隆突性皮膚纖維肉瘤的治療進(jìn)展

周曉博 綜述 楊軍 羅旭松 審校

【提要】 隆突性皮膚纖維肉瘤是一種罕見的皮膚惡性腫瘤，術(shù)后高復(fù)發(fā)率是其治療的難題，徹底切除瘤體并盡可能多地保留正常組織是治療該病的關(guān)鍵。術(shù)前三維重建技術(shù)已逐漸應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域，可用于輔助術(shù)前詳細(xì)規(guī)劃并指導(dǎo)術(shù)中精準(zhǔn)切除瘤體。本文對隆突性皮膚纖維肉瘤的診療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并著重探討了術(shù)前三維重建技術(shù)應(yīng)用于隆突性皮膚纖維肉瘤診療中的價值，以期為該疾病的精準(zhǔn)治療提供新的思路。

隆突性皮膚纖維肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種罕見的低惡性度皮膚腫瘤，約占所有惡性腫瘤發(fā)病率的0.1%，但在皮膚肉瘤中卻是最常見的[1]，主要集中在20～50歲的人群。DFSP由于臨床癥狀不顯著且很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，極易被患者忽視，導(dǎo)致大多數(shù)患者確診時，瘤體已生長到較大體積。該腫瘤的病理學(xué)研究顯示，其組織來源為纖維母細(xì)胞，瘤體形狀不規(guī)則，且伴有觸手狀的偽足向周圍蔓延生長，因此臨床上常難以徹底切除而極易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

Darier和Ferrand在1924年完整描述了該腫瘤的性狀特點，定義其為具有侵襲性復(fù)發(fā)性的皮膚纖維肉瘤。1年后，根據(jù)腫瘤晚期形成隆突性凸起的特征，Hoffman將之命名為“隆突性皮膚纖維肉瘤”。該名稱被廣泛接受，并沿用至今[2]。

目前，DFSP診治的主要難點在于精準(zhǔn)而徹底地切除腫瘤，并對切除后的繼發(fā)創(chuàng)面進(jìn)行合理修復(fù)。術(shù)前三維重建技術(shù)已在腫瘤治療領(lǐng)域有所應(yīng)用，可用于輔助術(shù)前詳細(xì)規(guī)劃和指導(dǎo)術(shù)中精準(zhǔn)切除。本文對隆突性皮膚纖維肉瘤的診療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并著重探討了術(shù)前三維重建技術(shù)應(yīng)用于隆突性皮膚纖維肉瘤診療中的價值，以期為該疾病的精準(zhǔn)治療提供新的思路。

1 DFSP臨床特征

1.1 臨床表現(xiàn)

DFSP早期為質(zhì)地較硬的無痛性斑塊，顏色接近于正常皮膚，也可呈現(xiàn)紫、棕、紅藍(lán)色，經(jīng)數(shù)月至數(shù)十年不等的緩慢生長期后，可進(jìn)入加速生長期[3]，發(fā)展為凸起于體表的單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)狀增生物，其深部浸潤范圍可遠(yuǎn)大于體表所見面積[4]。部分不典型案例也可表現(xiàn)為大面積較為平坦的淡紅色斑塊[5]。該病早期癥狀不顯著，且部分晚期表現(xiàn)亦不典型，故常被誤診為瘢痕疙瘩、脂肪瘤等良性皮膚腫瘤，誤診率極高[6]。

40%～50%的DFSP發(fā)生于軀干，以胸壁及肩背部最為常見[7]；30%～40%發(fā)生在肢體遠(yuǎn)端[8]；另外 10%～15%的病例可見于頭頸部。位于四肢以及頭頸部的DFSP因局部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)切除易破壞組織器官功能，常導(dǎo)致切除不徹底，而引起腫瘤復(fù)發(fā)。因此，這些部位的DFSP治療極為棘手[9]。

