炎癥因子及氧化應激在GERD食管黏膜炎癥損傷發(fā)生中的作用

阿布拉江·米吉提 買買提·依斯熱依力 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內容反流入食管引起的不適癥狀和組織學改變的一種疾病。主要分為非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD），反流性食管炎（erosive esophagitis，EE）和 Barrett食管（Barrett's esophagus，BE）3種類型。臨床癥狀主要表現為燒心、反酸、上腹部不適，也可出現慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞、非心源性胸痛等食管外癥狀［1］。GERD是一種全球性疾病，在不同地區(qū)、不同人群中其發(fā)病率也有差異。在歐美發(fā)病率為將近30%［2］，在亞洲發(fā)病率為6%～15%。盡管各地區(qū)及人種發(fā)病率有差異，但整體上GERD的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且有年輕化趨向。目前GERD的發(fā)病機制尚未完全明確。

一、GERD發(fā)病機制

對于其發(fā)病機制，目前在解剖生理上被認為是：（1）抗反流能力下降：下食管括約?。╨ow esophageal sphincter，LES）壓力降低，正常情況下LES保持張力性收縮，若LES壓力低于6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）會造成為內容物自由反流至食管。（2）食管清除能力降低：主要通過食管的推進型蠕動。此外，有食物重力及唾液的中和作用協(xié)助。當體部蠕動波幅＜30 mmHg將無法清楚反流物。（3）食管黏膜防御作用減弱：當黏膜防御屏障受損時，既是正常的反流也可引起反流性食管炎。（4）胃排空延遲：胃排空延遲使一過性下食管括約肌松弛增加，過多的胃內容物使胃分泌物增多，從而增加胃食管反流的發(fā)生。（5）其他：嬰兒、肥胖、妊娠易發(fā)生胃食管反流病，硬皮病、糖尿病、腹水、高胃酸分泌狀態(tài)也常有胃食管反流［3］。盡管在GERD的發(fā)病中胃酸反流起著重要的作用，但并不是僅存的致病因素。臨床及基礎研究顯示，GERD的嚴重程度與酸反流的程度之間并沒有嚴格的對應關系［4］。臨床上，抑酸治療是治理胃食管反流病的最佳途徑，質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）被用于GERD的常規(guī)治療，但仍有多達20%～30%的患者對其療效欠佳［5］。因此，GERD仍需大量研究來揭示其復雜的發(fā)病機制。

二、GERD與炎癥因子

GERD作為食管為主出現的一種慢性炎癥性疾病，必然存在各種炎癥因子的參與，目前已有較多研究已證實GERD的發(fā)生發(fā)展與炎癥趨化因子，白介素等具有較密切關聯［6］。已被證實的有白介素類包括；IL-1β、IL-6、IL-8。除此之外，趨化因子如；腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白 1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等也參與其中。

1.IL-1β：是具有廣泛生物學活性的，由單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞分泌產生的炎癥介質，在體內是參與炎癥、發(fā)熱、免疫反應及誘導肝臟急性期蛋白合成。有研究報道顯示，在食管中的IL-1β可能是起到降低食管收縮性的作用，同時可抑制胃酸分泌［7］。研究指出當機體感染幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）時，可引起胃局部炎癥反應，并伴有IL-1β的高表達，而高濃度的IL-1β可能增加胃黏膜對HP的清除率，同時抑制胃酸的分泌，可引起炎癥擴散到胃體，破壞壁細胞，從而引起萎縮性胃炎，最終發(fā)展為胃酸缺乏及胃萎縮。胃酸分泌量的降低可以減少高酸刺激對食管的損害，降低GERD的發(fā)病率［8］。

2.IL-6：白介素是主要起到調節(jié)細胞生長、分化及參與炎癥、免疫反應、造血等各種生理反應的具有較多生物學效應的細胞因子，由單核巨噬細胞及淋巴細胞分泌［9］。已有研究證實GERD患者食管組織IL-6含量是明顯升高。IL-6作為一種自分泌生長因子，可能參與到腫瘤的發(fā)生，參與過程可能是主要通過IL-6/JAK1/STAT3信號通路；同時IL-6可促進自身分泌進而加速腫瘤形成［10］。

3.IL-8：作為趨化性細胞因子，可促進中性粒細胞趨化、激活，最終促進炎癥的發(fā)生。Isomoto等［11］發(fā)現反流性食管炎患者相對于健康對照組而言，IL-8的表達明顯高于對照組。臨床研究發(fā)現，經過PPI治療或者抗反流手術后IL-8的表達水平明顯下降［12］。較多研究均表明在GERD發(fā)生發(fā)展中IL-8起著重要的作用，但對其機制尚未完全闡明，需要進一步研究。

