氫嗎啡酮用于癌性疼痛治療的研究進(jìn)展*

鄭碧鑫 宋 莉 劉 慧1

（四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科，成都 610041）

疼痛是癌癥病人的常見(jiàn)癥狀，約25%～30%病人在癌癥初診時(shí)即有疼痛發(fā)作，隨著病程的進(jìn)展60%～90%癌癥晚期病人會(huì)發(fā)生中到重度的疼痛[1,2]，其中相當(dāng)一部分癌痛病人甚至?xí)霈F(xiàn)對(duì)鎮(zhèn)痛藥物療效反應(yīng)差以及不能耐受藥物不良反應(yīng)[3]，給癌癥病人帶來(lái)極大的痛苦。以嗎啡為代表的阿片類鎮(zhèn)痛藥物是治療中、重度癌痛的首選藥物，然而嗎啡在臨床運(yùn)用中產(chǎn)生呼吸抑制、藥物耐受等不良反應(yīng)，以及藥物劑型和藥代動(dòng)力學(xué)方面的不足，促使更多新型阿片類藥物的研發(fā)。氫嗎啡酮 (Hydromorphone,HM) 是一種嗎啡的半合成衍生物，不良反應(yīng)較嗎啡少且藥代動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定[4]，自1926年臨床運(yùn)用至今已被廣泛用于急、慢性疼痛治療。國(guó)產(chǎn)氫嗎啡酮注射劑2012年獲準(zhǔn)上市，口服制劑不久也將應(yīng)用于臨床。

近年來(lái)，氫嗎啡酮在癌痛治療中的應(yīng)用日益增多，臨床研究也不斷深入，本文將從氫嗎啡酮的臨床藥理學(xué)、不同給藥途徑、藥物不良反應(yīng)等幾方面綜述，旨在為氫嗎啡酮在癌痛中的應(yīng)用提供依據(jù)。

一、氫嗎啡酮的臨床藥理學(xué)

氫嗎啡酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡大體相同，主要是將C環(huán)改造，將7、8位間雙鍵氫化還原，6位羥基氧化成酮，使得鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)且更易透過(guò)血腦屏障。氫嗎啡酮可通過(guò)口服，腸外（靜脈注射，皮下注射）以及鞘內(nèi)途徑給藥，主要作用于μ阿片受體，對(duì)δ受體有較弱的作用，而對(duì)κ及ε受體沒(méi)有作用，由肝臟代謝腎臟排出。氫嗎啡酮被肝臟的葡萄糖苷轉(zhuǎn)化為氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸 (3-glucuronide, H3G)和雙氫異嗎啡-3-葡糖苷酸，因不產(chǎn)生嗎啡的代謝產(chǎn)物，即嗎啡-3-葡糖苷酸 (morphine-3-glucuronide,M3G) 和嗎啡-6-葡糖苷酸 (morphine-6-glucuronide,M6G)，減少了腎損傷、呼吸抑制等不良反應(yīng)[4,5]。但值得注意的是，氫嗎啡酮產(chǎn)生的H3G與嗎啡代謝產(chǎn)生的M3G均具有神經(jīng)興奮作用，H3G神經(jīng)興奮性為M3G的2.5倍。在大鼠的動(dòng)物研究中，其神經(jīng)興奮性主要表現(xiàn)為強(qiáng)直陣攣性抽搐、肌陣攣、觸摸誘發(fā)情緒激動(dòng)。臨床出現(xiàn)這樣的情況特別是伴隨意識(shí)混亂、肌陣攣或其他神經(jīng)毒性作用時(shí)均應(yīng)考慮更換另一種阿片類藥物。氫嗎啡酮不通過(guò)腎臟清除其有活性的代謝產(chǎn)物，在尿液中以代謝產(chǎn)物H3G排出，可減少腎功能不全病人使用嗎啡時(shí)由代謝產(chǎn)物M6G引發(fā)的過(guò)度鎮(zhèn)靜和惡心。在藥效學(xué)方面，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～10倍，且起效時(shí)間更快，靜脈給藥后5 min起效，20 min后達(dá)到峰值血藥濃度，口服給藥約62%經(jīng)肝臟首過(guò)消除，通過(guò)血腦屏障的消除半衰期是28 min，低于嗎啡(166 min)。此外，氫嗎啡酮的不良反應(yīng)存在封頂效應(yīng)，當(dāng)鎮(zhèn)痛需求增加時(shí)可以隨時(shí)追加藥量，加藥后鎮(zhèn)痛效能增加，藥物血漿濃度保持恒定，停止給藥后血藥濃度很快降低，使藥物的不良反應(yīng)不會(huì)隨藥物劑量的增加而加重。