Cai等[6]報道220例原位切除的DFSP患者隨訪84個月后，局部復(fù)發(fā)者高達(dá)99例（45%）；如切除不徹底，患者平均在22個月內(nèi)復(fù)發(fā)。Suman等[10]報道了1例在首次切除12年后復(fù)發(fā)的病例，認(rèn)為該疾病的隱匿發(fā)展特性應(yīng)引起重視，需長期隨訪觀察。

1.2 病理特征

DFSP的病灶組織常由形態(tài)高度均一的致密梭形細(xì)胞組成，并含有大量的膠原纖維，可呈現(xiàn)席紋狀或幅輪狀排列，該表現(xiàn)已成為病理診斷的主要依據(jù)。DFSP的病理形態(tài)較為多樣，除經(jīng)典型外還有各種變異類型，如色素型、黏液型、纖維肉瘤型、萎縮淺表型、硬化型、巨細(xì)胞纖維母細(xì)胞瘤型等[2]。相對于經(jīng)典型的DFSP，這些變異型的復(fù)發(fā)率更高、預(yù)后更差[6]。

1.3 發(fā)病機制

對于DFSP的組織來源及形成機制仍有一定爭議。多數(shù)研究認(rèn)為其來源于皮膚纖維母細(xì)胞，但也有研究提示其為真皮樹突狀細(xì)胞來源[1]。在分子層面，大多數(shù)DFSP都有17號染色體和22號染色體轉(zhuǎn)位的表現(xiàn)，常形成環(huán)狀染色體，而使血小板源性生長因子受體基因 （beta-type platelet-derived growth factor receptor，PDGFRB）與 α1 型膠原纖維基因（collagen type 1 alpha 1，COL1A1）融合，導(dǎo)致 PDGFRB 依賴性的信號通路被過度激活，使腫瘤細(xì)胞不受控制地發(fā)生增殖[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)，少部分DFSP是由COL1A2-PDGFB融合基因?qū)е拢崾驹撃[瘤并非由單一因素形成[12]。

2 術(shù)前三維重建在手術(shù)設(shè)計中的應(yīng)用價值

2.1 術(shù)前三維重建的基礎(chǔ)

影像學(xué)技術(shù)在體表腫瘤診療過程中具有重要作用。有研究指出，當(dāng)治療侵襲性皮膚腫瘤時，影像學(xué)資料為治療規(guī)劃和多學(xué)科合作提供了重要信息，包括瘤體形態(tài)、軟組織浸潤深度、淋巴結(jié)侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵犯周圍神經(jīng)情況，以及指導(dǎo)切除范圍等[13]。目前，CT、MRI等影像學(xué)技術(shù)雖可提供一定的信息，但均屬二維平面的信息，無助于了解瘤體的三維形態(tài)。

1997年，Haycox通過Mohs顯微描記手術(shù)，將切除的瘤體逐層切片，并描記腫瘤浸潤范圍，將眾多切片重新拼接后第一次構(gòu)建出DFSP的三維形態(tài)，從而證實了其偽足狀不規(guī)則生長的特性[14]。但該研究只是對于實際形態(tài)的模擬估計，而非準(zhǔn)確還原?，F(xiàn)在，CT和MRI影像技術(shù)已經(jīng)可以較為精確地顯示DFSP的術(shù)前形態(tài)，重建DFSP精準(zhǔn)的三維立體圖像有了實施的基礎(chǔ)和可能[15]。