4.TNF-α：主要是由巨噬細胞分泌的一類具有多種生物效應的細胞因子，在促進細胞生長、分化、調亡及誘發(fā)炎癥等生物學效應中發(fā)揮重要的作用。TNF-α也是細菌感染、組織破壞以及腫瘤細胞等多種刺激下激活巨噬細胞而產生的一種引起炎癥反應的關鍵細胞因子。Tselepis等［13］研究發(fā)現在正常的食管黏膜中，TNF-α表達量很低，而在反流性食管炎表達水平增高。然而，在食管鱗狀上皮化生為柱狀上皮（Barrett食管）中表達水平明顯增高。故得出TNF-α增高水平與食管炎的嚴重程度有關。

5.MCP-1：主要是由單核巨噬細胞分泌，在上皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、內皮細胞等多種細胞中均有表達［14］。MCP-1是對單核/巨噬細胞具有特異性趨化激活作用的重要炎性因子，可促進炎癥反應。MCP-1在GERD患者食管黏膜中含量顯著上升［15］。Uchiyama等［16］研究發(fā)現，GERD病變部位MCP-1 mRNA的表達量明顯增加，但各類GERD與食管MCP-1的含量無明顯差異。此外，腫瘤血管生成需要腫瘤細胞和基質細胞產生的血管生成因子，MCP-1通過促進血管生成在食管癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

三、GERD與氧化應激

國內外學者研究中，氧化應激（Oxidative stress，OS）在食管黏膜損傷中的作用逐漸受到重視。OS是指在各類內外環(huán)境的有害刺激下體內產生自由基，并引起的組織和細胞的病理生理反應。自由基主要包括活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）。在人體中，95%以上的自由基都是氧自由基。生物氧化是生物體內不可或缺的供能途徑，而ROS是有氧代謝不可避免的產物。細胞線粒體作為氧化還原反應的主要部位，也成為了氧自由基產生的主要部位［2］。此外，NADPH氧化酶復合體是吞噬細胞質膜上的產生ROS的另一個重要部位，研究發(fā)現被激活的嗜中性白細胞和巨噬細胞中NADPH氧化酶迅速活化，在炎癥反應時這兩種細胞發(fā)生“氧化爆發(fā)”產生大量ROS［17］。而很多正常非吞噬細胞表達具有NADPH/NADH氧化酶活性的酶，此類細胞也可產生及釋放可觀的ROS。細胞自身能夠在受到電離輻射、某些藥物、酒精、吸煙或高壓氧中毒等刺激時產生和釋放ROS［18］。

生命活動離不開氧化還原反應，自由基對于生命體是無時無刻不存在。體內氧化和抗氧化系統(tǒng)在正常生理條件下是保持動態(tài)平衡的，既要保證體內正常的氧化應激反應，又要預防ROS對機體的危害。而自由基產生超過一定的程度，機體無法完全清除并達到平衡時，就會對生命體帶來危害。因此，自由基也被認為是慢性的健康殺手。自由基作為不穩(wěn)定的結構狀態(tài)，其化學性質較活潑，可引起較多的連鎖反應，與其他物質反應形成穩(wěn)定的分子或新的自由基。其危害：（1）生物膜主要是由脂質及不飽和脂肪酸組成，而自由基極易攻擊該成分轉化成過氧化脂質（lipid peroxide，LPO），進而發(fā)生一系列生理反應，最終導致細胞代謝紊亂和細胞凋亡。（2）對于DNA，自由基可與堿基發(fā)生加成反應，影響堿基的修飾，破壞堿基，從而引起基因突變。另外，自由基的反映產物可以使核酸發(fā)生交聯，使DNA復制受阻。（3）糖類及蛋白質在自由基的作用下發(fā)生一系列催化反應，從而使其功能降低或喪失，最終引起細胞的變性壞死。

自由基在體內也存在有利的作用：（1）自由基作為不可或缺的活性物質，可作為第二信使參與機體細胞信號傳導。此外，人體內具有重要生理學功能的前列腺素的合成需要自由基的參與；（2）當機體受到細菌等有害微生物侵犯時，可通過“呼吸爆發(fā)”，氧耗增加，產生氧自由基，即有殺菌作用；（3）自由基也參與解毒過程。

