皮瓣缺血再灌注損傷相關(guān)細(xì)胞信號通路總結(jié)

吳玉偉，金培生

（1徐州醫(yī)科大學(xué)研究生院，江蘇 徐州 221004 ；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院整形外科，江蘇 徐州 221002）

目前主要認(rèn)為缺血再灌注損傷（IR）的機(jī)制有以下幾個方面：活性氧損傷、炎癥反應(yīng)、鈣超載、能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡、血液循環(huán)障礙等。IR是多因素綜合作用的病理生理過程，涉及多種分子機(jī)制調(diào)控，如何防治皮瓣IR是整形外科的重要課題。目前，涉及皮瓣缺血再灌注損傷過程相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究不斷的深入，但對其相關(guān)研究進(jìn)展的總結(jié)、分析較少。運(yùn)用計算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫及Pubmed數(shù)據(jù)庫，中文關(guān)鍵詞為“皮瓣缺血再灌注損傷，信號通路，凋亡，氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，微循環(huán)，鈣超載”，英文關(guān)鍵詞為“ischemia and reperfusion of skin flap，signal pathway，apoptosis，oxidative stress，inf l ammatory reaction，microcirculation，calcium overload”，查閱納入文獻(xiàn)包括基礎(chǔ)、臨床研究及綜述，進(jìn)行資料初審，排除重復(fù)、陳舊性文獻(xiàn)，保留經(jīng)典文獻(xiàn)，選擇2005年至2017年間有代表意義文獻(xiàn)，納入35篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最終選擇36篇文獻(xiàn)對皮瓣缺血再灌注損傷過程中相關(guān)的細(xì)胞信號通路進(jìn)行闡述并總結(jié)、分析。

1 活性氧損傷相關(guān)信號通路

皮瓣缺血再灌注過程可產(chǎn)生的大量活性氧（ROS）， ROS產(chǎn)生的有害因子與機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的消耗共同導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙代謝及活性、細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA等的改變，導(dǎo)致氧化與抗氧化間失衡，最終使細(xì)胞死亡。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）家族由5種亞 類：ERK1/2、JNK、p38、ERK3/4、ERK5組成，ROS激活的MAPKs信號通路主要包括p38、JNK1、JNK2基因表達(dá)增加，p‐ERK1、ERK2、p‐ERK2蛋白表達(dá)增加。P38 MAPK信號通路主要介導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)過程、凋亡等多種細(xì)胞反應(yīng)[1]，有動物實(shí)驗(yàn)表明，抑制P38 MAPK后大鼠皮瓣組織中ROS、丙二醛（MDA）、高級氧化產(chǎn)物（AOPP）[2]、8-羥基-2’-脫氧鳥苷（8-OHdG）量均下降[3]。抑制P38 MAPK可增加一些氧化還原敏感型基因如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）基因的表達(dá)，使細(xì)胞產(chǎn)生預(yù)適應(yīng)，對氧化應(yīng)激抵抗力增強(qiáng)，從而減輕皮瓣IR。

硫氧還蛋白（Trx）是與SOD系統(tǒng)同樣重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡的抗氧化系統(tǒng)[4-5]。Trx‐1可有效地清除ROS，發(fā)揮抗氧化的生理功能。Das K C，Kundumanisridharan等人發(fā)現(xiàn)Trx能夠通過MKK4‐NF‐κB 途徑上調(diào) SOD 的表達(dá)[6]，而0過表達(dá)能夠增強(qiáng)Trx系統(tǒng)的抑制氧化應(yīng)激損傷功能[7]，因而SOD系統(tǒng)和Trx系統(tǒng)在抗氧化和清除ROS機(jī)制上協(xié)同，預(yù)防性給予rhTrx‐1可進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用，緩解氧化還原失衡，Trx可作為預(yù)防和治療皮瓣IR的潛在的靶點(diǎn)。

