AngII及Ang（1-7）在心梗后心肌重塑中作用研究進(jìn)展

陸啟璇，徐倩倩

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001）

據(jù)《中國心血管病報(bào)2017》，我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約2.9億，死亡比例占居民疾病死亡構(gòu)成百分之四十以上。與此同時(shí)，從2005年開始，心肌梗死患者死亡率也逐年增加。盡管急性心梗的治療越來越完善，但是由于心梗后心室重塑導(dǎo)致心功能嚴(yán)重受損使得患者預(yù)后不良成為現(xiàn)在急需解決的問題。RAS系統(tǒng)是心血管生理學(xué)和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的基本組成成分，其失調(diào)促使心血管疾病的發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE），血管緊張素II（AngII），和血管緊張素II1型受體（AT1），也就是ACE-AngII-AT1軸被認(rèn)為是經(jīng)典的RAS系統(tǒng)。有研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的激活與調(diào)控在心梗后心室重塑中起重要作用。經(jīng)典的AngII-ACE-AT1軸參與心肌梗死與病理性心室重塑的病理過程，Ang II是ACE-Ang II-AT1R使心肌纖維化進(jìn)程加快、心功能受損的主要作用因子。而最近幾年發(fā)現(xiàn)的Ang（1-7）作為ACE的同工酶ACE2催化產(chǎn)物則可以通過ACE2-Ang（1-7）-Mas軸抑制心室重塑、改善心功能對ACE-Ang II-AT1R軸產(chǎn)生重要的拮抗作用。本文將對心梗后心室重塑的機(jī)制、AngII與Ang（1-7）的作用及相互關(guān)系及他們在心室重塑中的作用做一綜述。

1 AngII的生物學(xué)作用

AngII是一段具有生理活性的八肽，它是由十四肽的血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）中的2個(gè)異亮氨酸（Isoleucine，I）間的肽鏈，在腎素作用下斷裂先生成血管緊張素I（angiotensinⅠ，AngI），然后在ACE等酶的作用下AngI中的苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）和組氨酸（Histidine，His）之間的肽鏈斷開構(gòu)成的。AngII在心血管系統(tǒng)中的生理作用主要在以下幾方面：（1）AngII可直接作用在動靜脈血管內(nèi)皮上的AT1R。既促進(jìn)全身微動脈收縮，升高血壓，增加心臟后負(fù)荷；也可通過促進(jìn)靜脈收縮，而增加回心血量，從而使心室前負(fù)荷增加。（2）AngII還可作用于交感纖維神經(jīng)末梢上的突觸前AngII受體，從而使去甲腎上腺素（Noradrenaline，NE）釋放，同時(shí)通過阻止交感神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取釋放增多，間接使得血管收縮，血壓升高。（3）AngII還可以通過中樞和外周機(jī)制，使外周血管阻力增大，血壓升高。AngII能夠作用于中樞神經(jīng)內(nèi)的一些神經(jīng)元，使中樞對血管壓力感受性的敏感度降低，使交感縮血管中樞興奮加強(qiáng)；并促進(jìn)垂體釋放血管升壓素；增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素對機(jī)體作用，使血管收縮，血壓升高，同時(shí)使心率加快。（4）RAS被激活后，AngII分泌會增加，能夠刺激成纖維細(xì)胞分泌大量膠原蛋白，使得膠原纖維合成增多。同時(shí)也可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。（5）AngII增多可以促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的生成，TGF-β1促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長，同時(shí)還能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）比如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制ECM的降解。

2 Ang（1-7）的生物學(xué)作用

Ang（1-7）是一段具生理活性的七肽，目前認(rèn)為存在三條可以生成內(nèi)源性Ang（1-7）的途徑：（1）由ACE2降解AngII生成，這也是根據(jù)關(guān)于心血管系統(tǒng)的研究所普遍認(rèn)為的主要生成途徑；（2）由中性肽鏈內(nèi)切酶或脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶直接水解AngII生成；（3）由ACE先將AngII轉(zhuǎn)化為Ang（1-9）再被ACE或中性肽鏈內(nèi)切酶裂解生成。在基因水平上，ACE基因的表達(dá)十分廣泛，而ACE2基因的表達(dá)則局限在心臟、腎臟和睪丸。心臟不僅是RAS系統(tǒng)組成成分作用的靶器官，也是合成RAS系統(tǒng)組成成分的場所，并且這種旁分泌和自分泌的方式在心梗后心室重塑的病理生理改變中起更為重要的作用。Ang（1-7）在心血管系統(tǒng)中的作用主要在以下幾方面：（1）Ang-（1-7）可以調(diào)節(jié)心臟間質(zhì)膠原代謝和心肌纖維化，減少心梗后心室重塑，有助于改善心室的舒張功能。Ang-（1-7）可通過升高細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（activatorprotein-1，AP-1）水平上調(diào)一種主要降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）基因的表達(dá)。Ang（1-7）還可通過Ang-（1-7）-cGMP-PKG細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）基因的表達(dá)。TIMP-1是MMP-1的抑制劑，激活它促進(jìn)心肌纖維化發(fā)生。Ang（1-7）還通過拮抗醛固酮來發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。在使用ACEi治療心力衰竭的過程當(dāng)中，血漿中Ang（1-7）水平升高。（2）Ang-（1-7）作為Ang II的內(nèi)源性拮抗因子可能通過激活蛋白酪氨酸磷酸酶-1（Src-homology Domain 2 Containing Protein Tyrosine Phosphatase，SHP-1）抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和心肌細(xì)胞的肥大。（3）Ang（1-7）與其MAS受體結(jié)合后可以激活一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS），調(diào)節(jié)交感神經(jīng)緊張性，改善心肌缺血，并對抗AngII產(chǎn)生的縮血管的作用，使血壓降低。

