系統(tǒng)性硬化癥相關雷諾現(xiàn)象的研究進展*

周美菊 薛 靜

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院風濕免疫科，杭州 310000)

雷諾現(xiàn)象 (raynaud phenomenon, RP) 是由血管神經(jīng)功能紊亂所引起的細小動脈痙攣性疾病，通常影響血管末梢部位。按病因可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，前者稱為雷諾氏病，病因未明，單純由血管痙攣引起，病情較輕，指端壞死發(fā)生率低；后者繼發(fā)于其他疾病，主要為結締組織病，嚴重者可伴發(fā)指端潰瘍，指端皮下脂肪組織消失，指腹消失，指甲生長緩慢、變薄，甚至指端壞死等。系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是一種病因不明的全身性結締組織病，不僅伴有彌漫性皮膚增厚、纖維化，還伴有迅速發(fā)展的多系統(tǒng)損害。在SSc病人中，90%～98%具有雷諾現(xiàn)象，15%～25%具有活動性指端潰瘍，40%～50%既往發(fā)生過指端潰瘍[1]，其潰瘍疼痛明顯，部分病人RP相關疼痛視覺模擬評分達5分以上，且SSc相關RP嚴重程度及發(fā)展情況變化較大。近年來，SSc相關RP臨床研究較多，但其發(fā)病機制仍不清楚；治療上，目前臨床以口服藥物治療為主，而部分SSc相關RP病人傳統(tǒng)治療效果不佳，病情遷延不愈，疼痛難忍，甚至造成肢體殘疾，后果嚴重。因此，尋找新的SSc相關RP的治療方法顯得尤為重要。本文重點綜述近年來SSc相關RP的發(fā)病機制及治療。

一、SSc相關RP的臨床亞型

SSc相關RP的臨床表現(xiàn)可分為外周RP及內臟RP兩種。外周RP指肢端相關皮膚受累，內臟RP指內臟血管的可逆性缺血過程，其中受累較多的為心臟、腎臟。

1.外周RP

外周RP通過典型的臨床表現(xiàn)較易識別，即手指或足趾等肢端皮膚先變白、后變紫最后轉紅的順序性顏色變化，分別對應血管病變的缺血期、淤血期及恢復期。近年來，在SSc相關的血管病變方面，越來越多的證據(jù)提示甲襞微循環(huán)檢測可幫助識別早期血管病變，已經(jīng)被納入了最新SSc疾病分類標準。典型的SSc相關RP病人甲襞微循環(huán)可見以下異常：血管顯示不清晰，血管袢數(shù)目減少，血管畸形；血管直徑變細，血流速度減低或方向改變；甚至滲出、出血、血管內血栓形成等異常[1]。早期SSc病人甲襞微循環(huán)檢查異常可幫助疾病診斷，同時盡早識別雷諾現(xiàn)象及SSc相關血管損害，以便于早期干預。外周RP發(fā)病機制包括血管穩(wěn)態(tài)破壞、血管損傷、血管神經(jīng)調節(jié)異常等。

2.內臟RP

心臟雷諾現(xiàn)象 (cardiac raynaud phenomenon,CRP) 是多種病因導致的心肌可逆性缺血的過程，特別是繼發(fā)于SSc的CRP日益受到重視。嚴重受累的CRP病人病理組織可見心肌收縮帶心肌損傷，并可由纖維化病灶替代，心臟MRI可見心肌收縮功能障礙、血流灌注減低、心肌纖維化、射血分數(shù)下降等改變。Paul等對830例SSc并發(fā)RP的病人進行了20余年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)RP是老年亞組死亡的獨立危險因素；在白人中，RP增加心血管疾病的死亡率，同時RP有可能是該組病人發(fā)生心血管疾病的預測因子；對于心功能正常但合并嚴重CRP的SSc病人，經(jīng)過長期隨訪，進展為左心功能衰竭的幾率明顯高于非CRP的SSc病人，CRP提示心臟受累，并且是長期預測SSc病人進展為心功能衰竭的獨立危險因素[2]，提示預后差。

