偏頭痛相關心血管系統(tǒng)異常及其機制的研究進展*

劉彩芬 滿玉紅 于挺敏

(吉林大學第二臨床醫(yī)學院神經內科，長春130000)

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性神經系統(tǒng)疾病，據(jù)統(tǒng)計，我國偏頭痛患病率約為 9.3%[1]，本病臨床表現(xiàn)多為單側發(fā)作的搏動樣頭痛。偏頭痛人群罹患心血管系統(tǒng)疾病的風險高于健康人群，此外，伴隨偏頭痛發(fā)作的非頭痛癥狀涉及多個系統(tǒng)，其中伴發(fā)心血管系統(tǒng)癥狀并不少見，嚴重者甚至可導致心源性猝死。但以往臨床醫(yī)師對此并未足夠重視，為提高廣大醫(yī)務工作者對偏頭痛病人心血管系統(tǒng)異常及其嚴重性的認識，本文對偏頭痛相關心血管系統(tǒng)異常表現(xiàn)及其機制的相關研究進展綜述如下。

一、偏頭痛相關心血管系統(tǒng)異常

1. 偏頭痛相關心臟癥候群

偏頭痛相關心血管系統(tǒng)異常的臨床癥狀包括心悸、胸痛、暈厥及猝死等，均出現(xiàn)于偏頭痛急性發(fā)作期。文獻報道[2]1例42歲男性病人，偏頭痛病史12年，約每月發(fā)作1次，有時伴嘔吐，數(shù)次嘔吐后出現(xiàn)心悸，心悸時心電圖表現(xiàn)為房顫，多次發(fā)作均如此，通過電復律或靜點普羅帕酮可恢復竇性心律，而頭痛緩解期則無心悸癥狀，心電圖正常，提示偏頭痛發(fā)作可誘發(fā)心律失常。頭痛發(fā)作時出現(xiàn)的胸痛癥狀可能存在兩種情況：其一是與鎮(zhèn)痛藥物相關，如舒馬曲坦(5-羥色胺受體激動劑)可引起冠狀動脈血管痙攣導致偏頭痛病人出現(xiàn)胸痛，Stillman 等[3]報道1例53歲女性病人，規(guī)律健身，無吸煙及酗酒史，無心血管系統(tǒng)疾病病史，童年開始有偏頭痛發(fā)作，長期口服舒馬曲坦緩解偏頭痛 (100 mg/次，≥10次/月)，病人曾兩次于應用舒馬曲坦后出現(xiàn)胸痛，當時心肌酶學及心電圖并無特異性改變，心血管造影診斷為血管痙攣性心絞痛，停用舒馬曲坦后未再發(fā)生嚴重胸痛。另一種情況為未使用鎮(zhèn)痛藥物，伴隨偏頭痛發(fā)作出現(xiàn)的胸痛，于頭痛緩解時消失，La fi tte等[4]報道1例 40歲男性先兆偏頭痛病人，無心臟病病史、家族史及心血管疾病危險因素，頭痛頻率約為半年1次，每次發(fā)作持續(xù)1天左右，口服麥角胺可有效終止頭痛發(fā)作，36歲時的1次偏頭痛急性發(fā)作，未使用麥角胺，于頭痛最重時首次出現(xiàn)胸骨后壓榨性疼痛，心電圖表現(xiàn)為竇性心律，V1-3導聯(lián)ST段抬高，肌酸激酶輕度增高 (200 U/L)，舌下含服硝酸甘油后胸痛迅速緩解，2小時后心電圖恢復正常，5小時后心肌酶恢復正常，冠狀動脈造影正常，考慮胸痛原因為偏頭痛急性發(fā)作誘發(fā)的冠狀動脈血管痙攣。此外，也有偏頭痛相關暈厥及猝死的報道，Paisley等[5]報道了1個偏頭痛相關周期性暈厥的家系，1位47歲女性，偏頭痛病史38年，27歲時開始于偏頭痛發(fā)作前期及發(fā)作期出現(xiàn)不同程度暈厥，與體位改變及運動相關，包括體位性低血壓及血管迷走性暈厥，其父親、7個子女及5個兄弟姐妹中的4人均經歷過伴隨偏頭痛出現(xiàn)的暈厥，該家系提示偏頭痛與血管迷走性暈厥之間可能存在基因聯(lián)系。偏頭痛相關心源性猝死較為罕見，Monroe等[6]于2015年報道1例 31歲男性病人，童年時期開始有偏頭痛發(fā)作，平均每月發(fā)作2次。在28歲時1次頭痛發(fā)作伴暈厥時心電圖記錄到竇性心動過緩（20～30次/分）、房性期前收縮、竇性停博及非特異性的心室內傳導延遲，而頭痛發(fā)作間期心電圖正常，遂接受心臟起搏器植入術治療，3年后，于清晨被發(fā)現(xiàn)死于家中，病人入睡前曾抱怨偏頭痛發(fā)作，心臟起搏器記錄到死亡當天凌晨2點發(fā)生室性心動過速（295次/分），尸檢提示心肌存在急性缺血缺氧改變，考慮死亡原因可能與偏頭痛發(fā)作誘發(fā)的心律失常相關。偏頭痛發(fā)作伴發(fā)的心臟癥狀雖均為個案報道，總結發(fā)現(xiàn)具有以下特點：病人年紀較輕，無心臟基礎疾病，臨床癥狀多由心律失常引起且僅出現(xiàn)于頭痛急性發(fā)作期，頭痛緩解期則癥狀消失。

