高血壓合并心房顫動(dòng)的機(jī)制及危險(xiǎn)因素

楊小輝 郭琳娟 洪葵,2

高血壓和心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)是兩個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前高血壓的患病率仍在逐年上升，約占全世界成年人口的20%～50%[1]，中國(guó)高血壓18歲以上人群患病率為23.2%，患病人數(shù)高達(dá)2.45億[2]。AF是最常見(jiàn)的心律失常，可5倍地增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，3倍地增加心力衰竭(HF)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，2倍地增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)AF患病人數(shù)預(yù)計(jì)到2050年將升至560萬(wàn)人，歐洲AF患病人數(shù)到2050年預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)到1 700萬(wàn)，我國(guó)AF的流行病學(xué)資料顯示，中國(guó)AF的患病率為0.77%，估計(jì)全國(guó)AF在1 000萬(wàn)以上[3]。大部分AF患者集中在年齡≥75歲的人群。高血壓和AF常常并存。高血壓致男性和女性的AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加50%和40%，僅次于HF、年齡和心臟瓣膜病等影響因素之后[4]。然而，由于高血壓的高發(fā)病率，高血壓所致AF患者所占比例遠(yuǎn)高于其它危險(xiǎn)因素致AF所占比例。在AF患者中，高達(dá)60%～80%的患者同時(shí)患有高血壓[5]。雖然高血壓與AF在流行病中密切相關(guān)，但高血壓致AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。與此同時(shí)，目前還不清楚AF風(fēng)險(xiǎn)與血壓是否呈線(xiàn)性相關(guān)或相關(guān)血壓閾值。鑒于高血壓和AF之間的復(fù)雜性，臨床上不能單純簡(jiǎn)單地將患者作為高血壓或AF患者進(jìn)行處理，而是需要廣泛的專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)評(píng)估和治療，以便更好地指導(dǎo)臨床上對(duì)高血壓合并AF患者進(jìn)行管理和藥物治療[6]。因此，筆者根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展報(bào)告[7]，重點(diǎn)總結(jié)了高血壓與AF相關(guān)性的機(jī)制和高血壓患者降壓治療與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析。

1 高血壓并發(fā)AF的機(jī)制

1.1動(dòng)物模型研究 研究者利用升主動(dòng)脈狹窄、腎動(dòng)脈狹窄等構(gòu)建高血壓動(dòng)物模型，結(jié)合評(píng)估房室傳導(dǎo)速度和誘發(fā)AF等技術(shù)對(duì)左房(LA)進(jìn)行電生理研究，多數(shù)研究揭示了LA結(jié)構(gòu)和功能異常是AF的潛在觸發(fā)因素。高血壓動(dòng)物模型建立成功后，可迅速誘發(fā)心肌肥大、纖維化和LA炎癥，LA的主要電生理變化包括心房激動(dòng)波長(zhǎng)縮短、非均質(zhì)性傳導(dǎo)程度加重、誘發(fā)AF及AF持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[8]。高血壓持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短能夠影響研究對(duì)象LA重塑的數(shù)量，有研究結(jié)果顯示，11月齡的老年自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的快速性房性心律失常的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間比年齡相匹配的正常大鼠或年齡較小的SHR(3個(gè)月大鼠)均高[9]，提示年齡可能與高血壓共同作用導(dǎo)致快速性房性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。細(xì)胞機(jī)制研究揭示，心房肌細(xì)胞Ca2+處理能力的變化可能也是觸發(fā)AF的潛在機(jī)制。SHRs中亞細(xì)胞Ca2+處理能力發(fā)生改變，使得心房肌細(xì)胞發(fā)展為頻率依賴(lài)性、致心律失常性Ca2+交換細(xì)胞[8]。在SHR中，對(duì)心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)觀(guān)察顯示，細(xì)胞間的側(cè)向縫隙連接通道大量增多，端對(duì)端連接處的分布減少，這些改變使升主動(dòng)脈狹窄高血壓大鼠模型的快速性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。研究揭示，高血壓和肥胖危險(xiǎn)因素共同存在時(shí)，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。與消瘦的SHRs模型相比，肥胖SHRs模型表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)形成增加，心肌細(xì)胞直徑增加，超聲顯示LA排空受阻，AF的易感性和發(fā)生時(shí)程增加[11]。骨橋蛋白具有獨(dú)立預(yù)測(cè)消融后AF復(fù)發(fā)的作用，在肥胖SHR中顯著增加，而消瘦SHR中卻無(wú)變化[12]。綜上所述，這些動(dòng)物模型研究結(jié)果提示，高血壓可能早期誘發(fā)和進(jìn)行性導(dǎo)致LA結(jié)構(gòu)和功能變化，進(jìn)而引起各種電生理變化導(dǎo)致AF的發(fā)生，早期控制高血壓患者的血壓，可盡早預(yù)防LA重構(gòu)和AF的發(fā)生。