另外，SSc相關腎血管受累也是重要內臟受累的表現(xiàn)之一。腎臟血管RP累及弓形動脈及葉間動脈，誘發(fā)缺血，激活腎素-血管緊張素 (RAS) 系統(tǒng)，導致強縮血管物質進一步釋放，進而出現(xiàn)腎性高血壓及腎功能惡化。

盡管已知SSc相關內臟RP對于病情評估及疾病預后十分重要，但目前針對相關內臟RP的檢查和評估手段缺乏，心臟超聲檢查往往發(fā)現(xiàn)疾病的后果，而非早期改變；血管相關功能評估如血管超聲、血流動力學、微血管成像等技術對內臟微血管病變的評估應用也十分有限。近年新興的心臟MRI可更全面精準評估心臟受累，為預測CRP心肌損傷、心肌纖維化及診斷等提供了良好的評估工具[3]。

二、SSc相關RP的發(fā)病機制

原發(fā)及繼發(fā)RP發(fā)病機制均不十分明確，可能與血管內皮因素、血管神經(jīng)調節(jié)、炎癥狀態(tài)等多因素相關（見圖1），主要的發(fā)病機制研究包括以下幾個方面。

1.血管舒縮自穩(wěn)態(tài)破壞

血管舒縮自穩(wěn)態(tài)由血管內皮細胞、平滑肌細胞、神經(jīng)功能等復雜因素的相互作用所維持。RP的發(fā)生可能為血管自穩(wěn)態(tài)遭到破壞，其中血管內皮功能障礙，導致縮血管物質如血管緊張素、內皮素-1、血栓素A2、5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 等產(chǎn)生過多或相對過多，而舒張血管的物質如一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列環(huán)素 (prostacyclin, PGI2)、內啡肽、腺苷等產(chǎn)生過少或相對過少，均可引起血管舒縮失調[4]。

2.血管損傷

SSc病人的血管損傷非常常見且嚴重，全身大小血管均可累及，且在硬皮病早期即可發(fā)生。SSc病人血管內慢性炎癥導致血管內血流緩慢、瘀滯、甚至血管內血栓的形成，引起局部血流減少，組織缺血、缺氧，而組織細胞的缺血、缺氧又進一步加重血栓形成和內皮功能障礙，繼而導致轉化生長因子 β (transforming growth factor, TGF-β) 增多，成纖維細胞增生，反過來又加重并促進纖維化，進而影響血管，加重RP[4]。

3.血管神經(jīng)調節(jié)異常

SSc相關的RP發(fā)生機制中，血管神經(jīng)調節(jié)異常，如交感神經(jīng)過度激活，其末端釋放的神經(jīng)肽也會引起血管收縮、痙攣，加重組織缺氧[4]。另外，體溫調節(jié)微結構破壞也會引起或加重RP，如血管系統(tǒng)中的動靜脈吻合、直捷通路、靜脈系統(tǒng)和營養(yǎng)皮膚組織的毛細血管，這些結構的破壞導致機體難以保持體溫以對抗寒冷[5]。