2. 偏頭痛相關心臟超聲影像學改變

多普勒超聲可以準確反映心臟血流變化及舒縮功能異常。Kalayc?o?lu等[7]觀察了53例先兆偏頭痛病人超聲心動圖變化，并根據(jù)頭痛發(fā)作頻率將病人分為2組：高頻組≥1次/周，22人，占41.6%，低頻組＜ 1次/周，31人，占58.4%，結果表明，與頭痛發(fā)作間期相比，頭痛發(fā)作期病人心臟三尖瓣環(huán)收縮期運動速度峰值、幅度及等容收縮期心肌加速度顯著降低，右心室自由應變參數(shù)（右心室收縮期應變率及舒張期應變率）下降，高頻組更為顯著，肺動脈收縮壓以及右心室心肌活動指數(shù)顯著增高，表明頭痛發(fā)作期病人心室收縮功能不全，且與頭痛發(fā)作頻率呈正相關。頭痛緩解期與發(fā)作期不同，Ekici等[8]對55例偏頭痛病人及52例健康對照組使用多普勒超聲儀進行心臟收縮及舒張功能的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作間期偏頭痛病人心臟舒張功能不全較健康對照組約高6倍，心臟收縮功能兩組并無統(tǒng)計學差異。根據(jù)偏頭痛病史時間長短再分為兩組（n1≥10年、n2 ＜ 10年）進行比較，發(fā)現(xiàn)前者更易于出現(xiàn)心室舒張功能障礙，說明偏頭痛病人頭痛發(fā)作間期存在心室舒張功能不全，且與偏頭痛病史長短呈正相關。偏頭痛病人存在心臟舒縮功能異常，頭痛發(fā)作期表現(xiàn)為心室收縮功能障礙，緩解期表現(xiàn)為心室舒張功能異常。心臟的收縮與舒張功能受多種因素影響，如自主神經調節(jié)、心肌能量代謝等，長期反復偏頭痛發(fā)作，心臟舒縮功能不全將進行性加重，導致偏頭痛病人易出現(xiàn)心血管系統(tǒng)功能障礙。

3. 偏頭痛相關心臟電生理學異常

（1）心率變異性

心率變異性指逐次心搏間期的微小差異，可反映心臟交感神經活性、心臟迷走神經活性及二者的平衡協(xié)調關系，心率變異性分析方法常用的有時域法及頻域法，時域法常用參數(shù)為全部竇性心搏RR間期的標準差(standard deviation of all NN intervals,SDNN)及全程相鄰竇性心搏RR間期之差的均方根值(square root of the mean sum of the square of difference between adjacent NN intervals, RMSSD)，通常，SDNN降低 (＜ 100 ms) 提示交感神經興奮性增高，RMMSD降低(＜ 25 ms)提示副交感神經興奮性減弱。頻域法常用參數(shù)為高頻功率 (high frequency, HF) 及低頻功率 (low frequency, LF)，受人類自主神經晝夜節(jié)律的影響，白天以低頻成份為主，夜間高頻成份增加。目前認為，高頻成分由迷走神經介導，低頻成分由交感神經與迷走神經共同介導，LF/HF反應交感神經與迷走神經間的相互作用及二者的均衡性，與交感神經興奮性呈正相關，偏頭痛病人頭痛發(fā)作時可出現(xiàn)短陣室性心動過速[6]，盡管存在局限性，仍舊引起一些學者的關注。Matei等[9]觀察了27例偏頭痛病人(10例為先兆偏頭痛，17例為無先兆偏頭痛)和10例同年齡健康對照組，通過24小時動態(tài)心電監(jiān)測，進行心率變異性的分析，該研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，無先兆偏頭痛病人夜間SDNN及RMSSD顯著降低，高頻減少而低頻相對增加，白天上述參數(shù)無明顯變化。先兆偏頭痛組白天及夜間SDNN、RMSSD均降低，夜間高頻減少而低頻增加，白天僅高頻減少，LF/HF夜間增加，提示偏頭痛病人尤其是伴有先兆者，夜間副交感神經功能障礙而交感神經興奮性相對增高，自主神經功能平衡失調，這也可能是偏頭痛病人多于夜間發(fā)作或加重的原因之一。

