4-氯苯乙醇的合成工藝改進

劉 丹， 趙 會， 祝春艷， 白躍飛， 皮昌橋， 吳曉璟， 于河舟， 周 凱

(東北制藥集團股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027)

4-氯苯乙醇(1)是合成三唑類光譜殺菌劑腈苯唑(fenbuconazole)和減肥藥鹽酸綠卡色林的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前國內(nèi)有兩篇文獻報道4-氯苯乙醇的合成方法：方法(a)是以4氯苯乙酮為原料，經(jīng)Willgerodt-Kindler法制得4-氯苯乙酸,再在碘存在下經(jīng)硼氫化鈉還原制得4-氯苯乙醇,總收率約66 %[1]；方法(b)是以4-氯苯乙酸為起始原料，在氯化亞砜和無水乙醇作用下生成4-氯苯乙酸乙酯，反應(yīng)結(jié)束后調(diào)pH至弱堿性，在硼氫化鈉作用下還原得到4-氯苯乙醇，總收率95 %[2].

方法(a)中的Willgerodt-Kindler反應(yīng)需要使用到硫磺和嗎啉，毒性較大，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)，另外還原反應(yīng)中使用價格較貴的碘作為催化劑，生產(chǎn)成本較高；方法(b)中采用一鍋煮的合成方法，雖然收率較高，但是由于使用到腐蝕性較強的氯化亞砜，因此，對反應(yīng)設(shè)備的要求較高，另外酯化反應(yīng)中產(chǎn)生較多的氯化氫氣體，反應(yīng)液中酸性很強，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值的過程中產(chǎn)生大量的無機鹽，反應(yīng)液黏稠，攪拌困難，不適宜工業(yè)化生產(chǎn).

在已知文獻的基礎(chǔ)上，我們對合成工藝進行改進：(1) 以4-氯苯乙酸為原料，在濃硫酸催化作用下與無水甲醇反應(yīng)，經(jīng)甲苯回流帶水，得到4-氯苯乙酸甲酯，該步避免使用腐蝕性強的氯化亞砜，濃硫酸的用量僅為催化量，該方法反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高；(2)在還原反應(yīng)中，在磷酸氫二鉀水溶液緩沖作用下，用硼氫化鈉將4-氯苯乙酸甲酯還原成4-氯苯乙醇，該步采用磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值，避免堿性過強導(dǎo)致酯發(fā)生水解，具有反應(yīng)收率高、副產(chǎn)物少的優(yōu)點.4-氯苯乙醇的合成路線如下：4-氯苯乙醇的合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 主要儀器和藥品

BRUKER AV-600型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標)，瑞士bruker公司.

4-氯苯乙酸由蘇州工業(yè)園區(qū)亞科化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)，硼氫化鈉和磷酸氫二鉀由百順化學(xué)科技有限公司生產(chǎn)，其他試劑均由天津博迪化工股份有限公司生產(chǎn)，所用試劑均為分析純.

1.2 合 成

1.2.1 4-氯苯乙酸甲酯的合成

在裝有分水器的250 mL干燥的圓底燒瓶中加入20 g(0.118 mol)4-氯苯乙酸、15.1 g無水甲醇(0.472 mol)、40 mL甲苯及8 mL濃硫酸，加熱回流，分出反應(yīng)中生成的水及多余的甲醇.將瓶中殘余物倒入裝有160 mL冰水的燒杯中，攪拌下加入無水碳酸鈉至無氣泡產(chǎn)生，pH試紙檢測為中性.分出下層油層，將上層水層用50 mL二氯甲烷提取2次，將二氯甲烷層和油層合并，用無水硫酸鈉干燥12 h，過濾，減壓蒸二氯甲烷，得4-氯苯乙酸甲酯20.8 g，收率96 %，純度99 %(質(zhì)量分數(shù)).