二、氫嗎啡酮在癌性疼痛中的應(yīng)用

歐洲姑息治療學(xué)會(huì) (European Association of Palliative Care, EAPC) 推薦氫嗎啡酮與嗎啡一樣可作為中、重度癌痛首選的第三階梯阿片類藥物[6]，Meta分析結(jié)果也表明氫嗎啡酮與嗎啡和羥考酮一樣具有良好的鎮(zhèn)痛效能[7]。根據(jù)疼痛強(qiáng)度，腫瘤病程以及病人情況個(gè)體化選擇口服，腸外（靜脈注射，皮下注射）以及鞘內(nèi)給藥途徑從而使癌痛病人最大獲益。

1.口服給藥

口服給藥是最簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的給藥模式，氫嗎啡酮有多種口服劑型：粉劑、溶液、即釋片劑、改良劑型。藥物在上段小腸吸收，主要在肝臟代謝，腎臟排泄，形成水溶性代謝產(chǎn)物。口服藥物中約有62%在肝臟進(jìn)行首過(guò)消除，口服生物利用度波動(dòng)在1/2～1/8?？诜募瘁寗┬?，起效時(shí)間大約為30分鐘，藥效維持約4小時(shí)。而推拉泵式或其他緩釋改良口服劑型，生物利用度與即釋劑型相似，藥效維持時(shí)間為12小時(shí)或24小時(shí)，視具體劑型而定。

OROS?(Osmotic Release Oral System) 氫嗎啡酮緩釋劑由堅(jiān)硬的外殼包裹藥物，無(wú)法通過(guò)咬碎接觸到藥物，受體內(nèi)酸、堿環(huán)境和其他藥物的影響小，運(yùn)用了Alza公司的口服滲透泵技術(shù)，以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，血藥濃度變化小，鎮(zhèn)痛作用持久，在癌痛病人中已獲得滿意療效。因?yàn)獒屗幙诩?xì)小和懸液的黏度高，很難用針頭或口吸的方法達(dá)到濫用的目的，增加了用藥安全性。韓國(guó)一項(xiàng)多中心研究[8]顯示，口服OROS?氫嗎啡酮緩釋劑能顯著減少爆發(fā)性疼痛 (breakthrough pain, BTP) 的發(fā)生，癌痛病人日均BTP次數(shù)從3.67次降至2.44次。Gardner等[9]發(fā)現(xiàn)OROS?氫嗎啡酮緩釋劑除減少BTP和即釋解救藥物的用量外還能有效提高病人的生活質(zhì)量（特別是睡眠質(zhì)量）和滿意度。Hanna[10]等的研究觀察了OROS?氫嗎啡酮緩釋劑長(zhǎng)期使用的有效性和安全性，慢性癌痛病人接受每日1次OROS?氫嗎啡酮緩釋劑治療持續(xù)1年，結(jié)果顯示：每日1次OROS?氫嗎啡酮緩釋劑(43.7±28.14 mg)療效滿意，簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表 (brief pain inventory, BPI) 評(píng)分穩(wěn)定于輕中度疼痛水平。一項(xiàng)多中心前瞻性研究也表明OROS?氫嗎啡酮緩釋劑對(duì)使用了其他鎮(zhèn)痛藥物(如非阿片類、弱阿片類、強(qiáng)阿片類)療效不理想病人也有很好的鎮(zhèn)痛作用[11]。此外，從藥物-衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，與羥考酮等其他阿片類藥物相比，OROS?氫嗎啡酮緩釋劑具有更高的成本效用比。一項(xiàng)非劣效性隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示，中國(guó)人群使用每日1次8～32 mg氫嗎啡酮緩釋制劑和每日2次10～40 mg羥考酮控釋制劑在緩解中重度癌痛療效相當(dāng)[12]。由于OROS?氫嗎啡酮緩釋劑尚未獲準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)，目前還缺乏臨床使用的經(jīng)驗(yàn)。