近期國內外的研究提出，OS在GERD的發(fā)生發(fā)展有較密切的關系。通常情況下，消化道黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜層所含的抗氧化劑含量較少，當外源化合物刺激食管黏膜時極易發(fā)生氧化應激，進而產生并聚集過量的ROS。研究表明，局部產生過量的氧自由基與反流性食管黏膜損傷有著密切關系［19］。最近的一些動物實驗結果提示，反流物引起了食管黏膜自由基的增加，進而導致食管黏膜損傷［20］。TY-oh等［21］通過制作GERD動物模型實驗來提出：自由基似乎是引起食管損傷的主要原因，給予自由基清除劑超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的GERD動物幾乎完全抑制食管炎的發(fā)生。Bhardwaj等［22］通過對11例BE患者和4例正?；颊叩氖彻芙M織進行相應實驗并提出，食管酸返流的增加刺激產生過多的ROS，這些自由基造成DNA的損傷，最終引起B(yǎng)E的發(fā)生。高艷青等［23］通過制作GERD大鼠模型，發(fā)現丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量在GERD組食管織中顯著增高，且與炎癥的嚴重程度呈正相關，提示食管炎的嚴重程度與自由基的水平是呈正相關的。

人體內氧化與抗氧化系統(tǒng)是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當這種平衡被破壞后才會引起相應的疾病狀態(tài)。因自由基是無時無刻都在產生，故機體內也有相應的自由基清除劑。此類物質組成了機體復雜而精細的抗氧化防御系統(tǒng)，能使自由基中和而變得無害。SOD、谷胱甘肽（glutathione，GSH）氧化還原系統(tǒng)在防御氧化應激損傷中起重要作用。此外，機體還有過氧化氫酶、細胞色素氧化酶等酶類防御系統(tǒng)和維生素、胡籮卜素、銅、鐵、鋅、錳、鎂等非酶類防御系統(tǒng)。研究顯示，SOD的量是隨著食管炎程度的加重而減少，認為大量自由基的產生會消耗過多SOD，從而引起GERD的發(fā)生，高水平的SOD能減少食管黏膜的氧化損傷，防止食管黏膜的病變［23-24］。內源性抗氧化酶類產生是有限的，必須通過食物和營養(yǎng)補充來獲得許多抗氧化物質。只要有足夠量的抗氧化物質來對抗已產生的自由基，機體正常組織就不會被破壞。楊輝等［25］通過制作缺維生素E及硒的老鼠動物模型來證實：維生素E和硒缺乏加劇了機體抗氧化能力的損傷，進而引起GERD及進一步發(fā)展為食管腫瘤。

四、抗氧化治療在GERD中的應用及前景

目前GERD的發(fā)病機制尚未完全闡明，眾多學者在探討GERD發(fā)病機制的同時，也致力于尋找新的治療方法。在臨床上，對于GERD患者的治療也是著重于改變生活方式、藥物治療（主要有抑酸藥、促胃腸動力藥、黏膜保護劑）等，對于保守治療效果欠佳者，考慮內鏡下射頻消融、內鏡下胃底折疊術等治療方法［26-28］。隨著對OS在GERD發(fā)生發(fā)展中作用機制的研究進一步深入，也有學者提出抗氧化治療GERD?？寡趸瘎┎粌H可以降低過氧化物的量，減少脂質過氧化，還可以提高抗氧化系統(tǒng)的活性。Oh等［21］制作GERD動物模型，并予以抗氧化劑協(xié)同治療，其療效遠遠高于單獨使用PPIs治療，而單獨使用抑酸藥物對MDA及自由基的影響較小。因此，對GERD患者進行PPIs治療的同時進行抗氧化治療，通過補充外源性抗氧化物質來減輕或逆轉食管局部的炎癥反應，可能在防止GERD的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

五、小結與展望

GERD作為長期以來困擾人們的比較常見的疾病，在心理、生理、社會等各個層面嚴重影響著患者生活質量。目前因GERD及其引發(fā)的一些疾病（如焦慮、抑郁、哮喘等）不僅影響患者生活，還會增加社會的財政支出。而對其發(fā)病機制，目前還無明確定論。故隨著對炎癥因子及氧化應激的研究逐步深入，可望進一步了解GERD的發(fā)病機制，并以上述炎性因子及ROS為靶細胞的新型藥物治療，對抑酸藥物療效欠佳及其帶來的嚴重并發(fā)癥的患者帶來希望，也為診斷和治療GERD開辟新的途徑。但炎性因子、ROS在GERD發(fā)病機制中的作用機制及相對應的藥物治療的安全性、可靠性仍需進一步研究。