（2）心電圖波形的改變

研究表明[10,11]，30%偏頭痛病人頭痛發(fā)作期出現(xiàn)1次或多次心電圖異常（包括竇性心律不齊、房性或室性期前收縮），66%出現(xiàn)T波倒置，40%出現(xiàn)ST段改變，20% PR間期大于0.2 s，40%校正后QT間期大于0.44 s。心電圖 P波及QT間期分別反應心房及心室的電活動變化，相對于P波及QT間期，P波離散度（P波最大值與最小值的時間差值）及QT間期離散度（QT間期最大值與最小值之間的差值）靈敏度更高，分別反應心房及心室復極，可以預測房性、室性心律失常及心源性猝死的風險，偏頭痛病人在頭痛發(fā)作期PR間期及校正后QT間期較頭痛緩解期顯著延長，QT間期離散度及P波離散度明顯增加，提示頭痛發(fā)作期存在心室及心房的復極障礙，易出現(xiàn)心律失常，如房顫、室性心動過速等。

（3）心房電活動異常

偏頭痛病人頭痛發(fā)作時可出現(xiàn)房性心律失常，如房性期前收縮、房顫等，Celikbilek等[12]對45例偏頭痛病人及26例健康對照組進行了病例對照研究，行12導聯(lián)體表心電圖及多普勒超聲儀檢查后，通過心房機電耦合來反應心房電活動傳導，分別測定從橫向二尖瓣、橫向三尖瓣及中隔二尖瓣三處體表心電圖P波開始到心臟舒張早期的時間，橫向及中隔二尖瓣與橫向三尖瓣的差值分別代表心房間及心房內的電活動傳導。結果表明，與對照組相比，偏頭痛病人心房內及心房間均存在電活動傳導延遲，P波離散度顯著高于對照組，提示偏頭痛病人房性心律失常的風險高于健康人群。

二、偏頭痛相關心血管系統(tǒng)異常的發(fā)病機制

1．解剖學基礎

一項以人群為基礎的研究[13]表明，偏頭痛病人自主神經功能障礙發(fā)生率顯著高于對照組，分別為46% 和31%。眾所周知，心肌細胞及冠狀動脈上分布著豐富的自主神經，心臟自主神經功能失調可造成心臟功能及其電生理參數(shù)的異常[11]，如交感神經功能亢進可出現(xiàn)心動過速、房顫等快速型心律失常，迷走神經功能亢進可出現(xiàn)心動過緩、房室傳導阻滯等緩慢型心律失常，電生理異常如心臟電活動延遲、P波離散度及QT間期離散度增加等。其解剖學機制目前存在以下兩種學說：腦干藍斑(中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng))與額葉皮層之間存在特定的纖維聯(lián)系，促使偏頭痛發(fā)作的因素，如光刺激、飲食、壓力、創(chuàng)傷等，可通過額葉與腦干之間的神經纖維影響藍斑結構的功能，導致交感神經功能紊亂[14]。此外，中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray,PAG) 可能與自主神經功能相關[15]，額葉皮層通過額葉-PAG回路激活與自主神經功能相關的PAG區(qū)，從而影響心臟自主神經功能。

2.神經遞質的異常

（1）去甲腎上腺素 (norepinephrine, NE)