1.2臨床研究 高血壓患者血流動(dòng)力學(xué)變化，導(dǎo)致左室(LV)壁厚度增加、LV硬度增加、LV舒張功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致LA收縮功能降低和壓力升高，引起LA重塑和功能障礙，最終誘發(fā)AF。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均顯示，心房的組織學(xué)變化是AF的潛在觸發(fā)因素，心房肌的重要變化包括分化為成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的變化和肌細(xì)胞的肥大，肌束間相連紊亂可能導(dǎo)致LA不應(yīng)期縮短、單向阻滯和折返現(xiàn)象，當(dāng)肺靜脈或其他部位產(chǎn)生異位刺激時(shí)，最終會(huì)引發(fā)AF。高血壓患者的心房可能表現(xiàn)出易于發(fā)生AF的微小電生理改變。在一項(xiàng)臨床研究中，高血壓患者和血壓正常的對(duì)照組相比，高血壓組表現(xiàn)出全心和局部傳導(dǎo)減慢、低壓區(qū)擴(kuò)大、最顯著的是更易誘發(fā)持續(xù)AF[13]。近期的一項(xiàng)大型前瞻性研究中，對(duì)3 956例患者進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，平均隨訪(fǎng)14年，該研究結(jié)果顯示收縮壓是AF的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素[14]。Framingham等研究首次證實(shí)了血壓和LA擴(kuò)張之間具有相關(guān)性，收縮壓對(duì)LA的影響比舒張壓對(duì)LA的影響大。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與LA直徑、LV壁厚度正相關(guān)，與短軸縮短率負(fù)相關(guān)[15]。在一項(xiàng)大樣本研究中，原發(fā)未治療的高血壓患者的LV肥厚基線(xiàn)增加，進(jìn)而導(dǎo)致新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，LV重量每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加20%(95%可信區(qū)間：7%～34%)。若LV重量一致，永久性AF的5年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著LA直徑的增加而增加[16]。因此，在無(wú)其它誘發(fā)條件下，新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著竇性高血患者的年齡和LV重量的增加而增加，而LA大小的增加與永久性AF的發(fā)生更為密切相關(guān)。

阻塞性睡眠呼吸暫停是高血壓患者發(fā)生AF的另一個(gè)潛在致病機(jī)制。臨床研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停存在于約50%的高血壓患者中，無(wú)論是否存在LV功能不全，均與LA擴(kuò)張、AF風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Frustaci等[17]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)12例難治性AF患者進(jìn)行了心肌活檢，發(fā)現(xiàn)12例患者的心房膠原蛋白含量均升高，其中3例患者的心室膠原蛋白含量也升高，提示心室可能也參與了AF 的發(fā)生發(fā)展。

1.3腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)的作用 RAAS可能通過(guò)多種機(jī)制參與高血壓患者AF的發(fā)病，包括成纖維細(xì)胞的增殖和肌細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)增多，同時(shí)伴隨有害電生理的潛在變化。RAAS中的血管緊張素Ⅱ可能調(diào)節(jié)肌細(xì)胞中的L型和T型內(nèi)向型鈣離子或鉀離子流，還通過(guò)延長(zhǎng)動(dòng)作電位平臺(tái)期來(lái)增加收縮強(qiáng)度。在大鼠和小鼠的離體心肌細(xì)胞中，血管緊張素Ⅱ可激活cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ，進(jìn)而誘發(fā)心律失常。有研究表明，RAAS可能不需要依賴(lài)血壓來(lái)誘發(fā)心肌纖維化。Sun等[18]的動(dòng)物研究中，在保證血壓不升高的前提下，低劑量血管緊張素Ⅱ和醛固酮通過(guò)迷你泵注入2～6周后，實(shí)驗(yàn)組的間質(zhì)膠原蛋白顯著增加。原發(fā)性醛固酮增多癥患者AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是原發(fā)性高血壓患者的12倍，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了醛固酮對(duì)心肌炎癥、纖維化和肥大有影響。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究支持抗RAAS藥物的使用對(duì)AF的發(fā)生具有保護(hù)作用。在另一項(xiàng)動(dòng)物研究中[19]，對(duì)左房進(jìn)行為期5周的快速起搏后，有20只狗出現(xiàn)了持續(xù)性AF，在快速起搏前1周持續(xù)給藥坎地沙坦(10 mg·kg-1·d-1)5周，坎地沙坦組心肌纖維化的數(shù)量顯著減少。在最近的一項(xiàng)臨床研究中[20]，對(duì)18 266例肥厚型心肌病的患者進(jìn)行了為期8.13年的隨訪(fǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用ACEIs或ARBs 藥物患者的AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于未服用者。