Palladone膠囊是另一種每日1次的氫嗎啡酮緩釋制劑，其設(shè)計(jì)與OROS不同，Palladone膠囊內(nèi)含氫嗎啡酮控釋小丸?？诜?，在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)小丸持續(xù)釋出氫嗎啡酮，較普通制劑釋藥緩慢，必要時(shí)可灑于食物中或經(jīng)食道給藥。OROS?和每日1次的Palladone均適用于慢性癌痛的治療和控制，氫嗎啡酮每日1次給藥療法比即釋療法更有效安全。由于Palladone與乙醇混服可使控釋小丸溶解導(dǎo)致氫嗎啡酮中毒，制造商Purdue制藥公司在2005年已經(jīng)將該產(chǎn)品撤市。

2.腸外給藥

（1）皮下注射

氫嗎啡酮溶解度高，與其他藥物相容性好，適合于持續(xù)皮下輸注。微創(chuàng)皮下給藥操作簡(jiǎn)便，對(duì)輸注部位要求不高，是一種值得嘗試的方法，主要適用于不宜或不能耐受胃腸道給藥，以及對(duì)口服給藥依從性差的癌痛病人，氫嗎啡酮持續(xù)皮下輸注與靜脈鎮(zhèn)痛泵持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。皮下注射嗎啡和氫嗎啡酮處理BTP的研究提示氫嗎啡酮療效優(yōu)于嗎啡，皮下注射氫嗎啡酮對(duì)52%中度爆發(fā)痛有效，對(duì)87%中重度爆發(fā)痛有效[13]。氫嗎啡酮口服給藥與皮下注射等效鎮(zhèn)痛劑量約為2:1，應(yīng)個(gè)體化用藥，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)皮下注射給藥時(shí)應(yīng)注意檢查蝶形針情況并觀察局部是否出現(xiàn)硬節(jié)、紅腫等反應(yīng)。

（2）靜脈給藥

靜脈給藥后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，起效快、首過(guò)消除作用小、生物利用度高。當(dāng)病人無(wú)法從無(wú)創(chuàng)給藥中獲益時(shí)可以選擇靜脈給藥。病人靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥最有效的給藥方式，可用于控緩釋阿片類藥物的劑量滴定和緩解中重度癌痛的持續(xù)治療。氫嗎啡酮靜脈給藥后5分鐘內(nèi)起效，在血漿濃度達(dá)到峰值后8～20分鐘發(fā)揮最強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用[5]，隨后藥物分布于肝臟、脾臟、腎臟和骨骼肌。從口服改為靜脈給藥時(shí)，等效劑量約為3:1～2:1[14]，靜脈輸注或PCIA給予初始劑量一般為0.1～0.2 mg，持續(xù)輸注或背景劑量一般為2 μg (kg·h)。

