能喪失的重要原因[10]。Hegazy等[11]發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損處及皮損周?chē)鶩OXP3 mRNA水平比正常人的顯著降低，李延慧等[16]的研究證實(shí)，經(jīng)NB-UVB治療后顯效的患者，其Tregs細(xì)胞中FOXP3 mRNA較前有顯著增加。FOXP3基因突變會(huì)引起多種自身免疫性疾病[22]。既往研究發(fā)現(xiàn)FOXP3基因多態(tài)性與白癜風(fēng)易感性有聯(lián)系[23]。rs3761548基因，即位于FOXP3基因表達(dá)序列的一個(gè)單核苷酸位點(diǎn)，其基因多態(tài)性中的rs3761548 AA基因型可影響轉(zhuǎn)錄因子E47與C-Myb之間的聯(lián)系從而導(dǎo)致FOXP3的缺陷表達(dá)[24]。Jahan和Song等[25-26]分別對(duì)印度和中國(guó)漢族人口進(jìn)行FOXP3基因研究，發(fā)現(xiàn)rs3761548和rs2232365單核苷酸位點(diǎn)與白癜風(fēng)易感性有著重要關(guān)聯(lián)，其中rs3761548 AA基因型、rs223236 GG基因型降低FOXP3的表達(dá)從而影響Tregs功能，并可破壞Th1與Th2亞群細(xì)胞之間的平衡，導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生。

2.2 Tregs分泌免疫調(diào)控細(xì)胞因子水平下降：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）被證實(shí)有誘導(dǎo)CD4+CD25-Tregs向CD4+CD25+Tregs轉(zhuǎn)化的作用[27]，也可促使FOXP3在iTregs中表達(dá)[28]。研究認(rèn)為，Tregs的免疫抑制功能是通過(guò)TGF-β相關(guān)機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[29]。在活動(dòng)期白癜風(fēng)患者的血清中，TGF-β聚集能力相比穩(wěn)定期患者顯著下降，提示低水平的TGF-β可能與Tregs功能抑制和疾病進(jìn)展相關(guān)[12]。

白介素-10（IL-10）可誘導(dǎo)產(chǎn)生Tregs，Tregs進(jìn)而也可分泌IL-10發(fā)揮免疫抑制作用[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)自發(fā)性黑色素瘤小鼠模型殺傷Tregs、中和IL-10，可降低黑色素瘤轉(zhuǎn)移幾率，但同時(shí)也導(dǎo)致小鼠白癜風(fēng)發(fā)病率顯著提高[31]。Tembhre等[9]證實(shí)，活動(dòng)期白癜風(fēng)患者體內(nèi)IL-10水平較穩(wěn)定期顯著下降[12]。通過(guò)衡量機(jī)體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖情況和其產(chǎn)生細(xì)胞毒性因子的能力，也可間接證明白癜風(fēng)患者體內(nèi)Tregs功能顯著下調(diào)。

2.3 趨化因子CCL22表達(dá)減少：歸巢至皮膚的T淋巴細(xì)胞是皮膚免疫系統(tǒng)的主要功能細(xì)胞，在炎癥性皮膚病、過(guò)敏性皮膚病及皮膚腫瘤中發(fā)揮著重要作用[32]。早期研究證實(shí)，趨化因子CCL22、CCL17和趨化因子受體CCR4具有介導(dǎo)Tregs向皮膚歸巢的作用[33]。Klarquist等[13]利用免疫酶染色技術(shù)分別對(duì)白癜風(fēng)患者外周血和皮膚Tregs含量進(jìn)行了分析，證實(shí)了白癜風(fēng)患者外周血中Tregs含量明顯高于皮膚，提示Tregs含量的差異可能為T(mén)regs向皮膚歸巢能力降低所致。進(jìn)一步研究表明，白癜風(fēng)患者皮膚中趨化因子CCL22表達(dá)減少，這可能為導(dǎo)致Tregs向皮膚歸巢能力受損的首要原因[34]。

2.4 白癜風(fēng)患者CTLA-4表達(dá)減少：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞表面抗原-4（CTLA-4或CD152）是Tregs的一類(lèi)特異性抗原，在介導(dǎo)Tregs活化及誘導(dǎo)對(duì)自身抗原的免疫耐受方面有十分重要的作用。研究表明，CTLA-4功能異常會(huì)導(dǎo)致包括白癜風(fēng)在內(nèi)的幾種自身免疫性疾病的產(chǎn)生[35]。Dwivedi等[14]證實(shí)，白癜風(fēng)患者體內(nèi)的CTLA-4 mRNA含量和可溶性CTLA-4的分泌水平均有下降，Tregs的免疫抑制功能受到干擾，而出現(xiàn)CTLA-4的未翻譯基因片段CT60GG（rs3087243）。

3 Tregs在白癜風(fēng)治療中的應(yīng)用展望

上述研究表明，Tregs具有維持機(jī)體免疫平衡的作用，其數(shù)量減少和功能不良可導(dǎo)致白癜風(fēng)的產(chǎn)生，這為白癜風(fēng)的治療提供了新思路。