2 高血壓和AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

2.1血壓水平和AF 脈壓差可用來(lái)反映動(dòng)脈僵硬度，是一個(gè)重要的AF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。Framingham等[21]研究中，在校正LA大小、LV重量和短軸收縮率后，脈壓差大小預(yù)測(cè)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于單純收縮壓或舒張壓預(yù)測(cè)。在另2項(xiàng)研究中也進(jìn)一步證實(shí)了脈壓差是預(yù)測(cè)AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前不清楚有關(guān)血壓與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否呈線(xiàn)性關(guān)系，或是否存在一個(gè)血壓閾值，使得AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，與收縮壓在120～129 mmHg范圍內(nèi)的患者相比，收縮壓≥150 mmHg的患者AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，但是，收縮壓在140～149 mmHg的患者中，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不增加，而收縮壓<120 mmHg的人群中，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻增加，符合J曲線(xiàn)現(xiàn)象[22]。這個(gè)J曲線(xiàn)現(xiàn)象在一個(gè)針對(duì)女性并且隨訪(fǎng)了14年的大型研究中并未發(fā)現(xiàn)，而是發(fā)現(xiàn)血壓和AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈線(xiàn)性關(guān)系，血壓在正常高值(130～139 / 85～89 mmHg)的女性人群中，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比血壓<120/65 mmHg高28%～53%[23]。AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在正常高值人群中發(fā)生率較高的這一結(jié)果在MESA研究中也進(jìn)一步得到了證實(shí)，該研究表明盡管對(duì)多個(gè)潛在的混雜因素進(jìn)行多變量校正后，高血壓前期(120～139 / 80～89 mmHg)的AF風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加80%左右[24]。Tikhonoff等[14]研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，收縮壓>135 mmHg或白天收縮壓負(fù)荷>38%時(shí)，AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。來(lái)自挪威的一項(xiàng)研究[25]也進(jìn)一步證實(shí)血壓和AF的持續(xù)直線(xiàn)關(guān)系，其對(duì)2 014例健康男性進(jìn)行研究，平均隨訪(fǎng)了30年，發(fā)現(xiàn)血壓<128/80 mmHg人群AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于血壓>128/80 mmHg的人群。相反的是，也有研究發(fā)現(xiàn)AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與血壓水平無(wú)相關(guān)性[26]。此外，在一項(xiàng)納入了14篇研究的薈萃分析中也顯示，血壓變異性與新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性[27]。雖然大多數(shù)臨床研究表明血壓水平和AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈相關(guān)性，但仍存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)收縮壓、脈壓、年齡、LV肥厚、體重指數(shù)、冠狀動(dòng)脈和腦血管病變、血肌酐和高血壓病史等危險(xiǎn)因素會(huì)顯著增加AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而舒張壓卻不影響AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。晝夜血壓差是高血壓患者主要心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在臨床研究中，高血壓非勺型模式已證實(shí)與室上和室性心律失常相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，非勺型模式的高血壓患者AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常晝夜血壓差的患者的2倍[28]。

2.2心動(dòng)過(guò)速與AF 心動(dòng)過(guò)速可能是高血壓患者發(fā)展為AF的另一個(gè)因素。LIFE研究結(jié)果顯示，盡管校正了隨機(jī)治療(氯沙坦和阿替洛爾)、血壓和LV肥厚等，隨訪(fǎng)過(guò)程中心率每分鐘增加10次，高血壓患者新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加19%[29]。很多潛在的機(jī)制包括交感神經(jīng)活性增加、心室功能亞臨床減退和心房有效不應(yīng)期改變等可解釋高血壓患者AF的高風(fēng)險(xiǎn)與心動(dòng)過(guò)速相關(guān)。

