腺樣體肥大合并變應(yīng)性鼻炎的臨床表現(xiàn)與治療

王子熹 林楓 龐沖 關(guān)凱 程雷

腺樣體肥大（adenoid hypertrophy，AH）伴或不伴扁桃體肥大是耳鼻咽喉科常見(jiàn)疾病，可導(dǎo)致鼻塞、張口呼吸、打鼾等多種癥狀，同時(shí)并發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、慢性鼻竇炎以及復(fù)發(fā)性中耳炎等多種疾病。此外還可以導(dǎo)致嚴(yán)重的繼發(fā)疾病，包括神經(jīng)認(rèn)知障礙、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥以及生長(zhǎng)發(fā)育遲滯等。腺樣體切除術(shù)（或同時(shí)行扁桃體切除術(shù)）是AH患者經(jīng)典的治療策略。但因其存在潛在的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，臨床也在不斷尋找藥物保守治療方案。多種臨床及病理生理學(xué)研究證據(jù)提示，AH與變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）之間關(guān)系緊密，因此針對(duì)AR的藥物治療方案在AH治療中可能也起一定作用。本文回顧了AH的流行病學(xué)和病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)，著重針對(duì)AH與變應(yīng)性鼻炎之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，并主要討論對(duì)于AH合并AR的患者進(jìn)行藥物保守治療的基本原理和現(xiàn)有證據(jù)。

1 AH的臨床表現(xiàn)

腺樣體也叫咽扁桃體，位于鼻咽部頂部與咽后壁處，懸雍垂的后上方，是一團(tuán)分葉狀淋巴組織，表面有縱行裂隙。兒童腺樣體體積在5～6歲時(shí)達(dá)到峰值，8～9歲之后逐漸縮小。研究表明，6～15歲的兒童中有25%可觀察到腺樣體增大，7歲兒童的發(fā)生率為39%，是14歲兒童的3倍[1]。

AH系腺樣體因炎癥的反復(fù)刺激而發(fā)生的病理性增生。由于腺樣體正處在鼻腔與咽腔交匯的位置，因此AH可導(dǎo)致鼻腔引流及咽鼓管受阻，并阻礙鼻腔黏液清除。腺樣體體積、鼻咽腔容積以及腺樣體/鼻咽腔容積比值，是鼻咽腔阻塞程度的決定因素。腺樣體體積增大與臨床癥狀直接相關(guān)[1]。AH的典型臨床表現(xiàn)為鼻塞、流涕、張口呼吸、打鼾、鼻音過(guò)重以及咳嗽。其中最常見(jiàn)的主訴為鼻塞，可合并從打鼾到OSA的各種程度睡眠障礙。

合并癥方面，由于腺樣體與鼻腔及咽鼓管的位置關(guān)系，其肥大時(shí)鼻部及中耳分泌物引流受阻，可引起慢性鼻竇炎及分泌性中耳炎[2]。而OSA則是危害性最大的合并癥之一。慢性睡眠相關(guān)呼吸道阻塞會(huì)引起反復(fù)低氧血癥及睡眠中斷，患者可出現(xiàn)多種夜間及日間繼發(fā)癥狀（例如間斷睡眠、夢(mèng)游、晨起頭痛、注意力不集中、困倦、遺尿等）[2]，并導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育不良，行為及學(xué)習(xí)障礙，另外還會(huì)造成生長(zhǎng)發(fā)育障礙，以及心血管疾病，包括左心室肥厚及右心室功能不全等。值得注意的是，一些研究發(fā)現(xiàn)，即使腺樣體及扁桃體肥大患兒僅為輕度睡眠呼吸障礙癥狀，并無(wú)明確OSA，亦可出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙[3]。

此外，AH患兒如病情控制欠佳，長(zhǎng)期張口呼吸，還可導(dǎo)致腺樣體面容。這是由于張口呼吸時(shí)，氣流直接沖擊硬腭，由于兒童口咽腔骨骼尚未發(fā)育完全，久而久之，硬腭會(huì)發(fā)生變形、高拱，導(dǎo)致面部發(fā)育異常，出現(xiàn)面部伸長(zhǎng)、鼻孔升高、上頜發(fā)育不良、上唇變短增厚、門(mén)齒突出、齒列不齊、咬合不良等，對(duì)患兒的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[4]。

2 AH與AR的關(guān)系

AH的病因尚未全部闡明。目前明確的與腺樣體病理性增大相關(guān)的誘因包括微生物刺激以及外來(lái)刺激物，如吸煙等。近期的研究表明，在腺樣體和扁桃體表面上皮黏附有生物膜（biofilm）。生物膜是指由單一或多個(gè)菌種形成的裹以基質(zhì)的菌落，可以附著在生物或非生物學(xué)表面，對(duì)于抗菌藥物、巨噬細(xì)胞、溫度以及pH值變化具有高度的抗性。一項(xiàng)研究表明，扁桃體及腺樣體存在慢性炎癥的患者與所有阻塞患者相比，存在生物膜的比例明顯升高，提示生物膜與慢性炎癥有關(guān)[5]。