Nrf2/Keap1‐ARE是目前最重要的抗氧化應(yīng)激內(nèi)源性通路。核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）可誘導(dǎo)依賴性抗氧化反應(yīng)元件（ARE）啟動表達(dá)多種抗氧化酶類基因，正常生理狀態(tài)下Nrf2為低水平轉(zhuǎn)錄活性，在發(fā)生氧化應(yīng)激、創(chuàng)傷時可誘導(dǎo) Nrf2轉(zhuǎn)位入核內(nèi)激活啟動下游多種抗氧化、抗炎等相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明過氧化物酶體增殖激活受體（PPARγ）參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，經(jīng)配體激活后的PPARγ有較強(qiáng)的抗氧化活性，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，從而抑制或減輕細(xì)胞凋亡，PPARγ還可與Nrf2、FOXO、Wnt/β‐catenin等信號通路有聯(lián)系，Nrf2的表達(dá)可能是通過PPARγ其上游而被激活，Nrf2和PPARγ之間形成正反饋的環(huán)路[8]。蛋白激酶（PKC）信號通路在體內(nèi)、外氧化應(yīng)激條件下可通過直接磷酸化而激活Nrf2，磷酸化后的Nrf2，促進(jìn) Nrf2轉(zhuǎn)位于胞核內(nèi)并促使反式激活A(yù)RE。機(jī)體受到高水平ROS刺激時下游抗氧化酶表達(dá)水平的變化可能與MAPKs信號通路的激活相關(guān)，MAPKs可直接磷酸化Nrf2，激活 Nrf2 促進(jìn)ARE的活化，而MAPKs、Nrf2信號通路在參與調(diào)控炎癥[9]、凋亡[10]、氧化應(yīng)激[11]等方面發(fā)揮重要作用。磷脂酰肌-3-激酶（PI3K）/不典型蛋白激酶C（aPKC）信號通路參與激活Nrf2和調(diào)節(jié)抗氧化基因，該通路激活Nrf2，引起Nrf2核轉(zhuǎn)位上調(diào)谷氨酰半胱氨酸合成酶mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)提高其活性增加谷胱甘肽合成對抗氧化應(yīng)激，而起到維持氧化與抗氧化平衡的作用。

FOXO屬于叉頭轉(zhuǎn)錄因子亞家族成員[12]，可調(diào)控細(xì)胞凋亡、糖類代謝、應(yīng)激反應(yīng)抵抗等不同環(huán)境條件下細(xì)胞的反應(yīng)進(jìn)程[13]。FOXO在氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中可誘導(dǎo)錳型超氧化物歧化酶（MnSOD）基因表達(dá)及調(diào)節(jié)過氧化氫酶（CAT）的表達(dá)，此外，F(xiàn)OXO信號途徑可減少線粒體ROS的產(chǎn)生，通過cAMP‐PKA‐CREB‐PGC1α 通路促進(jìn)線粒體增殖，起到保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的作用[14]。

2 炎癥反應(yīng)相關(guān)信號通路

皮瓣IR過程會激活炎癥反應(yīng)過程、促進(jìn)炎癥因子的釋放、表達(dá)，譬如核蛋白因子κB（NF‐κB）、白細(xì)胞介素 ‐6（IL‐6）、腫瘤壞死因子 ‐α（TNF‐α）的表達(dá)[15]，它們是缺血再灌注損傷過程中炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。