4.粘附分子及趨化因子參與

近年來研究表明，粘附因子和趨化因子在繼發(fā)性RP發(fā)病中扮演起重要角色?？扇苄哉掣椒肿?1 (soluble intercelluar cell adhesion molecule-1,sICAM-1)、可溶性血管粘附分子-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1, sVCAM-1 )、單核細胞趨化蛋白-1 (Monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)是反映內皮細胞功能的重要因子。sICAM-1、sVCAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員分，多分布于細胞表面及細胞外基質。趨化因子是由白細胞及某些基質細胞分泌的細胞因子，主要作用是參與趨化炎癥細胞如單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等的遷移，使其到達炎癥部位。MCP-1屬于β亞家族成員，其在正常機體很少表達，在介導機體產(chǎn)生炎癥反應過程中起重要作用，與原發(fā)性RP、健康對照組相比，繼發(fā)性RP病人表達sICAM-1, sVCAM-1, E-選擇素、血管性血友病因子 (von willebrand factor, vWF) 水平明顯升高，提示這些因子可能參與繼發(fā)性RP發(fā)生、發(fā)展[5]。MCP-1誘導、趨化、激活單核細胞，促進炎癥反應，導致炎癥因子的產(chǎn)生，并提高單核-巨噬細胞在炎癥中的作用，誘發(fā)血管內皮功能紊亂；MCP-1拮抗PGI2，促進局部血小板聚集、血栓形成，且導致血管收縮、缺血，加重RP。趨化因子家族中血小板因子4 (platelet factor 4，PF4) 高表達于SSc伴PAH病人體內，PF4下調FLI1 (friend leukemia integration 1，F(xiàn)LI1) 蛋白表達，抑制Th1細胞分泌抗纖維化的細胞因子干擾素 -γ (interferon-γ, IFN-γ)，促進Th2細胞分泌促纖維化的細胞因子白介素-4(interleukin-4，IL-4)、白介素-13 (interleukin-13，IL-13)，致使SSc病人血管生成障礙、內皮細胞功能受損、小血管穩(wěn)定性受損，加重RP[6]。

5.其他因素

吸煙引起血管痙攣，加重動脈硬化，促進血管內皮細胞功能的變化，加快血小板聚集，促進血栓形成，甚至誘發(fā)動脈瘤等，可進一步加重SSc相關的RP。另外，相關基因、雌激素水平、物理因素等也可能參與RP的發(fā)生發(fā)展。

三、SSc相關RP治療

SSc相關RP的基礎治療仍為保暖，避免寒冷刺激、情緒激動、吸煙、機械損傷等；本文重點闡述SSc相關難治性RP的局部治療及系統(tǒng)治療的新型藥物和方法。

1.局部治療

（1）硝酸甘油類外用制劑MQX-503

硝酸甘油制劑擴血管作用較強，口服吸收迅速，可用于RP治療，但因引起頭痛、低血壓、心動過緩、面部潮紅等不良反應而限制其應用。MQX-503是一種新型硝酸甘油制劑，是由50%卵磷脂微乳與50%硝酸甘油組成的外用制劑，旨在快速吸收，使皮膚血管舒張，改善局部組織缺血、缺氧狀態(tài)，加快血流恢復速度，縮短血流恢復時間。美國的一項多中心、隨機、雙盲研究[7]，對35例RP病人行MQX-503治療，通過激光多普勒測量皮膚血流值和評估冷刺激后指端血流值達到基線值所需時間，與接受安慰劑的病人比較，接受MQX-503治療的病人血流明顯改善，冷刺激后血流到達基線值的時間也較短；這種凝膠制劑與皮膚貼劑相比，頭痛、眩暈、皮膚過敏等不良反應事件降低，但此制劑目前還在臨床試驗階段。

（2）肉毒毒素局部治療

目前應用于RP治療的肉毒毒素包括A型與B型。肉毒毒素對血管舒縮功能的的干預可能通過以下途徑：通過與N-乙基順丁烯二酰亞胺-敏感融合蛋白（ 可溶性NSF蛋白）受體結合，抑制乙酰膽堿、去甲腎上腺素、P物質、降鈣素相關基因肽和谷氨酸等縮血管物質的釋放，進而抑制血管收縮；另一方面，肉毒素通過阻止平滑肌細胞膜上的α腎上腺素能受體的增加，使局部兒茶酚胺產(chǎn)生減少，從而擴張血管、誘導血管平滑肌舒張，在鎮(zhèn)痛方面，肉毒毒素主要通過抑制外周感覺神經(jīng)末梢的炎性遞質的釋放，間接抑制中樞神經(jīng)痛覺敏化[8]。肉毒毒素指端內注射治療SSc相關RP指端潰瘍效果確切，病人指端疼痛評分顯著下降，指端潰瘍愈合，且手指經(jīng)皮血氧飽和明顯上升，甲襞微循環(huán)顯示擴張毛細血管、甲下出血、血栓形成等明顯好轉；另外，吸煙者和女性病人在注射后其指端顏色及外觀也有所改善；迄今，肉毒毒素局部治療報道安全有效，副作用少，相關并發(fā)癥主要是注射相關性的疼痛及一過性的肌無力[9]。但目前在SSc相關RP中的應用缺乏大樣本、隨機、對照研究。