3.1 過(guò)繼轉(zhuǎn)移iTregs：根據(jù)起源、抗原特異性和效應(yīng)機(jī)制的不同，Tregs可分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Nature T regulatory cells, nTregs）和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Induced T regulatory cells,iTregs）。機(jī)體內(nèi)正常發(fā)育的nTregs經(jīng)抗原刺激后即發(fā)育為iTregs[36]，因此，iTregs具有抗原特異性，這一特性或可應(yīng)用于靶向治療。在自身免疫性疾病中，引入活化的Tregs可誘發(fā)機(jī)體的免疫抑制效應(yīng)從而中和過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。由于Tregs數(shù)量的減少或功能的異常對(duì)白癜風(fēng)的疾病進(jìn)展有著重要作用，通過(guò)向機(jī)體內(nèi)引入體外增殖的功能正常且具有特異性抗原的iTregs為治療白癜風(fēng)提供了一種潛在可能。研究已證實(shí)，通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移iTregs可抑制狼瘡綜合征的疾病進(jìn)展[37]，在白癜風(fēng)的治療中也取得了一定效果。Chatterjee等[38]利用轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移特異的iTregs，患有自發(fā)性白癜風(fēng)的小鼠癥狀得到持續(xù)緩解。

3.2 利用誘導(dǎo)產(chǎn)生Tregs的益生菌：利用微生物和微生物代謝產(chǎn)物預(yù)防和治療異常的免疫反應(yīng)已獲得越來(lái)越多的關(guān)注。益生菌是指可改善宿主腸內(nèi)微生態(tài)的平衡，并對(duì)宿主有正面效益的活性微生物，可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，其中誘導(dǎo)產(chǎn)生Tregs是重要功能[39]。研究證實(shí)，雙歧桿菌屬嬰兒沙門(mén)菌35624可誘導(dǎo)人體分泌IL-10并上調(diào)FOXP3的表達(dá)[40]。研究也表明，三種乳酸桿菌菌株的混合物（副干酪乳桿菌 DSM 13434、胚芽乳酸桿菌 DSM 15312、胚芽乳酸桿菌DSM 15313）可誘導(dǎo)產(chǎn)生FOXP3+Tregs并加強(qiáng)機(jī)體分泌IL-10和TGF-β[41]。目前，應(yīng)用益生菌治療腸道炎癥、過(guò)敏性皮炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已取得了一定的治療效果[42]，將其應(yīng)用于白癜風(fēng)治療需進(jìn)一步研究。

3.3 干預(yù)FOXP3基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：FOXP3的穩(wěn)定表達(dá)對(duì)于Tregs正常發(fā)揮免疫抑制功能有重要作用。針對(duì)FOXP3的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)措施或可應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療[43]。雖然目前關(guān)于白癜風(fēng)患者體內(nèi)介導(dǎo)FOXP3表達(dá)的相關(guān)基因異常與白癜風(fēng)患者體內(nèi)Tregs功能下調(diào)關(guān)系的研究仍很缺乏，但已有研究表明FOXP3基因與白癜風(fēng)易感性有一定的聯(lián)系[23]。通過(guò)基因測(cè)序來(lái)對(duì)比正常人和體內(nèi)存在缺陷FOXP3基因的白癜風(fēng)患者基因序列的不同，了解這些基因變異與Tregs分化、功能之間的關(guān)系，可幫助我們修正一些白癜風(fēng)患者突變的FOXP3基因從而根治白癜風(fēng)，或調(diào)控FOXP3基因促進(jìn)FOXP3的表達(dá)，上調(diào)機(jī)體Tregs功能，最終實(shí)現(xiàn)治療效果。

4 小結(jié)

白癜風(fēng)屬于多發(fā)病，社會(huì)影響巨大，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、治療手段局限、治療效果不佳。近年來(lái)對(duì)白癜風(fēng)中免疫穩(wěn)態(tài)的研究表明，Tregs與白癜風(fēng)的發(fā)病密切相關(guān)。Tregs數(shù)量減少與功能異常導(dǎo)致白癜風(fēng)患者免疫失衡，過(guò)度活躍的自身反應(yīng)性T細(xì)胞攻擊機(jī)體內(nèi)正常存在的黑色素細(xì)胞，造成其進(jìn)行性功能喪失，進(jìn)而造成皮膚色素脫失形成白斑[9]。鑒于Tregs在白癜風(fēng)發(fā)病中的重要作用，向患者體內(nèi)轉(zhuǎn)移功能正常的Tregs來(lái)調(diào)節(jié)失衡的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)自身產(chǎn)生Tregs，以及干預(yù)機(jī)體基因網(wǎng)絡(luò)、在分子層面調(diào)控Tregs等方法，都為白癜風(fēng)的治療提供了新的思路與展望。然而，現(xiàn)有研究仍然存在不足，關(guān)于Tregs和CD8+T細(xì)胞在白癜風(fēng)疾病進(jìn)展中相互作用的直接證據(jù)仍較缺乏，白癜風(fēng)患者體內(nèi)Tregs發(fā)揮作用的具體機(jī)制有待闡明，應(yīng)用特異性抗原靶向治療Tregs的方法仍待建立。目前，針對(duì)Tregs及其相關(guān)蛋白的功能調(diào)控研究已經(jīng)成為新的熱點(diǎn)[43]。隨著研究的深入，人們終將揭示Tregs異常導(dǎo)致白癜風(fēng)疾病進(jìn)展的具體機(jī)制，為應(yīng)用Tregs治療白癜風(fēng)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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