冠心病非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

岳淵淵，甘繼宏*

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆 烏魯木齊 830000；2.中國(guó)人民解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦侨祟惤】档囊淮笸{，在我國(guó)其發(fā)病率及死亡率均在逐年上升。冠心病通常是由多種危險(xiǎn)因素共同或相互作用下發(fā)病，而不是任何單一危險(xiǎn)因素的極端異常所致。若從動(dòng)脈粥樣硬化病變開始不加干預(yù)，在家族史、年齡、性別（尤其是男性及絕經(jīng)女性）、高血壓、高血糖、肥胖、高血脂等經(jīng)典傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素影響下，出現(xiàn)血管隱匿病變，再到出現(xiàn)功能障礙，到發(fā)病后才就診確診為冠心病等心腦血管疾病。秉承“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的原則，預(yù)防工作便顯得尤為重要，除了控制以上經(jīng)典危險(xiǎn)因素外，仍有很大一部分患者是以非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相伴隨為特征，其中包括血尿酸、同型半胱氨酸、膽紅素、脂蛋白a、高密度脂蛋白膽固醇酯、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A、血小板平均體積、血漿纖維蛋白、尿微量白蛋白、幽門螺旋桿菌、非對(duì)稱性二甲基精氨酸、脂聯(lián)素等[1]指標(biāo)異常表現(xiàn)，他們同樣有使冠心病發(fā)病或加重的風(fēng)險(xiǎn)。故在此就該類非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血尿酸

有關(guān)血尿酸與冠心病關(guān)系的研究由來(lái)已久，理論上尿酸可通過(guò)形成尿酸鹽結(jié)晶直接損傷血管壁內(nèi)皮、促進(jìn)血小板黏附以形成血栓、致動(dòng)脈粥樣硬化、增加胰島素抵抗等相關(guān)途徑直接或間接影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，其中高尿酸血癥與高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征和腎臟疾病密切相關(guān)[1]，所有這些同樣可導(dǎo)致冠心病和全因死亡率增加。最近一項(xiàng)薈萃分析表明[2]，血漿尿酸水平每增加1 mg/dl，冠心病和全因死亡的整體風(fēng)險(xiǎn)將分別增加20%和9%，故高尿酸血癥與冠心病及全因死亡率相關(guān)，其中女性較男性全因死亡率更高。von Lueder[3]等人通過(guò)研究血尿酸水平與臨床預(yù)后之間的關(guān)系，認(rèn)為量化血尿酸水平可以改善急性心?；颊吆喜⒆笮氖沂湛s功能不全和/或心力衰竭的臨床危險(xiǎn)分層。另有研究表明，大劑量別嘌呤醇治療可延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)期胸痛，改善穩(wěn)定型心絞痛患者內(nèi)皮功能障礙[4]，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率[5]。但在過(guò)去的幾十年里，仍有相關(guān)的研究提供了關(guān)于以上結(jié)論相矛盾的證據(jù)，這可能與人群差異、樣本量、隨訪時(shí)間等因素有關(guān)。因此，高尿酸血癥是否是可作為一項(xiàng)冠心病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素或死亡原因尚不明確，對(duì)高尿酸水平進(jìn)行干預(yù)在冠心病方面的臨床獲益仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

2 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

1969年Mc Cully第一次提出高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocystinemia，HHcy）與動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)展有關(guān)，其機(jī)制可能是Hcy有影響凝血蛋白、增強(qiáng)凝血活性及改變血小板功能、修飾低密度脂蛋白分子、刺激平滑肌細(xì)胞增殖等的作用，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起心血管事件。至今多項(xiàng)臨床研究證實(shí)HHcy是缺血性心臟病、中風(fēng)和外周血管疾病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，其中大多為發(fā)達(dá)國(guó)家健康人群為主，進(jìn)行回顧性研究居多。而基于我國(guó)人群的一項(xiàng)前瞻性研究認(rèn)為[7]，高血壓合并HHcy并不明顯增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)。如此相悖結(jié)論可能與人種、基因、研究方式等有關(guān)。另有最新一項(xiàng)薈萃分析[8]表明，血漿Hcy水平在中度升高的狀態(tài)下對(duì)冠心病幾乎沒(méi)有影響，故在健康人群中，Hcy水平在預(yù)測(cè)未來(lái)心臟事件的能力方面尚不能完全定論。

