三葉因子3在腫瘤中的研究進(jìn)展

周秀枝，劉 萍*，郭海榮，裴志龍，張麗娜

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三臨床附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

惡性腫瘤嚴(yán)重影響了人類的壽命和生活質(zhì)量。TFF3是主要由胃腸道黏膜細(xì)胞分泌的三葉因子家族成員之一，與多種腫瘤有緊密的聯(lián)系，主要在胃腸道腫瘤中研究較多，其他在肺癌、肺癌和宮頸癌等腫瘤中也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了過度表達(dá)，說明TFF3與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，是潛在促進(jìn)腫瘤發(fā)展的因素。

1 TFF3結(jié)構(gòu)和組織分布

TFF3是具有C末端二聚結(jié)構(gòu)域和的三葉結(jié)構(gòu)域可溶性多，對蛋白水解、酸性環(huán)境具有很強(qiáng)的抗性，在維持上皮完整性方面的重要性已被證實(shí)。TFF3表達(dá)的減少，將導(dǎo)致腸屏障功能障礙[1]。TFF3具有誘導(dǎo)上皮細(xì)胞遷移增殖、抑制細(xì)胞凋亡和促血管形成等作用，在哺乳動物體內(nèi)具有廣泛的組織分布，在正常乳腺、子宮和卵巢等組織中有表達(dá)，當(dāng)發(fā)生炎癥或者惡性病變時，TFF3的表達(dá)發(fā)生了明顯的改變。

2 TFF3在腫瘤中的作用機(jī)制

在正常情況下，TFF3呈少量表達(dá)。在腸上皮細(xì)胞內(nèi)，杯狀細(xì)胞分泌黏液，阻斷了共生細(xì)菌的對上皮層的直接附著，三葉因子3與黏液協(xié)同作用，稱為：“連接肽”，增強(qiáng)黏液層的保護(hù)屏障作用。通過與黏蛋白相互作用形成的黏液屏障，迅速修復(fù)細(xì)胞遷移，在黏膜防御﹑修復(fù)和腫瘤生長中起作用，在胃腸道黏膜中具有很強(qiáng)的活性，對正常組織起到保護(hù)作用。相反，過度表達(dá)的TFF3與腫瘤的細(xì)胞凋亡、血管生成與侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)[2]。

2.1 TFF3與腫瘤細(xì)胞凋亡

TFF3作為黏液凝膠的組分，在維持這些纖細(xì)的上皮細(xì)胞的表面完整性方面，以及抗凋亡特性和調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移過程的運(yùn)動活性方面，起著至關(guān)重要的作用。通過有絲分裂和細(xì)胞散射活性來調(diào)節(jié)快速黏膜修復(fù)，具有抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)TFF3通過激活NF-κB對組織細(xì)胞起到抑制凋亡作用，活化的NF-κB可以上調(diào)一些和腫瘤相關(guān)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)基因突變、抑制凋亡等進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，EGF-R的激活對該作用起到關(guān)鍵性作用。

2.2 TFF3與腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移

TFF3可通過上皮細(xì)胞E-鈣黏素降低了細(xì)胞之間的緊密連接，導(dǎo)致細(xì)胞間粘連的破壞，增加了上皮細(xì)胞移行的速度[3]。細(xì)胞間連接處E-cadherin/catenin復(fù)合物的通暢是TFF 3促進(jìn)細(xì)胞遷移的一種功能途徑。緊密連接復(fù)合體封閉細(xì)胞間的脫細(xì)胞間隙，促進(jìn)上皮屏障功能。TFF 3肽刺激可通過上調(diào)收緊蛋白從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜的再分布來穩(wěn)定這些連接，并增加與閉鎖素的結(jié)合。TFF3通過促進(jìn)Rat-2細(xì)胞中的侵襲相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

2.3 TFF3與腫瘤細(xì)胞血管形成

一氧化氮是常見的促內(nèi)皮生成因子，TFF3主要依靠于調(diào)節(jié)NO合成酶來促進(jìn)NO的生成，在腫瘤血管生存中扮演重要角色，TFF3的血管形成作用并不劣于血管內(nèi)皮生長因子的作用，所以TFF3對腫瘤生長的調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵性的作用，在腫瘤血管生成與TFF3表達(dá)的增強(qiáng)呈正相關(guān)。

3 TFF3作為生物學(xué)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

TFF3可作為一個獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)，其陽性預(yù)示著患者的預(yù)后較差。TFF3對胃癌診斷具有較高的敏感度和特異性，可能作為治療胃癌的潛在的抗血管生成靶點(diǎn)，是非侵入性篩查潛在的理想標(biāo)志物。TFF3對胃癌診斷的準(zhǔn)確度高于胃蛋白酶原[4]。最近研究也發(fā)現(xiàn)人類分泌性蛋白、TFF3、糖類抗原72-4這3項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測提高了胃癌診斷的特異性和敏感性，有助于胃癌的鑒別診斷[5]。TFF3在宮頸癌中也存在過度表達(dá)現(xiàn)象，并與術(shù)后生存時間減少有關(guān)，有望成為宮頸癌的生物學(xué)腫瘤標(biāo)志物，也是潛在的治療靶點(diǎn)。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在卵巢腫瘤中表現(xiàn)出了很高的表達(dá)，尤其是在卵巢腫瘤組織學(xué)亞型為黏液組織學(xué)中尤為顯著，在卵巢腫瘤的診斷與預(yù)后方面同樣也具有重大臨床價值。TFF3對子宮內(nèi)膜癌診斷敏感度和特異性也較高，尤其是與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測更具有臨床意義，因此，TFF3在診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度和特異性也較高[6]。

綜上所述，TFF3作為抑癌基因或癌基因、炎癥發(fā)生的調(diào)節(jié)因子與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)，尋找與TFF3聯(lián)合的標(biāo)志物，將提高腫瘤的診斷的敏感度與特異性，在腫瘤的診斷、預(yù)后評估、復(fù)發(fā)、腫瘤轉(zhuǎn)移的監(jiān)測及療效等方面發(fā)揮重要意義可以充分實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用價值。