1.2.2 4-氯苯乙醇的合成

向反應(yīng)瓶中加入31.2 mL水、54.8 g磷酸氫二鉀三水合物(0.24 mol)、體積分數(shù)為95 %的乙醇160 mL，攪拌下加入18.4 g(0.1 mol)4-氯苯乙酸甲酯.20～25 ℃下經(jīng)60 min滴加7.56 g(0.2 mol)硼氫化鈉水溶液(硼氫化鈉溶解于85.5 mL質(zhì)量分數(shù)為0.25 %氫氧化鈉水溶液中).滴加完畢后，繼續(xù)在(25±2)℃下反應(yīng)2 h，之后升溫至50 ℃攪拌6 h.TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降至室溫，靜置分層.排掉水層，保留有機相，用濃鹽酸調(diào)pH至4～4.5，之后用2 mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至6.8～7.2.減壓蒸餾.向殘余物中加入100 mL乙酸乙酯及50 mL水，攪拌0.5 h，靜置分層，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥12 h.過濾，減壓蒸出溶劑，得無色透明油狀物14.2 g，收率91.5 %，質(zhì)量分數(shù)為99.5 %；1H-NMR(BRUKER AV-600型NMR儀，溶劑：CDCl3) δ∶7.27 (d，2H，ArH)，7.14(d，2H，ArH)，3.79(t，2H，CH2OH)，2.77(t，2H，ArCH2)，2.35(brs，1H，OH)

2 結(jié)果與討論

為了尋找合成4-氯苯乙醇的最佳工藝條件，分別考察了磷酸氫二鉀用量、硼氫化鈉用量、還原反應(yīng)溫度、還原反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響.

2.1 磷酸氫二鉀用量對收率的影響

磷酸氫二鉀用量在0.2～0.3 mol范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察磷酸氫二鉀用量對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1.由表1可見：0.24 mol磷酸氫二鉀可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)；磷酸氫二鉀用量過高或過低對收率均產(chǎn)生負面影響.

表1 磷酸氫二鉀用量對收率的影響

2.2 硼氫化鈉用量對收率的影響

硼氫化鈉用量在0.1～0.3 mol范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察硼氫化鈉用量對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2.由表2可見：0.2 mol硼氫化鈉可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)，硼氫化鈉用量過高或過低對收率均產(chǎn)生負面影響.

表2 硼氫化鈉用量對收率的影響

2.3 還原反應(yīng)溫度對收率的影響

還原反應(yīng)溫度在30～70 ℃范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察還原反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3.由表3可見：反應(yīng)溫度為50 ℃時可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)，若溫度過高，則促進酯發(fā)生水解，不利于還原反應(yīng)進行；若溫度過低，反應(yīng)不完全.

表3 還原反應(yīng)溫度對收率的影響

2.4 還原反應(yīng)時間對收率的影響

還原反應(yīng)時間在4～8 h范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察還原反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表4.由表4可見：反應(yīng)時間為6 h可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)，若時間過長，則發(fā)生很多副反應(yīng)，造成副產(chǎn)物過多的問題；若時間過短，反應(yīng)不完全.

表4 還原反應(yīng)時間對收率的影響

綜上所述，合成4-氯苯乙醇的最佳反應(yīng)條件為：4-氯苯乙酸甲酯0.1 mol，磷酸氫二鉀0.24 mol，硼氫化鈉0.2 mol，反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時間6 h，收率91.5 %.

3 結(jié) 論

以4-氯苯乙酸為起始原料，經(jīng)酯化、還原兩步反應(yīng)得到4-氯苯乙醇，總收率可達到87.8 %.與已報道文獻[1]相比(文獻收率66 %)，收率有大幅度提高.通過對還原反應(yīng)中磷酸氫二鉀用量、硼氫化鈉用量、還原反應(yīng)溫度、還原反應(yīng)時間的一系列考察，得出由4-氯苯乙酸甲酯制備4-氯苯乙醇的最優(yōu)反應(yīng)條件.該方法與文獻[2]報道的方法相比，采用磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值，避免了堿性過強導(dǎo)致酯發(fā)生水解，具有反應(yīng)收率高、副產(chǎn)物少的優(yōu)點.4-氯苯乙醇是合成三唑類光譜殺菌劑腈苯唑(fenbuconazole)和減肥藥鹽酸綠卡色林的關(guān)鍵中間體，然而有關(guān)該化合物的文獻報道卻相對較少，因此，對其進行合成工藝研究不僅為此類化合物的合成提供一種較好的方法，還為該化合物合成工藝優(yōu)化的后續(xù)工作奠定了基礎(chǔ).

[1] 張立光,於學(xué)良,葉蓓.4-氯苯乙醇的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011，42(3):174-175.

[2] 徐建平,徐剛，吳堅平，等.4-氯苯乙醇的合成[J].合成化學(xué)，2007，15(5):595-596.