NE主要由中樞NE能神經元合成和分泌，是交感神經節(jié)后神經元釋放的一種神經遞質，釋放入突觸間隙的NE約10%可進入血漿，使血漿去甲腎上腺素水平快速增高，持久刺激交感神經，造成NE耗竭，多種其他交感神經遞質（多巴胺、前列腺素、三磷酸腺苷等）釋放增加。Martinez[16]等研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人頭痛發(fā)作期血漿NE水平明顯低于對照組，而腦脊液及血漿中的其他兒茶酚胺類物質（多巴胺等）較對照組僅輕度降低，提示偏頭痛病人存在中樞交感神經系統(tǒng)功能障礙。研究表明[17]，偏頭痛病人于頭痛發(fā)作期及緩解期均存在交感神經功能障礙。不同于多系統(tǒng)萎縮癥 (multiple system atrophy, MSA) 及單純自主神經功能障礙癥(pure autonomic failure, PAF)，仰臥位時，偏頭痛病人血漿NE水平較對照組顯著降低，直立位時血漿NE比基線上升近50%，增幅約為對照組的60%，而MSA及PAF體位改變時血漿NE無明顯增加，提示偏頭痛病人不存在交感神經系統(tǒng)的解剖缺失，也尚無證據(jù)表明偏頭痛病人存在中樞及外周交感神經解剖缺失，外源注射腎上腺素能受體激動劑后，可觀察到三者與對照組相比，均有明顯的血壓增高，偏頭痛病人還表現(xiàn)為心率增快，有暈厥病史的偏頭痛病人上述變化更加明顯，說明偏頭痛病人具有腎上腺素能受體超敏性。因此推測，偏頭痛發(fā)作時，交感神經興奮性增加，易出現(xiàn)心動過速、期前收縮等心律失常，同時造成NE過度消耗，血漿NE水平下降，此外，由于病人存在腎上腺素能受體超敏性，β受體阻滯劑可防止NE釋放時引起心動過速 ，同時，還可以抑制神經元突觸前膜β受體功能 ，減少NE的釋放，降低血漿中NE水平，防治偏頭痛。綜上，偏頭痛病人長期存在交感神經功能障礙，自主神經功能平衡失調。

（2）5-羥色胺 (serotonin, 5-HT)

偏頭痛病人頭痛發(fā)作期血清5-HT含量顯著高于發(fā)作間期[7]。偏頭痛發(fā)作時5-HT釋放增加，5-HT與其血漿轉運體促進肺動脈血管平滑肌增生，肺血管緊張度增高，出現(xiàn)肺動脈高壓[18]，右心室后負荷及室壁張力增加，長期反復偏頭痛發(fā)作可造成右心室心肌結構重塑，易出現(xiàn)右心室舒縮功能不全。5-HT作為一種介導偏頭痛發(fā)作的血管活性物質，可誘發(fā)無菌性炎癥，造成血管內皮損傷，引起冠狀動脈微血管病變。此外，由于偏頭痛發(fā)作時交感神經興奮性增加，大量血小板活化因子促使血小板聚集，引起血液相對高凝狀態(tài)，使心血管系統(tǒng)疾病的風險增加。

3.遺傳易感性

偏頭痛本身具有遺傳易感性，Paisley等[5]對偏頭痛相關周期性暈厥的家系報道提示偏頭痛相關心臟自主神經功能障礙可能與遺傳因素有關。體位性心動過速是心臟自主神經功能異常的典型癥狀，但對伴隨偏頭痛發(fā)作出現(xiàn)的體位性心動過速綜合征及血管迷走性暈厥的病人進行線粒體基因突變的檢測，并未得出陽性結論，可能因其納入研究的病例數(shù)太少 (n = 6)，使研究存在局限性[19]。

三、小結

偏頭痛病人于頭痛發(fā)作期可伴發(fā)房顫、室性心動過速、冠狀動脈血管痙攣，出現(xiàn)心悸、胸痛、暈厥甚至猝死，于頭痛發(fā)作期及發(fā)作間期存在心臟舒縮功能障礙及電生理功能異常，如心率變異性異常、電活動傳導延遲等，其發(fā)病機制可能與偏頭痛病人存在自主神經功能紊亂、神經遞質平衡失調及遺傳因素有關，另外，應重視偏頭痛止痛劑，如曲普坦類藥物的潛在危害。深入對偏頭痛相關心臟異常及其病理生理學機制的研究，對偏頭痛相關心血管系統(tǒng)疾病的防治具有重要意義。

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