3 膽紅素（bilirubin，BIL）

BIL是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，一定程度上受基因影響。一項(xiàng)研究[9]顯示，血清總膽紅素（TBIL）水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者的心臟不良事件發(fā)生，但死亡率無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究表明[10]，直接膽紅素（DBIL）與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加呈獨(dú)立負(fù)性相關(guān)，但總膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）與之呈U型關(guān)系，保持TBIL在正常范圍內(nèi)并且其中間接膽紅素為輕中度升高，這對(duì)冠心病有潛在保護(hù)作用，若TBIL過(guò)高則可能增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。另有一項(xiàng)研究表明[11]，當(dāng)冠心病在多種危險(xiǎn)因素的情況下，相似的BIL濃度可能不會(huì)體現(xiàn)對(duì)冠心病有的血管保護(hù)作用，此時(shí)BIL濃度大小更提示為一種風(fēng)險(xiǎn)特征，以預(yù)測(cè)不良事件。膽紅素是否可能成為預(yù)測(cè)或是控制冠心病的相關(guān)指標(biāo)，為冠心病的防治提供了新的思路。

4 脂蛋白a（LP(a)）、高密度脂蛋白膽固醇酯

（HDL-C）

除了膽固醇、低密度脂蛋白這些臨床常觀察的血脂指標(biāo)外，有關(guān)LP（a）、HDL-C與冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系也有一定的研究。其中，LP（a）在肝臟合成，作為一種脂質(zhì)顆粒，主要組成成分為膽固醇，有致動(dòng)脈粥樣硬化作用，并干擾脂代謝與纖溶系統(tǒng)功能，相關(guān)研究[12]可見冠心病患者較正?；颊咄懈咚降腖P（a），認(rèn)為其與冠心病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。而HDL-C是膽固醇酯的一種，該項(xiàng)指標(biāo)常認(rèn)為是冠心病的保護(hù)因子，但最新一項(xiàng)大規(guī)模長(zhǎng)期隨訪研究[14]表明，長(zhǎng)期極高的HDL-C水平（≥2.33 mmol/L）反而增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其在當(dāng)前飲酒者中更為明顯。但是病理生理機(jī)制尚不明確。

5 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A（Lp-PLA2）

近幾十年來(lái)，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用一直是研究的熱點(diǎn)。一些炎癥標(biāo)志物對(duì)未犯或再犯冠脈事件有預(yù)測(cè)價(jià)值。Lp-PLA2作為新型炎性標(biāo)志物，“輔助”單核-巨噬細(xì)胞參與炎癥過(guò)程，促動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、血栓形成，發(fā)生心血管事件，而且該物質(zhì)經(jīng)誘導(dǎo)、趨化作用反復(fù)產(chǎn)生并入血，形成惡性循環(huán)加重病情[15]。已有研究表明[16][17]，LP-PLA2是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，且一般認(rèn)為， 用Lp-PLA2活性來(lái)預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)比Lp-PLA2血漿濃度更靈敏。

6 血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）

MPV是血小板活化的指標(biāo)，是冠心病病理生理過(guò)程中的一個(gè)核心過(guò)程，也反映了體內(nèi)的血小板生成，MPV值與血小板含有的致密顆粒數(shù)目呈正相關(guān)，表現(xiàn)為促血栓形成的作用，即血小板體積越大則生物活性物質(zhì)就越多，促進(jìn)血小板的聚集作用越強(qiáng)[18]。相關(guān)研究認(rèn)為[19]，MPV是急性心肌梗死、心衰患者臨床隨訪中心血管不良事件的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，有研究[20]推測(cè)，急性STEMI患者若存在高M(jìn)PV值等可考慮更強(qiáng)的抗血小板、抗炎治療以改善臨床結(jié)局。

7 血漿纖維蛋白（fibrin，F(xiàn)ib）

Fib是一種急性時(shí)相蛋白，是反映血液高凝狀態(tài)的指標(biāo)，也體現(xiàn)炎性活動(dòng)程度，一旦發(fā)生急性血管事件，其值可急劇升高。也有研究認(rèn)為，F(xiàn)ib可能在早期直接進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，刺激血管平滑肌細(xì)胞的增生、遷移，還可在人體應(yīng)激狀態(tài)下增多[21]，引起內(nèi)皮功能障礙，均促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。相關(guān)研究表明[22]，在急性心肌梗死患者和不穩(wěn)定型心絞痛患者中，其血漿纖維蛋白蛋白數(shù)值明顯高于正常人群，認(rèn)為Fib可為冠心病提供診斷依據(jù)并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果判定病變嚴(yán)重程度。纖維蛋白原作為Fib的前體物質(zhì)，在最近一項(xiàng)研究認(rèn)為[23]，血纖纖維蛋白原水平與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者2年后主要心血管不良事件有關(guān)。我們可以用過(guò)降低纖維蛋白（原）水平改善患者微循環(huán)障礙，獲得較好預(yù)后，在抗凝、抗聚治療的同時(shí)也可以關(guān)注該項(xiàng)指標(biāo)的變化評(píng)估治療效果和預(yù)后。