3 心肌重塑的病理生理改變及Ang II與Ang（1-7）在心梗后心室重塑中的作用

心肌重塑是指心肌梗死發(fā)生后后，心室的大小，厚度和形狀在梗死與非梗死節(jié)段上發(fā)生了明顯的改變。心肌重塑影響著心梗后心臟的功能及其預(yù)后。心肌重塑不僅存在心肌細(xì)胞的改變?nèi)绲蛲?、壞死、肥大、延長和心肌肥厚，還表現(xiàn)為心肌基質(zhì)膠原纖維的合成和降解之間的動態(tài)平衡的破壞以及心肌基質(zhì)膠原網(wǎng)的消失，這些改變嚴(yán)重影響了心臟的收舒功能。心肌重構(gòu)是基于表型的改變，主要由病理刺激引起的胚胎基因的重表達(dá)，后者導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大來代償。然而，肥大的心肌細(xì)胞無法發(fā)揮正常的“泵”功能；同時(shí)在重構(gòu)的心肌組織中血管相對缺乏，更降低了對尚存活著的心肌細(xì)胞的氧供應(yīng)及養(yǎng)分的輸送，更加促進(jìn)了病后心肌細(xì)胞的壞死和調(diào)亡，膠原代替了壞死凋亡的心肌細(xì)胞從而避免了心肌之間出現(xiàn)間隙，這導(dǎo)了致纖維化從而加重重構(gòu)。由于心肌細(xì)胞肥大而細(xì)胞中線粒體的密度相對降低，造成了細(xì)胞生成能量的相對不足，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌的功能障礙。發(fā)生這種變化的另一個(gè)結(jié)果是膠原蛋白基因的表達(dá)使得膠原蛋白沉積，引起彌漫性間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心肌順應(yīng)性減弱，降低心肌的舒張功能；血管周圍局灶性纖維化和修復(fù)性纖維化，冠狀動脈的順應(yīng)性取決于血管周圍的纖維化作用，冠脈儲備降低，心肌缺血會異常的加重，從而又促進(jìn)心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，加速心室重塑的進(jìn)程。心梗后心室重塑的過程中，RAS系統(tǒng)的激活所產(chǎn)生的生理作用貫穿始終。

心肌梗死后，血流動力學(xué)的變化強(qiáng)烈刺激了RAS系統(tǒng)，明顯激活了血漿中AngII。Ang II被認(rèn)為是RAS的核心成分，通過與其特異的AT1受體結(jié)合，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，一方面通過促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大和增加成纖維細(xì)胞的機(jī)制合成和分泌起直接誘導(dǎo)心室重塑的作用；另一方面，AngII可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)了NE與醛固酮的釋放，惡化心臟收縮舒張功能間接參與心室重塑過程。此外，RAS激活后也使得MMPs/TIMPs的水平升高，正常的膠原蛋白被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維間質(zhì)取代，心肌重塑加重。而ACEII-Ang（1-7）-MAS則是ACE-AngII-AT1R的反向調(diào)節(jié)軸，Ang（1-7）作為AngII的內(nèi)源性拮抗成分，一方面，Ang（1-7）在ACE作用下降解為無活性Ang（1-5），因此它可與Ang I競爭ACE，減少Ang I向AngⅡ的轉(zhuǎn)化而減弱AngⅡ的作用；另一方面，可以通過抑制SPH-1來拮抗AngII的多種生理作用，抑制心肌纖維化和心肌重塑。有報(bào)道稱，心肌梗死后2周心臟表達(dá)ACE2增多，后者通過ACE2-Ang（1-7）-MAS上調(diào)Ang（1-7）表達(dá)，抑制膠原合成、沉積，促使纖維化信號分子TGF-β減少，使得心臟間質(zhì)性纖維化含量減少，炎癥細(xì)胞因子表達(dá)減少，心肌細(xì)胞氧化損傷減少，MMP-2、MMP-9增加，減輕左心室重構(gòu)改善心臟收縮功能，限制左心室擴(kuò)張。ACE-Ang（1-7）-Mas可促進(jìn)NOS的釋放，減輕腎上腺素引起的心肌細(xì)胞肥大、左心室膠原與纖連蛋白沉積，還能夠縮小梗死范圍并改善心肌梗死后的心臟功能。

4 小結(jié)與展望

腎素血管緊張素系統(tǒng)具有廣泛的生物學(xué)作用，在體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。AngII及Ang（1-7）作為ACE-AngII-AT1軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas軸主要成員，在心梗后的心室重塑中發(fā)揮著截然相反的作用，作為心血管疾病治療的相關(guān)靶點(diǎn)已展現(xiàn)出越來越大的潛力，展現(xiàn)出了廣泛的前景。相信隨著研究的不斷深入，必定能為心?；颊叩闹委熖岢鲂碌乃悸?，為心肌梗死的治療帶來福音。

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