肝硬化門靜脈高壓形成機制及TIPS治療新進展

趙艷玲，郭應興，馬存凱，馬 俊

（青海大學，青海 西寧 810000）

門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）常導致食管胃底靜脈曲張出血、腹水、脾大、脾功能亢進、肝腎綜合征等，被認為是繼病因之后的推動肝功能減退的重要病理生理環(huán)節(jié)，是肝硬化的主要死因之一。但隨著醫(yī)療水平不斷發(fā)展，肝硬化門靜脈高壓的治療已由傳統(tǒng)的開腹賁門周圍血管離斷術及脾臟切除術，已轉向微創(chuàng)的經頸靜脈肝內門體靜脈支架置入術及部分脾動脈栓塞術，使患者損傷最小，且能良好的治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥。

1 門靜脈高壓形成的機制

門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）因其病因復雜，致病因素較多，形成機制尚不明確，但根據(jù)國內外相關研究及報道，目前公認的主要有三大學說，即“后向血流學說（backward flow theory）”、“前向血流學說（forward flow theory）”和“液遞物質學說（humoral mechanism theory）”[1]。

1.1 后向血流學說

肝竇是相鄰肝板之間的腔隙，是肝小葉內血液流通的管道，因肝竇的通透性較大，利于肝細胞與血流之間進行物質交換，且肝竇內皮細胞與肝細胞之間有一狹窄間隙，稱竇周間隙（Disse腔），是肝細胞與血漿之間進行物質交換的場所，當炎癥等致病因素長期刺激下，肝細胞變性、壞死及纖維組織增生，正常的肝小葉被假小葉所取代，肝內結締組織廣泛增生，肝血竇閉塞或竇周纖維化，且假小葉壓迫小葉下靜脈使肝竇內血液流出受阻，并肝內肝動脈小分支與門靜脈小分支形成異常吻合支[2]，這些竇前性、竇中性、竇后性的原因，使門靜脈血液回流受阻，從而加重門靜脈系統(tǒng)壓力，促進門靜脈高壓的形成[3]。

1.2 前向血流學說

門靜脈由脾靜脈及腸系膜上靜脈匯合而成，當持續(xù)性門靜脈高壓時，脾靜脈壓力增高，繼而引起脾靜脈增寬，機體代償性脾功能亢進，臨床主要表現(xiàn)為血三系降低（即白細胞、血小板、紅細胞降低），為暫時性緩解門靜脈壓力，使平時閉合的門-腔系統(tǒng)間的交通支重新開放，與腔靜脈系統(tǒng)之間形成側枝循環(huán)，使門靜脈血流入腔靜脈，最后回流至心臟，隨著肝硬化病情不斷的進展，門靜脈壓力持續(xù)增高，使血容量增加、外周動脈擴張，在二者的作用下，啟動高動力循環(huán)狀態(tài)，而其是門靜脈高壓持續(xù)的關鍵[4-5]。

1.3 液遞物質學說

近年來隨著醫(yī)療水平不斷提高，不少專家及學者認為，當肝硬化失代償期時，肝功能減低，肝臟對某些調節(jié)血管收縮及舒張因子的滅活功能減低，并且隨著側枝循環(huán)的建立，部分因子隨側枝循環(huán)無法進入肝臟滅活，引起正常血管收縮和舒張之間的生理平衡被打破，而這部分無法滅活的液遞物質因子在體內不斷增多，導致全身及內臟血流動力學的改變[6]。

