維生素D缺乏與非骨骼疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉影，姜曉艷

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

人體內(nèi)維生素D缺乏普遍存在，統(tǒng)計結(jié)果表明，全球維生素D缺乏率約為30%～87%[1]。維生素D缺乏已成為全世界的公共健康問題。近年來，越來越多的研究表明[2],維生素D除了其經(jīng)典的參與鈣、磷代謝，維持人體骨代謝平衡作用外，維生素D在調(diào)節(jié)激素的分泌、代謝綜合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等方面有廣泛的生物學(xué)作用。雖然使用維生素D治療骨骼疾病已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但是治療骨骼外疾病的療效及遠(yuǎn)期效果還不明確。本文擬對維生素D缺乏相關(guān)性疾病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　維生素D概述

1.1　維生素D的體內(nèi)代謝

維生素D是人體一種重要的微量營養(yǎng)素，屬于類固醇激素衍生物，90%左右由皮膚合成。人體內(nèi)的維生素D主要來源于陽光中的中波紫外線(波長290～315 nm)照射皮膚中7-脫氫膽固醇而轉(zhuǎn)化生成膽骨化醇，即內(nèi)源性維生素D3以及胃腸道從食物或藥物吸收的外源性維生素D3。維生素D3經(jīng)吸收進(jìn)入血液，與特異性的維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合，迅速進(jìn)入肝臟，經(jīng)25-羥化酶作用形成25-羥基維生素D3，再經(jīng)血循環(huán)至腎臟，在1α-羥化酶作用下，轉(zhuǎn)化成生物活性很強(qiáng)的1α,25-二羥基維生素D3[3]。25-羥基維生素D3是血液中濃度最高的維生素D代謝產(chǎn)物，半衰期為2～3周，不受鈣、磷和甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的直接調(diào)節(jié)，是人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的有效指標(biāo)，并作為臨床監(jiān)測維生素D水平的公認(rèn)指標(biāo)[4]。

1.2　人體內(nèi)維生素D正常參考值

維生素D的血清水平受多種因素的影響，如肥胖、陽光照射、體力活動、營養(yǎng)狀況、皮膚色素沉著、藥物及疾病等，慢性腎功能衰竭患者維生素D缺乏風(fēng)險較高。美國內(nèi)分泌學(xué)會提出，人體血清25-羥基維生素D3的參考值：最佳：≥30 ng/ml(≥75 nmol/L)；功能不足：20～29 ng/ml(50～75 nmol/L)；缺乏：<20 ng/ml (<50 nmol/L)；嚴(yán)重缺乏：<10 ng/ml(<25 nmol/l)。

2　維生素D受體

維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)廣泛分布于體內(nèi)各組織細(xì)胞中。VDR屬于類固醇激素和甲狀腺激素受體超家族成員[5]，分為膜受體和核受體。膜受體主要介導(dǎo)鈣磷代謝，核受體則直接或間接調(diào)控多個相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，發(fā)揮多種生物學(xué)作用。VDR有兩個主要功能區(qū)，即DNA結(jié)合區(qū)和配體結(jié)合區(qū)。DNA結(jié)合區(qū)定位于VDR的N-末端，具有高度的保守性，為VDR發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用所必需，配體結(jié)合區(qū)定位于VDR的C-末端，對活性維生素D有強(qiáng)大的親和力。血液中有活性的1,25-二羥基維生素D3可通過內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，然后進(jìn)入細(xì)胞核，同VDR結(jié)合成復(fù)合物，來調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，形成具有不同功能的蛋白質(zhì)。VDR在維持體內(nèi)礦物質(zhì)動態(tài)平衡、鈣磷代謝、多種組織細(xì)胞的生長分化和免疫調(diào)節(jié)等方面起著非常重要的作用[6]。

3　維生素D缺乏與代謝綜合征

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是指多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，主要包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高尿酸血癥和血脂異常等[7]。盡管關(guān)于MS的標(biāo)準(zhǔn)和概念存在重大爭議，但這種風(fēng)險因素的聚集無疑會增加罹患2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險。

3.1　維生素D缺乏與肥胖

肥胖者內(nèi)分泌代謝異常的風(fēng)險較高。肥胖者內(nèi)分泌紊亂中的甲狀旁腺亢進(jìn)被認(rèn)為繼發(fā)于維生素D缺乏。國內(nèi)外多項研究均顯示，肥胖與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)[8]。維生素D為脂溶性維生素，肥胖者脂肪組織增多，維生素D的分布容積增大，增加的脂肪組織對維生素D的潴留作用加強(qiáng)，使得釋放入循環(huán)中的維生素D減少，導(dǎo)致血清維生素D水平降低。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)校正了混雜因素后，血清25-羥基維生素D水平與體脂百分比、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)及腰圍等呈負(fù)相關(guān)[9]。

3.2　維生素D缺乏與高血壓

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)在調(diào)節(jié)血壓、水和電解質(zhì)代謝方面起重要作用。觀察研究發(fā)現(xiàn),維生素D與血壓和(或)血漿腎素活性呈負(fù)相關(guān)[10]。研究表明，VDR基因敲除小鼠出現(xiàn)RAS過度激活，腎素和血管緊張素Ⅱ增加，從而導(dǎo)致高血壓和心臟肥大[11]。Xiang等[12]研究也表明，激活RAS在VDR敲除小鼠心臟肥厚中起重要作用，以上研究表明維生素D有助于預(yù)防或改善高血壓。