同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，AH與變應(yīng)性疾病相關(guān)，因?yàn)猷徑贅芋w的鼻黏膜存在持續(xù)變應(yīng)性炎癥。有研究表明，AH在患有變應(yīng)性疾?。ˋR、支氣管哮喘或特應(yīng)性皮炎）的兒童中的患病率（40.4%）比對(duì)照組（22.3%）更高。其中，AH在AR患兒組的患病率最高，提示鼻黏膜的變應(yīng)性炎癥可能是導(dǎo)致AH的重要因素之一[6]。而針對(duì)AH伴常年性AR的患兒給予抗組胺藥聯(lián)合鼻噴激素治療8周后，發(fā)現(xiàn)鼻咽腔容積顯著增大（3.16cm3，AH緩解的指標(biāo)之一），AH癥狀（張口呼吸、打鼾以及鼻塞）明顯緩解[7]。這說(shuō)明控制鼻黏膜炎癥對(duì)于控制AH也有效，提示AH與AR有關(guān)。

具體變應(yīng)原方面，在多項(xiàng)關(guān)于AH合并AR患兒的研究中，AH的危險(xiǎn)因素包括塵螨、霉菌或其他季節(jié)性變應(yīng)原致敏。一項(xiàng)納入了1322例存在變應(yīng)性疾病的患兒的研究發(fā)現(xiàn)，合并AH的患兒中，塵螨致敏的比例最高[8]。另一項(xiàng)研究則將315例AH合并AR的患兒與年齡相匹配的315例單純AR患兒進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)AH合并AR組患兒霉菌致敏的比例明顯升高（不同年齡組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為1.609～2.375）。研究者認(rèn)為，由于霉菌具有霉菌毒素、脂多糖、易與污染物相互作用等特點(diǎn)，霉菌變應(yīng)原可能會(huì)引起更加強(qiáng)烈的變應(yīng)性炎癥[9]。在針對(duì)樺樹(shù)花粉過(guò)敏的季節(jié)性AR患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，樺樹(shù)花粉季節(jié)開(kāi)始及結(jié)束時(shí)，這些患兒的鼻咽腔容積會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化，提示花粉導(dǎo)致的變應(yīng)性炎癥對(duì)于腺樣體的重要作用[7]。

組織學(xué)及病理生理學(xué)證據(jù)也支持變態(tài)反應(yīng)及AR在AH中起作用。AR患者的特異性IgE產(chǎn)生于Waldeyer環(huán)的淋巴組織中，而不是鼻黏膜[10]。一項(xiàng)研究比較了患AH或分泌性中耳炎的特應(yīng)性及非特應(yīng)性患兒，發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性患兒的腺樣體組織中IgE陽(yáng)性細(xì)胞以及FcεRI+細(xì)胞數(shù)量明顯增多[11]。AH兒童腺樣體組織中存在半胱氨酰白三烯受體1（CysLTR-1）和CysLTR-2的高表達(dá)，此外，OSA患兒的扁桃體組織中白三烯受體表達(dá)也明顯上調(diào)，這些均顯示變態(tài)反應(yīng)重要的炎癥介質(zhì)之一，半胱氨酰白三烯，可能參與了AH的發(fā)病[12]。吸入性變應(yīng)原致敏使得腺樣體組織的免疫學(xué)方面發(fā)生變化，導(dǎo)致出現(xiàn)更多的嗜酸粒細(xì)胞、CD1+朗格漢斯細(xì)胞、IL-4及IL-5信使RNA+細(xì)胞[13]。在特應(yīng)性患兒的腺樣體中存在這類(lèi)抗原/變應(yīng)原提呈細(xì)胞（如朗格漢斯細(xì)胞）以及變應(yīng)性疾病效應(yīng)細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞），均支持了腺樣體受到變應(yīng)性疾病影響的假說(shuō)理論。