1.3.1 NO、ET對血流動力學的影響

正常情況下，肝星形細胞（hepatic stellate cells，HSC）緊貼著內皮細胞（sinusoildal endothelial cells，SEC），HSC的收縮功能調節(jié)肝竇內循環(huán)，從而影響肝臟的血流分布及門靜脈的壓力。目前已知NO是擴血管最強的因子，而ET-1是收縮血管最強的因子，二者對肝臟血液循環(huán)發(fā)揮著重要作用[7]。當肝臟受損后，肝竇內Kuffer細胞產生多種細胞因子，使肝星形細胞（hepatic stellate cells，HSC）活化，星形細胞通過自分泌，和/或旁分泌的形式產生一氧化氮（NO）及內皮素（ET-1）。研究表明，由于肝硬化患者體內內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase，eNOS）激活，NO的釋放增多，引起內臟血管擴張，致門靜脈血流增多，從而參與了高動力循環(huán)的形成。ET-1可使肝血竇收縮，使肝血竇變狹窄，并且肝硬化時，肝臟對ET-1的滅活能力降低，ET-1過度產生，促使HSC進一步活化，使HSC內蛋白合成增加收縮能力增強，并且膠原纖維合成增加，大量沉積于竇周間隙，形成肝纖維化，肝內血流受阻，阻力增高，加重門靜脈壓力[8-10]。

1.3.2 VEGF對血流動力學的影響

VEGF是促血管生成的重要因子。作為體內最大的代謝性器官，肝臟組織對低氧、缺血十分敏感。研究表明，HIF-1作為低氧敏感轉錄調節(jié)因子[11]，在低氧狀態(tài)下，PI3K-AktmTOR 信號通路激活[12]，HIF-1的表達上調，促進更多血管生成因子的表達，參與新生血管的形成，而VEGF作為重要的靶基因，也參與新生血管的形成[13]。因肝內血管功能及結構紊亂，肝細胞長期處于低氧狀態(tài)，機體為改善自身細胞組織的缺氧狀態(tài)，就會通過血管生成而改善。另門靜脈高壓時，使胃腸道、脾臟等臟器血液流出受阻，繼而HIF刺激側枝循環(huán)血管生成并開放[14]，促進內臟高阻力循環(huán)形成，持續(xù)或加劇門靜脈壓力。

隨著醫(yī)療水平的不斷被進展，人們對肝硬化門靜脈高壓的形成的機制，從組織學到細胞學的認識，直到今天分子水平的認識，使我們對疾病的認識更加深入、全面，但各種血管因子之間的聯(lián)系及相互作用，錯綜復雜，對于其具體的調節(jié)機制及信號通路轉導致PHT的過程，需要更深一步的研究及探討。

2 Tips治療門靜脈高壓的進展

食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化門靜脈高壓最嚴重的并發(fā)癥之一，出血率及死亡率高，嚴重危及患者生命。自1990年德國Richter 等報道經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS），可建立有效的門體分流道，降低門靜脈壓力，同時栓塞曲張靜脈，降低出血風險，對于藥物及內鏡下治療上消化道出血無效的患者，可作為首選治療。并且TIPS對于PHT引起的頑固性腹水、脾功能亢進、門脈高壓性胃病、肝性胸水等并發(fā)癥的治療均有良好的效果。既往TIPS術后所致血管支架狹窄、支架狹窄后再出血、肝性腦病等術后并發(fā)癥的發(fā)生率較高，但隨著近年來隨著TIPS技術不斷的提升，材料不斷的改進，有效減少這些并發(fā)癥的發(fā)生率，使該技術在PHT中的應用在臨床中得到廣泛的應用。