3.3　維生素D缺乏與胰島素抵抗

胰島素抵抗是MS的中心環(huán)節(jié)和核心，胰島素抵抗意味著胰島素刺激葡萄糖利用的能力降低,導(dǎo)致胰島B細(xì)胞生成和分泌胰島素。胰島B細(xì)胞表面存在VDR，維生素D缺乏會影響胰島素的合成、分泌和敏感性。大量的人類和動物研究表明，維生素D缺乏人群罹患1型及2型糖尿病的風(fēng)險高于維生素D充足人群，并且補(bǔ)充維生素D可改善機(jī)體對胰島素的敏感性[13]。Chiu等[14]在糖耐量正常的受試者中，使用高葡萄糖鉗夾技術(shù)，研究了25-羥基維生素D對胰島素的敏感性。在校正混雜因素的影響后，糖耐量正常的受試者血25-羥基維生素D水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)，與BMI負(fù)相關(guān)。Kayaniyil等[15]通過研究也發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與胰島素敏感性及B細(xì)胞功能呈正相關(guān)。

3.4　維生素D缺乏與高尿酸血癥

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，體內(nèi)過量蓄積可導(dǎo)致各種疾病[16]。研究者在蘇州的傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)進(jìn)行了橫斷面研究，隨機(jī)對4個城市社區(qū)和4個農(nóng)村地區(qū)女性絕經(jīng)前和絕經(jīng)后維生素D缺乏與尿酸升高之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，絕經(jīng)后女性維生素D缺乏與尿酸升高有顯著相關(guān)性[17]。維生素D缺乏可促進(jìn)甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)；對絕經(jīng)后女性進(jìn)行的臨床試驗表明，PTH可增加高尿酸血癥的發(fā)病率[18]。所有這些證據(jù)均表明血循環(huán)25-羥基維生素D水平和尿酸水平存在負(fù)相關(guān)。

3.5　維生素D缺乏與脂代謝異常

目前雖有多項研究結(jié)果顯示血清維生素D缺乏與血脂水平有關(guān)，但與血脂成分的相關(guān)程度尚無定論。研究表明，血清25-羥基維生素D水平與甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)[19]。John等[20]在居住于英國的南亞人中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)校正了血糖、飲食、2型糖尿病的生活方式和危險因子、缺血性心臟病等因素后，血清25-羥基維生素D水平與空腹載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)AI正相關(guān)，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平無關(guān)。

4　維生素D缺乏與心血管疾病

VDR廣泛分布于人體內(nèi)多種組織，包括血管平滑肌、血管內(nèi)皮及心肌細(xì)胞。動脈粥樣硬化發(fā)展機(jī)制的研究表明，維生素D可調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達(dá)[21]。炎癥反應(yīng)中活化的巨噬細(xì)胞分泌MMPs，在粥樣硬化過程中破壞血管壁膠原纖維，引起斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成，參與血管壁和心肌重構(gòu)[22]。Timms等[23]對維生素D缺乏患者進(jìn)行為期3個月的維生素D3注射治療，1年后測其血漿MMP-9、MMP-9組織抑制因子和C-反應(yīng)蛋白平均值，這些數(shù)值均較治療前有顯著下降，說明維生素D對抑制炎癥反應(yīng)及避免粥樣硬化發(fā)生有益。已有研究證實，1,25-二羥基維生素D3可阻斷血管平滑肌細(xì)胞的生長和增殖，防止血管鈣化，對抑制血管鈣化有很好的治療和預(yù)防作用。

5　維生素D缺乏與自身免疫疾病

VDR幾乎表達(dá)于所有免疫細(xì)胞。維生素D調(diào)節(jié)作用的失衡與自身免疫疾病的發(fā)病有密切關(guān)系。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。我國有研究顯示，SLE患者血清維生素D水平明顯低于正常對照組[24]。動物實驗也證明，SLE活性維生素D與大劑量激素的治療效果相似，可減輕狼瘡鼠蛋白尿、關(guān)節(jié)腫脹及腎損害[25]。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫紊亂多始于Th1細(xì)胞激活，進(jìn)而產(chǎn)生一系列炎癥效應(yīng)，維生素D缺乏可加重Th1引起的免疫反應(yīng)。動物實驗證明，VDR缺乏的小鼠軟骨及滑膜損害更嚴(yán)重[26]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏在非高加索人及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的患者中更常見，而且疾病的活動度及損害評分與血清維生素D水平呈負(fù)相關(guān)[27]。此外，還有報道表明，維生素D缺乏與炎癥性腸病、系統(tǒng)性硬化病、未分化結(jié)締組織病、白塞病、干燥綜合征、家族性銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[26,28,29]。

6　維生素D缺乏與腫瘤

維生素D通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。一項納入17 332例腫瘤患者的薈萃分析表明，體內(nèi)維生素D水平較高(≥30 ng/ml)者乳腺癌、直腸癌和淋巴癌的死亡風(fēng)險明顯低于維生素D水平低(<15 ng/ml)者，并且較高維生素D水平與腫瘤的預(yù)后指標(biāo)(生存、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等)顯著相關(guān)[30,31]。有廣泛的流行病學(xué)證據(jù)支持維生素D包括日照對許多癌癥預(yù)防的重要性。與生活在高緯度的人相比，生活在低緯度的人罹患霍奇金淋巴瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和其他組織癌癥的風(fēng)險明顯增加，且更易死于這些癌癥[32]。

7　維生素D研究進(jìn)展

維生素D缺乏與很多疾病均有相關(guān)性。維生素D缺乏與健康狀況密切相關(guān)已經(jīng)得以證實[33]，但仍需大樣本隨機(jī)對照試驗來解決其在骨骼外疾病中效應(yīng)的爭議，并得出非骨骼健康益處的最佳劑量。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，還需要更多的研究來進(jìn)一步確定維生素D缺乏與非骨骼疾病之間的關(guān)系。