2.2 術(shù)前CT三維重建技術(shù)輔助手術(shù)的應(yīng)用

利用術(shù)前三維重建技術(shù)觀察腫瘤形態(tài)能有的放矢地制定手術(shù)規(guī)劃。在泌尿外科，對于罕見的腎上腺皮質(zhì)癌進(jìn)行術(shù)前CT三維重建，用于輔助手術(shù)設(shè)計可達(dá)到更好的治療效果；而在術(shù)中以重建模型為基礎(chǔ)，通過實時定位的手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)對腫瘤進(jìn)行切除，不僅可以徹底切除瘤體，而且還不損傷周圍組織[16]。Lee等[17]也報道了通過術(shù)前三維重建技術(shù)規(guī)劃子宮肌瘤的切除以提高手術(shù)效率。在肝癌治療方面，三維重建技術(shù)可以有效制定個性化的手術(shù)方案，更精確地切除復(fù)雜的肝臟腫瘤[18]。在膽管癌的治療中，術(shù)前三維重建對于降低術(shù)中出血、優(yōu)化手術(shù)設(shè)計有著重要的作用[19]。在眼科領(lǐng)域，使用術(shù)前三維重建技術(shù)有利于辨析出主要的血管和神經(jīng)，避免損傷關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，優(yōu)化手術(shù)效果[20]。此外，有研究進(jìn)一步對比了術(shù)前使用二維圖像和三維圖像對于手術(shù)效果的影響，在治療肝癌的過程中，三維重建可視化技術(shù)比二維技術(shù)能更好地規(guī)劃手術(shù)方案，進(jìn)行手術(shù)模擬，而減少手術(shù)時間并提高手術(shù)質(zhì)量[21]。

2.3 利用相關(guān)影像技術(shù)輔助DFSP的術(shù)前規(guī)劃

在DFSP的診治方面，目前已有少量報道開始探討如何制定更精確的術(shù)前規(guī)劃。有研究闡述了MRI在評估DFSP浸潤深度方面的有效性，結(jié)果顯示MRI的敏感性相對觸診更為可靠（67% vs.58%）[22]。另有報道顯示，術(shù)前使用增強超聲檢查可以明確DFSP的邊界，使得原本預(yù)計的3 cm切除邊界縮小到2 cm，減小了對正常組織的損傷[23]。

迄今為止還未有基于影像學(xué)數(shù)據(jù)對DFSP行三維重建的報道，但是根據(jù)上述經(jīng)驗可以推測，如果術(shù)前對DFSP進(jìn)行三維重建，有可能可以更好地規(guī)劃手術(shù)，有利于精準(zhǔn)徹底地切除瘤體，并改善預(yù)后。

3 DFSP的治療現(xiàn)狀

雖然國內(nèi)尚未形成DFSP的診療共識，但已有較多國家對該疾病提出診療建議。盡管各指南的診療細(xì)則不盡相同，在手術(shù)方式、切緣距離等方面都有所差異，但都認(rèn)為應(yīng)切緣徹底以防止復(fù)發(fā)[24]。

3.1 擴大切除

擴大切除結(jié)合切緣及基底的病理檢查，仍是DFSP最主要的治療方式。爭議僅在于擴大切除的范圍。有研究回顧了61例DFSP術(shù)后患者，其中擴大切除邊緣＞3 cm的患者均未復(fù)發(fā)，2～3 cm的患者中有1例復(fù)發(fā)，而＜2 cm的患者有4例復(fù)發(fā)。因此，＜2 cm的擴大切除邊緣是復(fù)發(fā)的一個高度相關(guān)危險因素[25]。但是，＞2 cm以上的切除范圍將意味著增大繼發(fā)創(chuàng)面，給修復(fù)重建帶來困難。因此，有研究分析了切除后腫瘤組織的實際浸潤范圍，對病理組織的重新分析發(fā)現(xiàn)，1.5～2 cm的切緣在多數(shù)情況下可使邊緣無腫瘤細(xì)胞殘留[26]。另一回顧了68例患者的報道發(fā)現(xiàn)，對于初次切除不徹底的患者，補充實行擴大切除能有效降低復(fù)發(fā)率，且只需要擴切1 cm就可較好地控制局部復(fù)發(fā)[27]。