P38 MAPK信號通路下游重要的轉(zhuǎn)錄因子NF‐κB是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)因子在炎癥反應(yīng)中起重要作用，通過信號通路的級聯(lián)激活而增加NF‐κB的表達(dá)，促進(jìn)其轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而啟動表達(dá)多種炎癥介質(zhì)[16-17]。NF‐κB 還可誘導(dǎo)趨化因子、粘附分子‐1(ICAM‐1) 、血管細(xì)胞黏附分子‐1(VCAM‐1)、炎性酶等基因表達(dá)使炎性反應(yīng)級聯(lián)放大。TNF‐α啟動子中有κB的結(jié)合位點(diǎn)，NF‐κB活化后轉(zhuǎn)位入核，與多種目的基因序列結(jié)合，啟動激活炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄。活化的TNF‐α、IL‐1可促使表達(dá)NF‐κB，這樣靶細(xì)胞因子TNF‐α、IL‐1 與NF‐κB之間形成正反饋的環(huán)路。研究表明，同屬M(fèi)APK家族的p38、ERK、INK三者協(xié)同作用增加TNF‐a基因表達(dá)，TNF‐α 可通過引起IFN‐γI、L‐10等釋放，JAK/STAT通路被激活后，細(xì)胞表達(dá)高遷移率族蛋白‐1（HMGB1），產(chǎn)生 HMGB1 又促使釋放TNF‐a，不斷地放大炎癥效應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞、組織廣泛損害。應(yīng)用NF‐κB 活化抑制劑和抑制JAK‐STAT、P38 MAPK通路可減輕炎癥反應(yīng)。TLRs（Toll樣受體家族）是廣泛分布在免疫細(xì)胞表面的一類模式識別受體，現(xiàn)被認(rèn)為是缺血誘導(dǎo)性炎癥主要的因素。Toll4/NF‐κB 信號通路中 TLR4/髓樣分化蛋白88（MyD88）依賴性途徑是激活胞內(nèi)NF‐κB 主要信號通路[18-19]，受體與配體結(jié)合后再結(jié)合連接蛋白MyD88，從而激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子‐6(TRAF6)，TRAF‐6活化后使IRAK、IRAK‐2連接于NF‐κB 誘導(dǎo)激酶 (NIK)，從而激活NIK使得α、β激酶進(jìn)一步活化，IκB絲氨酸位點(diǎn)以磷酸化方式導(dǎo)致IκB發(fā)生泛素化而降解，NF‐κB與IκB結(jié)合的抑制狀態(tài)被解除，NF‐κB 激活轉(zhuǎn)位入核內(nèi)，啟動激活細(xì)胞因子（TNF‐α、IL‐1、IL‐6、IL‐8、IL‐12）、黏附分子（CD80、CD86）等基因的轉(zhuǎn)錄，引起級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，而這些因子又可反饋性激活TLR4，從而導(dǎo)致?lián)p傷進(jìn)一步加重。TLR4信號通路激活NF‐κB，增強(qiáng)炎性細(xì)胞因子表達(dá)，促使中性粒細(xì)胞浸潤并到組織聚集，導(dǎo)致組織器官發(fā)生I/R，可通過調(diào)控TLR4信號通路中間重要環(huán)節(jié)減輕皮瓣IR炎癥。

PHD-HIF分子通路中氧敏感脯氨酰羥化酶(PHD)是廣泛存在于組織細(xì)胞質(zhì)中的基礎(chǔ)酶類，其可在有氧環(huán)境中羥化合成核因子NF‐κB的關(guān)鍵酶IKKβ而致其失活，使NF‐κB的合成、入核減少，從而抑制NF‐κB相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(HIF)是炎性因子中重要的一種，NF‐κB 在核內(nèi)大量聚集，導(dǎo)致組織細(xì)胞HIF蛋白的表達(dá)明顯增加，同時促進(jìn)中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞合成炎性介質(zhì)（表達(dá)IL‐1、IL‐6、TNF‐α、IFN‐γ等）和趨化因子，從而介導(dǎo)組織細(xì)胞的炎癥損傷和壞死[20]。

3 細(xì)胞凋亡相關(guān)信號通路

皮瓣IR后細(xì)胞死亡的重要方式為細(xì)胞凋亡。P38 MAPK信號通路與凋亡密切相關(guān)，陳拓等[21]發(fā)現(xiàn)P38蛋白激酶抑制劑SB202190干預(yù)組中大鼠皮瓣組織中Bcl‐2的mRNA表達(dá)量、蛋白表達(dá)量均顯著高于模型組，Bax、半胱氨酸天冬氨酸酶3（Caspase 3）的mRNA表達(dá)量、蛋白表達(dá)量均顯著低于模型組，這說明抑制P38 MAPK能夠抑制移植皮瓣IR過程中的細(xì)胞凋亡。

水蛭素可有效的提高淤血皮瓣的成活率，凝血酶與蛋白酶激活受體（PARs）的結(jié)合由于天然水蛭素與凝血酶競爭性結(jié)合而抑制，從而阻斷PARs/p38 MAPK/IKK/NF‐κB 信號通路，使得 Bax 的表達(dá)抑制，下調(diào)Caspase3活化水平以及Bax/Bcl‐2 比值，從而起到了抗細(xì)胞凋亡作用[22]。

Trx‐1是多條細(xì)胞凋亡通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在胞質(zhì)中還原型Trx‐1與凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）直接結(jié)合，抑制其磷酸化激活，從而抑制ASKMAPK途徑相關(guān)的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)過程，同時Trx‐1可使caspase 3穩(wěn)定性增強(qiáng)，防止caspase 3被剪切而被激活，從而抗細(xì)胞凋亡。Trx‐1 作為皮瓣IR損傷的藥物干預(yù)靶點(diǎn)具有治療價值和臨床應(yīng)用前景。