8 尿微量白蛋白（microalbuminuria MA）

MA通常被認(rèn)為是器官損害的標(biāo)志物，可體現(xiàn)或?qū)е聝?nèi)皮功能障礙、微血管損害及炎性反應(yīng)的狀況，受年齡、種族影響大，常被作為早期腎病的標(biāo)志，也反映高血壓或糖尿病引起的心血管損傷程度。近30年前已有多項(xiàng)研究關(guān)注MA與冠心病之間的關(guān)系，一項(xiàng)選取多項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析[24]認(rèn)為，MA是冠心病等心血管疾病、全因死亡率的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，尤其可增加女性冠心病患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前為止MA增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制上不明確，但不影響其作為一種篩查指標(biāo)，對(duì)一般人群中冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測(cè)，是否在干預(yù)后可以改善臨床結(jié)局仍需進(jìn)一步研究。

9 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）

Hp是一種革蘭氏陰性螺旋菌，多定植于胃粘膜，在胃局部產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)并激發(fā)自身免疫產(chǎn)生相關(guān)抗體。目前已有一些有關(guān)HP于胃腸道以外疾病關(guān)系的研究，冠心病便是其中一種。Hp在維持慢性低度炎癥狀態(tài)的同時(shí)，有炎性分子及HP相關(guān)抗原產(chǎn)物的產(chǎn)生，會(huì)破壞胃粘膜或血管內(nèi)皮細(xì)胞、激發(fā)自身免疫反應(yīng)，在這些機(jī)制下可能會(huì)間接或直接加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展，參與到冠心病發(fā)病的進(jìn)程中，增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[25]。曾經(jīng)有研究[26]觀察到冠心病患者體內(nèi)HP抗體明顯增高，認(rèn)為HP是冠心病的一項(xiàng)潛在的危險(xiǎn)因素，但也有類似研究得出了相反的結(jié)論[27]。近期一項(xiàng)結(jié)合多項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析表明，HP慢性感染增加一般人群冠心病在早期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，其長(zhǎng)期效應(yīng)則不如其他心血管危險(xiǎn)因素明確，且HP感染對(duì)于死亡率無(wú)影響。

10 非對(duì)稱性二甲基精氨酸（Asymmetric dimethylarginine ADMA）

ADMA是一種內(nèi)源性一氧化碳合酶（NOS）抑制物，作為一種天然氨基酸廣泛分布全身，若血漿ADMA增多，則NO合成減少，血管內(nèi)皮功能紊亂，并參與氧化應(yīng)激，故可加速AS進(jìn)展[28]。早先一項(xiàng)病例對(duì)照研究[29]認(rèn)為ADMA是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，國(guó)內(nèi)研究[30]曾認(rèn)為ADMA是急性冠脈綜合征的一項(xiàng)臨床標(biāo)記，最新一項(xiàng)研究[31]表示，ADMA可作為二型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。

11 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是由成熟脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，參與在廣泛的胰島素敏感的生物學(xué)通路中，如炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化等，觀察性流行病學(xué)[32]提示，低脂聯(lián)素水平增加了冠心病風(fēng)險(xiǎn)。但也有很多相悖結(jié)論的研究[33]出現(xiàn)。在近年一項(xiàng)以基因?yàn)楸尘暗拇笮碗S機(jī)研究[34]再次反對(duì)了脂聯(lián)素作為冠心病的保護(hù)因子這一結(jié)論，故目前這一指標(biāo)在冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面的預(yù)測(cè)、指導(dǎo)作用仍有待商榷。

12 小 結(jié)

目前可知的與冠心病相關(guān)的危險(xiǎn)因素多達(dá)百種，大多為直接或間接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，或是加速其進(jìn)程，使得病情進(jìn)展、惡化。在這諸多因素中，被證實(shí)有明確機(jī)制并經(jīng)干預(yù)可以改善臨床結(jié)局的僅十余種，充分認(rèn)識(shí)這些危險(xiǎn)因素的變化反應(yīng)機(jī)制、病生關(guān)系，并在循證醫(yī)學(xué)研究中總結(jié)相關(guān)規(guī)律，會(huì)有助于我們加深對(duì)冠心病的疾病認(rèn)識(shí)、理解，完善疾病的預(yù)測(cè)、診療，對(duì)于有預(yù)測(cè)作用的危險(xiǎn)因素給予關(guān)注、隨訪，對(duì)于有明確干預(yù)意義的因素，要防微杜漸，以減少疾病的發(fā)病，并有可能改善預(yù)后。

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