3.鞘內(nèi)給藥

鞘內(nèi)給藥是治療晚期頑固性癌痛的有效手段，多學(xué)科鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛專家共識(shí) (the polyanalgesic consensus conference, PACC) 推薦氫嗎啡酮作為一線阿片類藥物應(yīng)用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛[15]。人體的脊髓廣泛分布有阿片受體，鞘內(nèi)的氫嗎啡酮可直接作用于脊髓的阿片受體發(fā)揮強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。鞘內(nèi)注射100 μg氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)250～500 μg嗎啡，高濃度的氫嗎啡酮制劑可達(dá)100 mg/ml，因而優(yōu)于嗎啡，并有取代嗎啡的趨勢(shì)。國(guó)外有研究顯示：晚期癌痛病人使用氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛能顯著降低病人的VAS評(píng)分，提高滿意度。該項(xiàng)研究納入58名病人，其重度疼痛發(fā)生率從84.2%降至35.2%[16]。此外，一些將鞘內(nèi)注射氫嗎啡酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床資料也值得參考。石波等研究顯示：鞘內(nèi)注射布比卡因聯(lián)合氫嗎啡酮能安全有效的用于剖宮產(chǎn)手術(shù)，縮短阻滯起效時(shí)間，延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少圍術(shù)期寒戰(zhàn)的發(fā)生[17]。Anderson的一項(xiàng)回顧性分析研究表明：?jiǎn)岱惹蕛?nèi)鎮(zhèn)痛治療失敗的慢性非癌性疼痛病人換用氫嗎啡酮后，鎮(zhèn)痛效能增加，不良反應(yīng)減少，提示氫嗎啡酮比嗎啡更適合于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛[18]。隨著氫嗎啡酮臨床運(yùn)用增多，今后會(huì)有更多研究來(lái)驗(yàn)證其在癌痛病人中鞘內(nèi)注射的安全性和有效性。

三、不良反應(yīng)

與其他阿片類藥物一樣，氫嗎啡酮常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、便秘、頭暈、尿潴留、皮膚瘙癢等。有學(xué)者認(rèn)為氫嗎啡酮的瘙癢和惡心的發(fā)生率低于嗎啡，但是更多學(xué)者認(rèn)為兩者的毒副作用相近。Hanna等[19]觀察到口服OROS?氫嗎啡酮緩釋劑的癌痛病人發(fā)生的不良反應(yīng)中惡心占35.3%，便秘占32.4%，嘔吐占22.1%。一項(xiàng)納入13篇共1208例病人接受氫嗎啡酮治療癌性疼痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示[14]：氫嗎啡酮與嗎啡和羥考酮的不良反應(yīng)相似，但病人對(duì)氫嗎啡酮的不良反應(yīng)耐受性優(yōu)于嗎啡和羥考酮。也有病例報(bào)道顯示：腎功能不全的病人使用氫嗎啡酮后出現(xiàn)肌陣攣、異常疼痛、躁動(dòng)不安等神經(jīng)毒性反應(yīng)，其機(jī)制可能與代謝產(chǎn)物H3G的作用相關(guān)[20]。目前對(duì)于氫嗎啡酮依賴性方面的研究較少，但已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)長(zhǎng)期注射氫嗎啡酮后會(huì)出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，表明其具有軀體依賴性的可能[21]。另外，有病例報(bào)道病人使用氫嗎啡酮后出現(xiàn)嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩至心跳停搏7.12秒，考慮其機(jī)制可能為氫嗎啡酮作用于竇房結(jié)節(jié)上的δ受體致迷走神經(jīng)過(guò)度興奮而引起，這一不良反應(yīng)雖罕見(jiàn)，但仍需引起臨床醫(yī)生的警惕[22]。

四、結(jié)語(yǔ)

氫嗎啡酮因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)在臨床癌痛管理中表現(xiàn)出較嗎啡更多的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)鎮(zhèn)痛需要選擇口服，腸外（靜脈注射，皮下注射）以及鞘內(nèi)給藥等途徑個(gè)體化用藥能為癌痛病人帶來(lái)獲益。盡管已有許多臨床研究證實(shí)氫嗎啡酮在癌痛病人中運(yùn)用的安全性和有效性，今后仍需更多高質(zhì)量多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究為臨床癌痛管理提供更多的證據(jù)。