細(xì)胞信號上游調(diào)節(jié)因子ROS 可激活其下游氧化還原狀態(tài)敏感性ASK1等不同信號分子，進(jìn)而激活其效應(yīng)分子MAPK。ASK1激活后可通過MKK4/MKK7激活應(yīng)激活化激酶（JNK）從而參與組織器官的缺血再灌注損傷。JNK 可通過多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，一方面可通過激活特定的轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)促凋亡基因的表達(dá)；另一方面，通過影響B(tài)cl‐2家族蛋白的功能調(diào)控細(xì)胞凋亡。應(yīng)用JNK特異性抑制劑SP600125抑制c‐Jun 氨基末端激酶信號通路可減輕大鼠缺血/再灌注模型皮瓣細(xì)胞凋亡，Bai等[23]在大鼠腹部皮膚缺血/再灌注模型應(yīng)用SP600125 后，發(fā)現(xiàn)SP組皮瓣存活面積大，血流灌注多，caspase‐3 活性降低 ,pAsk1 和 pJNK的低表達(dá)和Bcl‐2高表達(dá)水平,Bax顯著下降,提示皮瓣細(xì)胞凋亡受到了抑制。

PI3K/Akt信號通路具有細(xì)胞內(nèi)源性保護(hù)作用，是重要的抗凋亡通路之一。激活PI3K/Akt信號通路對皮瓣IR具有保護(hù)作用，Akt可正調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF‐κB、Bcl‐2，Bcl‐2是PI3k/Akt下游凋亡蛋白，磷酸化Akt可抑制Bad的凋亡作用，同時也可促進(jìn)Bcl‐2的抗凋亡作用，Akt通過對凋亡、抗凋亡基因表達(dá)的影響，并且通過Bad 直接磷酸化，維持細(xì)胞的生存。

4 微循環(huán)相關(guān)信號通路

血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌是血液微循環(huán)的基礎(chǔ)，微循環(huán)障礙是皮瓣IR損傷的重要機(jī)制。糖尿病缺血皮瓣模型通過移植脂肪干細(xì)胞(ASCs)，發(fā)現(xiàn)可激活HIF‐1α/VEGF通路，增強(qiáng)VEGF蛋白表達(dá)，促進(jìn)新血管形成，通過改善缺血皮瓣的微循環(huán)血流灌注保護(hù)皮瓣[24]。局部移植 ASCs可促進(jìn)創(chuàng)面愈合、皮瓣成活，而ASCs參與組織再生主要通過分泌血管生成因子（VEGF等）和調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管形成、血管生成[25-26]。Song 等發(fā)現(xiàn)Akt/c‐myc 通路可能與介導(dǎo)ASCs分泌VEGF相關(guān)[27]。內(nèi)皮細(xì)胞Akt的激活，可增加生成NO起到維持內(nèi)皮細(xì)胞功能層的作用，從而減輕血管損傷。因此，在皮瓣IR缺血、炎癥、氧化應(yīng)激的環(huán)境中移植入 ASCs分泌表達(dá)相應(yīng)生長因子，發(fā)揮保護(hù)皮瓣的作用。Xu等[28]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA（TSA）預(yù)處理后，皮瓣組織中Wnt信號通路、干細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長因子、CD34的表達(dá)等均參與了血管再生，TSA預(yù)處理通過激活Wnt信號和上調(diào)干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物保護(hù)游離皮瓣缺氧損傷。

水蛭素可通過p38 MAPK/IKK/NF‐κB 信號通路影響術(shù)后血運(yùn)障礙皮瓣中IL‐6、TNFα、ICAM‐1 的表達(dá)，ICAM‐1具有穩(wěn)定細(xì)胞間作用和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和白血球遷移的作用[29]，ICAM‐1表達(dá)過度增加，可導(dǎo)致白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的瀑布反應(yīng)，造成白細(xì)胞聚集并釋放炎癥介質(zhì)、組織溶解酶，使細(xì)胞損傷加重，TNF‐α在這一調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中具有重要作用，Min 等[30]證實(shí)，被TNFα激活的細(xì)胞因子可作為炎性介質(zhì)加強(qiáng)內(nèi)皮與白細(xì)胞間的作用，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM‐1 與VCAM‐1，通過PLC、蛋白激酶C (PKC)、PI3K、ROS等產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，還能使NF‐κB激活啟動內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，從而引起血管損傷。