（3）外周交感神經(jīng)切除

外周交感神經(jīng)切除術在運動性RP、機械性RP中的治療已有多年歷史，但在SSc相關RP的應用報道較少。Momeni等[10]報道26例次SSc合并RP病人行外周交感神經(jīng)切除術，通過該手術可改善92.3%的病人的疼痛評分及降低雷諾現(xiàn)象發(fā)作頻率，90%以上手術病人的指端潰瘍愈合；其不良反應主要為感染、傷口愈合困難等，但發(fā)生率低；既往此項治療多在RP晚期或病人難以承受時才實施，現(xiàn)認為，早期實施依然可以獲得良好的效果。

（4）手部脂肪移植

手部脂肪移植能增加RP病人組織營養(yǎng)，改善組織受損、纖維化及神經(jīng)痛，促進血管、神經(jīng)再生，顯著改善雷諾現(xiàn)象及指端潰瘍的癥狀。Bank等學者對21例次經(jīng)歷口服藥物、肉毒毒素注射、交感神經(jīng)切除等治療失敗的難治性RP病人進行自體手部脂肪移植，術前和術后采用激光散斑成像來評估血流灌注情況，初步結果顯示：脂肪移植病人手指血流灌注改善顯著，潰瘍愈合[11]。自體手部脂肪移植是一可靠、有效、安全的治療RP的手段，尤其是對于難治性RP，但其過程要求極為精細，最嚴重的并發(fā)癥為脂肪栓塞。此技術可能對頑固的SSc相關RP病人具有一定的應用前景。

2.系統(tǒng)治療

（1）鈣通道阻滯劑

原發(fā)性RP治療推薦使用長效的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 (CCB)，2016年一項納入7項隨機臨床試驗[12]，包括296例病人的病例系統(tǒng)分析，評估了口服CCB治療原發(fā)RP的療效，發(fā)現(xiàn)CCB應用可使原發(fā)性RP病人發(fā)作頻率輕度降低，每周發(fā)作頻率減少約1.72次。但針對SSc相關RP的治療，CCB可能受益較小，特別是合并肺動脈高壓的病人，因潛在血管擴張試驗陰性的可能，CCB治療反而增加風險，故SSc相關RP往往需要聯(lián)合其他擴血管治療方案。

（2）磷酸二酯酶-5 (PDE -5) 拮抗劑

對CCB或其他常規(guī)擴血管藥物療效不佳的RP病人，應考慮換用或加用PDE-5拮抗劑，如西地那非、他達那非、伐地那非等。通常從小劑量開始，逐漸加量應用，2～6周可初步判斷療效[13]。部分病人可合并CCB應用，前提是無CCB禁忌或副作用。由于SSc病人部分較易肺動脈高壓，本身屬于PDE-5拮抗劑適應癥，故可較早考慮該治療，應用過程中需監(jiān)測血壓變化。為防止血壓過低的反應，不推薦PDE-5拮抗劑聯(lián)合硝酸甘油類外用藥物。

（3）內皮素受體拮抗劑

內皮素-1 (ET-1)受體拮抗劑 (波生坦、安利生坦等) 的療效在SSc相關RP治療中已得到證實，尤其適用于SSc合并肺動脈高壓、指端潰瘍、肢端循環(huán)差的病人[2]。最近有文獻報告[14]，ET-1受體拮抗劑在SSc相關RP病人中，較PDE-5拮抗劑能更好地改善指端潰瘍；嚴重的RP病人，可聯(lián)合PDE-5拮抗劑；治療3月后甲襞微循環(huán)顯示，早期RP病人指端血流速度增快，粗大管袢減少，微血栓及滲出消失，指端毛細血管重建；而晚期RP病人，毛細血管形態(tài)及指端血供并無明顯改變；但PDE-5拮抗劑單用并不能改變毛細血管形態(tài)。