2.1 確定肝靜脈、門靜脈系統(tǒng)空間關系

TIPS技術成功與否，主要取決于肝靜脈的分支與門靜脈之間的空間關系，選擇最佳的穿刺角度，建立良好的分流道，可避免術后嚴重并發(fā)癥。肝硬化門靜脈高壓患者，因肝硬化導致肝內結節(jié)再生，肝靜脈走形異常，并肝門部或肝內門靜脈分支部分或完全阻塞后，門靜脈海綿樣變，或因肝臟萎縮，使門靜脈分叉上移，或因大量腹水肝臟位置改變等多種因素，使肝門靜脈系統(tǒng)空間結構發(fā)生改變，都會影響穿刺的定位及分流道的建立。因此術前行相關影像學檢查，可清楚了解肝臟形態(tài)及肝門靜脈的空間關系及二者的血管情況等，良好的術前準備，是手術成功與否的關鍵之一。常規(guī)行多普勒超聲技術（doppler ultrasound，DUS），可明確肝臟的形態(tài)、大小，了解門靜脈的管徑、血流速度、門靜脈是否有血栓形成、肝靜脈的通常情況、管徑大小等，并且顯示門靜脈與肝靜脈的走形及空間位置，但由于操作者的技術水平及患者胃腸道積氣等因素，對判斷準確的位置關系有一定的影響[15]；而CT血管成像（CT angiography，CTA），通過平掃及增強掃描，并且通過軟件重建，獲取血管三維成像，更能準確的反應肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈之間的空間關系，并且還可以清晰的顯現(xiàn)門靜脈側枝循環(huán)的狀況、并且為分流道的建立及曲張靜脈的栓塞提供詳細的解剖信息[16]；而隨著影像技術的發(fā)展，近年來有學者通過實時三維超聲（RT3D-US）行肝內血管成像，為TIPS的穿刺點以及分流道的建立提供影像學依據(jù)，并且已在臨床中開始應用[17]；并有學者通過三維路圖引導TIPS，該技術主要通過血管造影對靶血管進行重建，并且獲得三維血管圖像，后對三維圖像進行旋轉，選擇合適的角度，建立分流道[18]?？傊S著影像技術不斷發(fā)展，越來越多的技術會為術前評估肝門靜脈系統(tǒng)空間關系提供依據(jù)，使穿刺成功率越來越高，患者在穿刺過程中損傷最小，術后并發(fā)癥發(fā)生率越低的趨勢發(fā)展。

2.2 肝門靜脈的穿刺與分流道的建立

從穿刺的角度上來說，肝靜脈穿刺門靜脈右支更為容易些，但結合血流動力學及術后并發(fā)癥的發(fā)生，門靜脈左支更有優(yōu)勢。門靜脈最主要的兩大屬支是脾靜脈及腸系膜上靜脈，脾靜脈吸收脾動脈分布區(qū)域的靜脈血外，還收集腸系膜下靜脈血，而腸系膜上靜脈收集十二指腸至結腸左曲之間腸管的血。而從門靜脈系統(tǒng)內的血流動力學的角度來說，來自腸系膜上靜脈和脾靜脈的血在門靜脈匯合后未充分混勻，腸系膜上靜脈的血進入門靜脈右支，脾靜脈的血進入門靜脈的左支，由此可見，如若行右支穿刺，術后肝性腦病、肝性脊髓病的發(fā)生率高[19]；另從解剖角度上來說，門靜脈由其屬支匯合后，其走形式斜向右上，也就是說門靜脈在肝內的主要兩大分支右支走形有一定的角度，而左支的走形較為順直，如行右支穿刺道的建立，分流道曲折，狹窄段形成血栓或分流道阻塞等；并且從肝臟的供血來講，門靜脈左支占80%，分流道建立后肝臟組織缺血，肝功能受損較大，由此綜上所述，肝門靜脈的穿刺以左支更好[20]。而不少學者提出新的手術方式，經皮經肝門-腔靜脈分流術（percutaneous transhepatic portacaval shunt，PTPS），其是傳統(tǒng)TIPS的逆過程，由門靜脈左支直接穿刺肝段下腔靜脈，該術式的主要優(yōu)勢就是避免誤穿肝外靜脈引起出血，且術后肝性腦病的發(fā)生率低。

3 小 結

綜上所述，對于PHT形成最主要的機制就是門靜脈血流動力學的改變，而防治PHT的關鍵就是明確導致血流動力學改變的具體原因，因此進一步深入研究各種血管因子之間的相互作用，及引起的相關組織學上的改變，對PHT的診治具有重大意義；而對于PHT的治療首選TIPS，而TIPS技術不斷的改進與提升、輔助穿刺技術不斷的完善、并且使用材料不斷的更新，TIPS治療PTH所致的上消化道出血、頑固性腹水等并發(fā)癥，且術后肝性腦病等并發(fā)癥的治療，會得到越好的改善，使更多患者從中受益。