3 AH的治療方法

3.1 手術(shù)切除

3.1.1 腺樣體切除術(shù)的療效

目前對(duì)于已經(jīng)存在嚴(yán)重癥狀的AH患者，或合并OSA的腺樣體扁桃體肥大患者[14]，無(wú)論國(guó)內(nèi)國(guó)外，手術(shù)切除均是一線治療方法。然而一項(xiàng)回顧性研究納入了206例2歲以上行腺樣體切除術(shù)的患兒（平均年齡6.5歲），發(fā)現(xiàn)15%～25%的患者腺樣體再次增大，但較少出現(xiàn)重度增大而引起嚴(yán)重鼻塞等臨床癥狀。另一項(xiàng)前瞻性研究納入了150例腺樣體切除術(shù)后患兒，對(duì)其隨訪了12～24個(gè)月，發(fā)現(xiàn)年齡在5歲以下的患兒與腺樣體再次增大有關(guān)。甚至有系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，扁桃體及腺樣體切除對(duì)于兒童OSA的有效性尚未經(jīng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究充分證實(shí)，目前常規(guī)處理方法的療效尚不明確[15]。

3.1.2 腺樣體手術(shù)的安全性

腺樣體切除術(shù)以及腺樣體扁桃體切除術(shù)存在潛在風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，如：麻醉相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后出血（急性、慢性）、氣道阻塞、鼻咽腔狹窄、肺水腫、惡心嘔吐、感染、發(fā)熱、脫水、腭咽閉合不全，術(shù)后慢性疼痛（手術(shù)部位、吞咽痛、耳痛）以及一些罕見(jiàn)的頸部并發(fā)癥（寰樞椎半脫位、頸部壞死性筋膜炎、頸部皮下氣腫等）[15]。尤其目前為止，對(duì)于小兒進(jìn)行全麻手術(shù)是否會(huì)影響以后的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，尚有爭(zhēng)論[16]。此外，過(guò)早切除腺樣體組織可能會(huì)對(duì)機(jī)體免疫功能造成不良影響[17]。

3.2 AH合并AR的藥物治療

為了保留具有活性免疫功能的組織，避免腺樣體切除術(shù)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，治療手術(shù)無(wú)法消除的潛在炎癥，藥物治療作為AH手術(shù)的替代方法正不斷得到重視。尤其目前已明確AH與AR有較為密切的聯(lián)系，而針對(duì)AR的治療顯示出對(duì)AH的作用。在AR的一線治療用藥中，已有關(guān)于鼻用糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑對(duì)AH療效的研究。

3.2.1 鼻用糖皮質(zhì)激素

具有強(qiáng)大的抗炎作用，目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)AR臨床指南均推薦其作為一線治療藥物[18，19]。同AH一樣，AR也會(huì)因鼻塞導(dǎo)致睡眠障礙。鼻用糖皮質(zhì)激素對(duì)于緩解AR相關(guān)的睡眠問(wèn)題的效果已得到多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)。既然鼻用糖皮質(zhì)激素能夠控制鼻黏膜炎癥，其對(duì)AH也可能有效。到目前為止，多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及薈萃分析確定了鼻用糖皮質(zhì)激素對(duì)AH的療效。研究結(jié)果表明，對(duì)于中重度AH合并常年性AR或鼻-鼻竇炎患兒，鼻用糖皮質(zhì)激素可有效緩解鼻部阻塞癥狀，并縮小腺樣體體積（經(jīng)內(nèi)鏡、鼻聲反射測(cè)量法或頸部側(cè)位X片檢查證實(shí)）。

鼻用糖皮質(zhì)激素能夠?qū)H起效的主要原因有以下幾點(diǎn)：①對(duì)于合并AR的患者，鼻用糖皮質(zhì)激素能控制鄰近腺樣體的鼻黏膜變應(yīng)性炎癥，去除持續(xù)刺激腺樣體病理性增生的誘因[7]。②糖皮質(zhì)激素受體（GCR）主要分為GCR-α和GCR-β兩類(lèi)，糖皮質(zhì)激素主要是通過(guò)結(jié)合GCR-α發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，而GCR-β則能干擾GCR-α與DNA結(jié)合，因此對(duì)糖皮質(zhì)激素的生理及藥理功能起著重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用。在反復(fù)上呼吸道感染的患兒中，GCR-β表達(dá)增高，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素不敏感，但與此相反，在OSA患兒的腺樣體扁桃體組織中，GCR-α表達(dá)更多，GCR-α/GCR-β比值升高，因此糖皮質(zhì)激素更容易發(fā)揮其抗炎作用[20]。③腺樣體組織病理性增大的誘因之一就是微生物刺激，在處于慢性炎癥狀態(tài)的扁桃體及腺樣體表面可見(jiàn)黏附的生物膜，而鼻用糖皮質(zhì)激素可以改變腺樣體菌群，使得腺樣體不再成為一個(gè)嚴(yán)重的感染灶，從而減小腺樣體體積、抑制感染性炎癥對(duì)于腺樣體的持續(xù)刺激[17]。