（4）前列環(huán)素類似物

伊洛前列腺素屬于前列環(huán)素類似物，能抑制血小板活化、聚集，激活腺苷酸環(huán)化酶，降低外周血管阻力，擴張小血管，它在RP治療中效果確切。有研究[15]對50例SSc相關RP病人進行隨訪，連續(xù)使用10年伊洛前列腺素治療，90%以上病人RP好轉并且指端潰瘍愈合，未見不良反應；另一方面，伊洛前列腺素可明顯改善CRP病人胸痛、心悸等癥狀，降低心肌酶譜，心臟MRI觀察到心肌灌注增加。伊洛前列腺素是一長期有效治療并預防RP及指端潰瘍的藥物，但其目前只有靜脈或吸入制劑，給藥途徑不便，且半衰期較短，對難治性RP的臨床應用仍受到限制。

新型前列環(huán)素類似物：曲羅尼爾是一種新型依前列醇的三環(huán)聯(lián)苯胺類似物，在室溫下化學結構穩(wěn)定，故皮下注射、靜脈注射或吸入等多種治療方法均可。它可改善血流動力學，改善內皮細胞功能，降低肺動脈壓力、改善周圍循環(huán)。使用曲羅尼爾電離子透入療法明顯改善指端血流及溫度，改善指端外觀，降低疼痛評分，減少潰瘍發(fā)作，促進潰瘍愈合[16]。

（5）新型治療藥物

Rho激酶抑制劑：Rho激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，其在肌動蛋白細胞骨架的組成中扮演重要角色。Rho激酶介導α-2c-去甲腎上腺素受體從高爾基復合體到平滑肌細胞表面的再定位，從而形成Rho/RacGTPases，后者可介導血管收縮。Rho激酶不僅促進氧化應激、炎癥、血栓、纖維化等的形成，而且介導平滑肌細胞收縮、增殖、遷移，擴張小血管，降低內皮細胞張力。Fava等研究結果顯示服用法舒地爾2小時左右RP病人指溫恢復時間及指端血流無顯著性改善。但據(jù)Rho激酶抑制劑的作用機制及SSc相關RP的發(fā)病機制，Rho激酶抑制劑主要改善小血管舒縮功能、血管再生及內皮細胞功能，而這一過程本身非常緩慢，短期應用效果欠佳可能是由于該研究設計觀察時間較短所致[17]。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑：Riociguat是一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，現(xiàn)已被美國FDA批準用于治療肺動脈高壓。Riociguat增加cGMP介導的血管擴張，抑制TGF-β，改善纖維化，因此也可用于改善RP及指端潰瘍；一組單劑量、隨機、雙盲、對照研究顯示，Riociguat改善SSc相關RP病人的指端血流，較對照組增加60%，且病人均對Riociguat耐受性良好[18]。故推薦用于基礎藥物治療失敗的難治性RP且合并肺動脈高壓的SSc 病人[19]。

生物制劑-IL-6受體拮抗劑：近年來，IL-6受體拮抗劑雅美羅（托珠單抗）在SSc中的治療炙手可熱，但在SSc相關RP中研究很少。Lancet發(fā)文[20]表明妥珠單抗明顯改善SSc病人的心肺功能，改善生存期及預后，對SSc相關的RP也有一定的改善作用，減少RP發(fā)作頻率及嚴重程度，改善微血管功能，但指出，對于RP所致的指端潰瘍可能存在感染風險，需慎用。

四、總結與展望

SSc繼發(fā)RP發(fā)生機制涉及血管舒縮功能、多種炎癥相關因子及組織趨化因子等，進而影響血管內皮功能，發(fā)病機制的深入研究為開發(fā)新型治療、精準治療干預手段提供靶點。治療包括局部及系統(tǒng)藥物治療，還有外科手術治療，涉及機制復雜多樣。未來，更多局部及系統(tǒng)治療對難治性SSc相關RP聯(lián)合應用，可進一步提高病人生存質量、改善疾病預后。新型的RP評估手段、靶向藥物治療及免疫治療將是RP研究的新方向。