氧化應(yīng)激損傷內(nèi)皮功能，內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞高表達(dá)粘附分子和整合素，內(nèi)皮與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞粘附加強(qiáng)，改變血液的有形成分促使形成血栓，PI3K‐Akt‐eNOS‐NO‐NF‐κB、PKC‐ERKs信 號傳導(dǎo)通路與此過程有關(guān)。細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮、血管緊張素Ⅱ可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激血管平滑肌細(xì)胞的增生、遷移、凋亡。缺血再灌注損傷的脂質(zhì)過氧化作用、蛋白質(zhì)氧化、炎癥因子與氧化還原蛋白的過表達(dá)，共同導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載、DNA斷裂、血栓形成、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、血管重塑等，而這些因素將損傷血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞[31]。ARE 可編碼Ⅱ型相解毒酶和抗氧化蛋白，而Nrf2可調(diào)控多種ARE抗氧化蛋白的表達(dá)，在ROS損傷內(nèi)皮細(xì)胞過程起著至關(guān)重要的作用，Nrf2/ARE通路作用其靶基因醌氧化還原酶1（NQ‐01）、抗氧化酶血紅素加氧酶1（HO‐1）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）和硫氧還蛋白（TRX）等保護(hù)血管[32]，改善微循環(huán)從而減輕皮瓣IR損傷。

5 鈣超載相關(guān)信號通路

皮瓣組織在長時間缺血再灌注后可產(chǎn)生大量ROS，ROS產(chǎn)生主要部位是線粒體呼吸鏈，同時線粒體也易受ROS攻擊而損傷，大量的ROS干擾核酸復(fù)制、呼吸鏈酶復(fù)合物和氧化線粒體蛋白質(zhì)，使其催化及降解功能喪失；線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)受ROS誘導(dǎo)而開放，導(dǎo)致線粒體發(fā)生腫脹、破裂及釋放細(xì)胞色素C，使其結(jié)構(gòu)受到破壞，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙，能量生成減少，鈣泵活性降低，Ca2+泵出減少，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚；ROS作用于膜磷脂引起膜脂質(zhì)過氧化，增加細(xì)胞膜對Ca2+的通透性，細(xì)胞外Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致Ca2+濃度增高，一旦鈣超載發(fā)生，可刺激線粒體、肌質(zhì)網(wǎng)耗能增加，導(dǎo)致細(xì)胞能量供應(yīng)不足發(fā)生酸中毒，Na在細(xì)胞集聚激活Na/Ca2+交換系統(tǒng)，又使大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，加重鈣超載。鈣超載可激活Ca2+依賴性中性蛋白酶，介導(dǎo)TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及調(diào)控P53，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為鈣超載與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，細(xì)胞鈣超載可能是細(xì)胞發(fā)生凋亡的條件。

PI3K‐Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活可減少Bcl‐2 的下降和caspase‐3 的活化[33-34]，而作為細(xì)胞凋亡過程中起重要作用的Bcl‐2蛋白可阻斷線粒體上MPTP、減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制細(xì)胞凋亡[35-36]，Akt活化后可調(diào)控線粒體上的MPTP，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+排出，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。同時MPTP可調(diào)控白介素、細(xì)胞色素C、凋亡因子釋放，最終抑制細(xì)胞凋亡。

蛋白激酶C依賴Ca2+、DG和磷脂酰絲氨酸(PS)而激動,參與調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞內(nèi)PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可被氧自由基、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物激活，使細(xì)胞膜上L型鈣通道磷酸化激活Na/Ca2+和Na/H交換及增強(qiáng)鈣泵活力，從而維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高可激活細(xì)胞內(nèi)鈣敏信號：PKC、MAPKs、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶（Ca2+/CaMK）和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN)等，此外細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高可使Fos、Jun、Nru77等轉(zhuǎn)錄因子活性改變，啟動細(xì)胞凋亡。Ca2+螯合劑、鈣通道阻滯劑及鈣調(diào)素拮抗物均可減輕鈣超載，減輕細(xì)胞凋亡，減輕皮瓣IR。

綜上所述，皮瓣缺血再灌注損傷的保護(hù)可從其發(fā)生、發(fā)展的一系列病理生理過程所相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路層面出發(fā)，尋求減輕或預(yù)防IR方法、措施，但I(xiàn)R是多種細(xì)胞信號通路相交叉、相影響的結(jié)果，與IR相關(guān)的信號通路中仍存有許多疑問，未來對IR相關(guān)細(xì)胞信號通路進(jìn)一步深入地研究將成為了解IR發(fā)生發(fā)展過程，更好的預(yù)防和減輕皮瓣缺血再灌注損傷的關(guān)鍵。

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