安全性方面，由于擔(dān)心鼻用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)全身吸收，引起不良反應(yīng)，尤其是擔(dān)心下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育受到抑制，一些醫(yī)生及患兒家長(zhǎng)不愿給患兒使用。然而新一代的鼻用糖皮質(zhì)激素（如糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松等）的藥代動(dòng)力學(xué)特性良好，藥物全身利用度極低，因此發(fā)生全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低[21]。多項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究結(jié)果表明，使用糠酸莫米松、布地奈德鼻噴劑長(zhǎng)達(dá)1年以上均未發(fā)現(xiàn)抑制生長(zhǎng)發(fā)育。另一些研究進(jìn)一步表明，糠酸莫米松、丙酸氟替卡松對(duì)兒童HPA軸功能亦無(wú)明確抑制作用。鼻用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的局部不良反應(yīng)，包括鼻咽部刺激感、一過(guò)性鼻干癥狀及鼻衄（鼻腔出血、涕中帶血、鼻黏膜出血灶）等，主要為輕度自限性癥狀，無(wú)需中斷治療[21]。

3.2.2 白三烯受體拮抗劑

半胱氨酰白三烯（CysLT）是變應(yīng)性炎癥中非常重要的一類(lèi)炎性介質(zhì)，可以促進(jìn)炎性細(xì)胞的趨化、活化和募集，使毛細(xì)血管通透性增加，造成黏膜水腫，刺激黏液分泌及氣道平滑肌收縮，在速發(fā)及遲發(fā)相反應(yīng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮作用。孟魯司特作為口服的白三烯受體拮抗劑，目前已推薦為治療哮喘和AR的一線藥物。而研究發(fā)現(xiàn)，AH兒童的腺樣體組織中存在CysLTR-1和CysLTR-2的高表達(dá)，此外，OSA患兒的扁桃體組織中白三烯受體表達(dá)也明顯上調(diào)[12]，因此國(guó)內(nèi)外已有一些小規(guī)模臨床試驗(yàn)探討了其對(duì)AH的治療作用。文獻(xiàn)報(bào)道[22]，孟魯司特口服與糠酸莫米松鼻噴劑聯(lián)合治療兒童輕度AH以及AH合并AR的療效較滿意。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)3～4個(gè)月開(kāi)放標(biāo)記的孟魯司特治療后，對(duì)基線和研究結(jié)束時(shí)的睡眠參數(shù)以及腺樣體體積（由頸部側(cè)位X片估測(cè)）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)孟魯司特治療組的腺樣體/鼻咽腔比值明顯下降，而對(duì)照組則無(wú)明顯差異；孟魯司特治療組的呼吸暫停低通氣指數(shù)、呼吸暫停指數(shù)、呼吸相關(guān)覺(jué)醒指數(shù)以及睡眠壓力評(píng)分均明顯改善。

安全性方面，在用孟魯司特治療哮喘的多項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)估了6個(gè)月～14歲兒童用藥的安全性。與安慰劑相比，藥物治療組不良事件的總體發(fā)生率、特殊不良事件發(fā)生率、因不良事件中斷治療率均無(wú)明顯差異[23]。

4 小結(jié)

AH是一個(gè)臨床常見(jiàn)疾病，使得鼻腔引流及咽鼓管受阻，并阻礙鼻腔黏液清除，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)鼻塞、流涕、張口呼吸、打鼾、咳嗽等多種癥狀，同時(shí)可合并分泌性中耳炎、OSA、腺樣體面容等，嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育、生活質(zhì)量及身心健康。目前對(duì)于已經(jīng)存在嚴(yán)重癥狀或合并癥的患兒，手術(shù)切除腺樣體（或聯(lián)合扁桃體切除）是一線的治療手段。但為了保留具有活性免疫功能的組織，避免手術(shù)及麻醉的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，治療手術(shù)無(wú)法消除的潛在炎癥，藥物保守治療作為AH手術(shù)的替代方法正不斷得到重視。

由于AH與變態(tài)反應(yīng)存在明確的病理生理學(xué)聯(lián)系，提示鼻用糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑對(duì)于AH患者具有一定作用。多項(xiàng)臨床研究以及薈萃分析的結(jié)果均顯示，鼻用糖皮質(zhì)激素及口服孟魯司特單用或聯(lián)用，均可以減輕AH患兒的阻塞性鼻部癥狀，縮小腺樣體體積，尤其是對(duì)于AH合并AR的患兒具有較好的療效。藥物治療可令這部分患兒維持緩解狀態(tài)，直到腺樣體阻塞自發(fā)緩解，從而避免進(jìn)行腺樣體切除手術(shù)。

但目前在臨床上仍有很多問(wèn)題尚不清楚，如藥物治療的最佳劑量及療程、終止治療后OSA的復(fù)發(fā)率、最終真正能夠避免手術(shù)的患兒比例，以及具體的治療適應(yīng)證等。這些均值得我們進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性臨床試驗(yàn)以明確。