3 血壓控制和AF

3.1強(qiáng)化血壓控制和AF 在流行病學(xué)研究中觀(guān)察到的血壓和AF間的相關(guān)性會(huì)增加對(duì)患者進(jìn)行藥理學(xué)干預(yù)，該干預(yù)會(huì)延緩高血壓前期發(fā)展為高血壓，降低新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同樣地，嚴(yán)格控制高血壓患者的血壓也可能可降低新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于缺乏更多數(shù)據(jù)研究，嚴(yán)格降低血壓對(duì)AF風(fēng)險(xiǎn)的影響仍無(wú)定論。在Cardio-Sis試驗(yàn)中[30]，竇性心律高血壓患者被隨機(jī)分配到目標(biāo)收縮壓<140 mmHg(正常控制血壓)或<130 mmHg(嚴(yán)格控制血壓)組，新發(fā)AF是一個(gè)次要研究結(jié)局。在平均隨訪(fǎng)2年后，正常控制血壓組有3.8%出現(xiàn)新發(fā)AF，而在嚴(yán)格控制血壓組新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.8%(HR=0.46; 95%可信區(qū)間，0.22～0.98;P= 0.044)。但Cardio-Sis研究是相對(duì)小樣本量研究，后期應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量的試驗(yàn)研究以證實(shí)這一結(jié)論。

3.2抑制RAAS和AF 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體抑制劑(ARB)是抑制RASS的臨床常用藥物。AF與多種疾病并存，包括LV收縮功能障礙(射血分?jǐn)?shù)≤35)，HF，心肌梗死等。既往研究對(duì)無(wú)癥狀或癥狀較輕的射血分?jǐn)?shù)≤35者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)ACEI類(lèi)依那普利可顯著降低新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在另一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重充血性HF患者的研究中，ARB類(lèi)藥物坎地沙坦和纈沙坦與安慰劑相比能更有效地減少新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。同樣地，在另一項(xiàng)研究中，比較了群多普利與安慰劑對(duì)心肌梗死后低射血分?jǐn)?shù)的患者新發(fā)AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)群多普利可顯著降低55%的新發(fā)AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Schaer等[32]在英國(guó)納入超過(guò)4 000名高血壓并AF患者和18 000名高血壓竇性心律患者的大型病例對(duì)照研究。實(shí)驗(yàn)組用ACEI、ARB或β受體阻滯劑治療與對(duì)照組用鈣通道阻斷劑治療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，接受ACEI或ARB或β受體阻滯劑的患者AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%、29%和22%。在一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究中[33]，其中149名高血壓陣發(fā)性AF患者被隨機(jī)分配接受硝苯地平或替米沙坦治療，兩組AF的總復(fù)發(fā)率相近(硝苯地平組59%和替米沙坦組55%)，但替米沙坦組持續(xù)性AF的發(fā)生率低于硝苯地平組(5.4% vs 16.0%；P=0.035)。ACEI和ARBs雙重阻斷RAAS是否能更為有效地預(yù)防AF有待進(jìn)一步研究。在ONTARGET /TRANSCEND試驗(yàn)中[34]，雷米普利+替米沙坦組新發(fā)AF的發(fā)病率(6.8%)僅略低于替米沙坦組(6.9%)和雷米普利組(7.2%)，而并不顯著降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上這些研究表明ACEI或ARB抑制RAAS具有預(yù)防竇性心律高血壓患者AF的發(fā)生的可能性。最近公布的美國(guó)對(duì)高血壓合并AF患者管理指南提示，ARB可有效預(yù)防AF的復(fù)發(fā)，推薦等級(jí)2A和證據(jù)水平B[35]。

4 結(jié)論

高血壓是AF的重要危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)已明確高血壓可導(dǎo)致AF患者缺血性和出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但仍有幾個(gè)問(wèn)題尚不明確。其一、強(qiáng)化高血壓治療可能會(huì)降低竇性心律高血壓患者的AF風(fēng)險(xiǎn)，但臨床證據(jù)仍不足。其二、目前的高血壓指南，尚未建議進(jìn)一步降低目標(biāo)血壓來(lái)預(yù)防AF或減少AF患者的終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其三、抗高血壓藥物抑制RAAS可能可降低AF的風(fēng)險(xiǎn)，但證據(jù)尚不明確。由于無(wú)癥狀A(yù)F患者可能可通過(guò)早期接受抗凝治療來(lái)降低卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此可通過(guò)遠(yuǎn)程心電監(jiān)測(cè)來(lái)識(shí)別無(wú)癥狀性AF[36]。在這個(gè)背景下，高血壓作為AF患者并發(fā)腦血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，未來(lái)可進(jìn)行特殊的干預(yù)試驗(yàn)以明確最佳的降壓目標(biāo)。

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