3.2 Mohs顯微外科手術(shù)

在確保徹底切除DFSP的同時，如何盡可能多地保留正常組織成為了該疾病手術(shù)過程中需要考慮的關(guān)鍵問題。1972年，Mohs報道了7例通過顯微外科手術(shù)治療的DFSP患者，無一復(fù)發(fā)。Mohs手術(shù)是通過原位切除腫瘤，描記冰凍切片檢查殘留，再定向回原處對腫瘤殘留位置繼續(xù)切除的方法。該過程反復(fù)進(jìn)行，直到腫瘤徹底切除為止。由于該方案通過分次定向切除腫瘤組織，因此可以對正常組織進(jìn)行最大程度的保留。Paradisi等[28]比較了擴大切除術(shù)與Mohs手術(shù)的治療效果，結(jié)果顯示38例擴大切除患者中存在13.2%的復(fù)發(fā)率，而41例Mohs組中無一復(fù)發(fā)。梅奧醫(yī)學(xué)院也針對這個問題進(jìn)行了長達(dá)57年的回顧性研究，結(jié)果顯示擴大切除存在30.8%的復(fù)發(fā)率，而Mohs手術(shù)的患者僅有3%的復(fù)發(fā)率[29]。上述研究證明了Mohs顯微外科手術(shù)在治療DFSP方面有著獨到的優(yōu)勢。然而傳統(tǒng)的Mohs手術(shù)需要分多次進(jìn)行，耗時費力，因此改良的slow-Mohs手術(shù)被提出，該方案先在腫瘤外1～1.5 cm范圍切除腫瘤組織，再使用Mohs方法對腫瘤的切緣進(jìn)行分析，如果有陽性細(xì)胞表達(dá)則再切除對應(yīng)范圍的病變組織，直至徹底切除腫瘤。相比傳統(tǒng)Mohs方案，slow-Mohs手術(shù)僅需1～2次切除就可以徹底清除腫瘤[30]。此外，對于腫瘤組織切緣的分析方式目前也有了新的進(jìn)展，傳統(tǒng)Mohs往往采取冰凍切片術(shù)檢查結(jié)合HE染色，現(xiàn)在通過使用甲苯胺藍(lán)染色可以提高對于DFSP腫瘤組織的檢出率，使Mohs手術(shù)更精確[31]。

3.3 其他治療方式

除了手術(shù)治療外，其他治療方式也在探索之中，但目前更多是作為輔助療法。對于一些瘤體巨大的DFSP患者，伊馬替尼靶向治療可使腫瘤縮小以降低手術(shù)難度[32-33]。有研究報道，每天使用400 mg伊馬替尼治療的患者，平均治療15個月后，10例患者中有4例的腫瘤明顯縮小。但伊馬替尼并非對所有患者都有效，該研究中，有1名患者出現(xiàn)對伊馬替尼的抵抗而使治療無效[34]。放療多用于術(shù)后的輔助治療，以防止復(fù)發(fā)[27]。此外，也有報道通過冷凍療法進(jìn)行治療，19例患者經(jīng)過3次冷凍后，在5年內(nèi)均無復(fù)發(fā)，為DFSP的治療提供了新的思路[35]。

4 總結(jié)與展望

DFSP是一種相對罕見的皮膚腫瘤，容易誤診，切除后易復(fù)發(fā)，做好術(shù)前規(guī)劃、設(shè)計合理的切除范圍是治療的關(guān)鍵。已有文獻(xiàn)報道，術(shù)前影像學(xué)檢查可明確腫瘤的范圍和深度，對于徹底切除具有重要的指導(dǎo)作用。詳盡的術(shù)前影像學(xué)檢查對于Mohs手術(shù)，尤其是slow-Mohs手術(shù)確定第一次切緣具有非常大的幫助，有助于一期手術(shù)便徹底切除，同時盡可能多地保留正常組織[22]，減少了修復(fù)重建的困難，有利于患者手術(shù)切口的愈合。

術(shù)前三維重建可以更直觀立體地呈現(xiàn)腫瘤的形態(tài)，但在體表腫瘤方面的應(yīng)用仍鮮有報道?？紤]到DFSP的不規(guī)則生長特性，使用術(shù)前三維重建技術(shù)對其形態(tài)進(jìn)行模擬，可以在手術(shù)中以此為依據(jù)進(jìn)行瘤體切除，使原本盲目的擴大切除或耗時的Mohs手術(shù)變得更有針對性、高效性、合理性以及精準(zhǔn)性。術(shù)前三維重建結(jié)合Mohs手術(shù)，可能是今后DFSP治療的有效方法。