妊娠相關(guān)顱內(nèi)靜脈竇血栓研究進展

王晴，袁俊亮

顱內(nèi)靜脈竇血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是指由于多種病因引起腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙導致顱內(nèi)高壓為特征的特殊類型腦血管病，在腦血管病中約占0.5%～1.0%，有高達27%～57%妊娠相關(guān)的卒中事件與CVST有關(guān)[1-3]。CVST好發(fā)于中青年，女性約是男性的3倍，產(chǎn)褥期的女性發(fā)生率較高，這種明顯的性別差異可能是由于諸多與CVST相關(guān)的性別特異性因素導致，如妊娠、口服避孕藥和圍產(chǎn)期等[4-6]。高達15%CVST患者存在生活上的依賴甚至是死亡，因此，早期診斷及治療對患者的預后極為重要[7]。

1 病因和發(fā)病機制

目前認為CVST的高危因素包括易栓狀態(tài)（如蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活化蛋白C抵抗、抗凝血酶Ⅲ缺乏）、抗磷脂綜合征、高同型半胱氨酸血癥、妊娠和產(chǎn)褥期、口服避孕藥、激素替代治療和腫瘤等[2，4，8]。上述危險因素的存在，促使血管壁損傷、血流動力學異常以及血液高凝狀態(tài)是導致CVST的主要發(fā)病機制[9]。妊娠相關(guān)CVST的發(fā)病機制及病理生理學，迄今尚未完全闡明，可能與高凝狀態(tài)、血液瘀滯、血管壁損傷等因素有關(guān)[10]。中青年女性則以口服避孕藥物、妊娠和圍產(chǎn)期、激素替代治療等因素多見。

1.1 口服避孕藥 流行病學研究表明，口服避孕藥（oral contraceptive pill，OCP）是CVST的重要危險因素[11-14]。雌激素可通過促進纖維蛋白原活化、提高凝血因子（如Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等）活性、降低抗凝血酶水平、血小板聚集性增高以及纖溶系統(tǒng)的變化等增強凝血功能。孕激素還能增加靜脈容積和擴張性，降低血流量，引起血管內(nèi)皮細胞損害，進而導致靜脈淤血和血栓事件的發(fā)生[11]。遺傳因素（如蛋白S、蛋白C缺乏）造成的個體素質(zhì)差異也不容忽視[15]。一項入組了22例OCP所致CVST的研究顯示，50%患者有顱內(nèi)病變，最常累及上矢狀竇和橫竇；其他危險因素還包括抗心磷脂抗體綜合征、蛋白C和蛋白S缺乏、V因子Leiden突變導致的抗凝血酶Ⅲ缺乏、亞甲基四氫葉酸還原酶基因和凝血素基因突變等[16]。另一項薈萃分析入組了15～50歲的女性共11項研究，發(fā)現(xiàn)與沒有口服OCP者相比，口服OCP者發(fā)生CVST的風險比值比為7.59[12]。使用OCP的持續(xù)時間和方式對CVST的風險影響目前尚無定論。然而也有不同的研究結(jié)論，有研究顯示，對于突尼斯人群，OCP并不是CVST的危險因素[17]。

1.2 妊娠及產(chǎn)褥期 妊娠及產(chǎn)褥期是女性特殊的生理階段，血液中凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)均發(fā)生相應的病理生理變化[18]。由于妊娠前后人體內(nèi)環(huán)境的變化，妊娠及產(chǎn)褥期增加了罹患CVST的風險，且多發(fā)生在妊娠早期和產(chǎn)后1～4周[19]。一項來自西班牙的研究入組了240例妊娠期間出現(xiàn)腦血管病事件的女性患者，高達136例（56.7%）發(fā)生了CVST，其中有30%發(fā)生于妊娠期，64%發(fā)生于產(chǎn)后，CVST多發(fā)生于妊娠前三個月和產(chǎn)后2～3周[3]。妊娠期CVST高發(fā)的具體機制可能與體液大量丟失、循環(huán)血量下降、血液淤滯、高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷、產(chǎn)后感染、血管壁損傷和血液成分的改變有關(guān)[17，20]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期發(fā)病的患者本身多有凝血異常的易感性，雌激素水平升高，促凝物如血管性血友病（von Willebrand）因子、纖維蛋白原、凝血因子（Ⅰ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ）水平升高，纖溶酶原抑制物增加，纖溶系統(tǒng)抑制，纖溶活性降低，從而使血液呈高凝狀態(tài)[21-22]。

1.3 激素替代治療 CVST還見于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期女性。雌激素水平的下降，是絕經(jīng)后女性最主要的生理變化，這部分人群需要雌激素替代治療[23-24]。由于雌激素水平下降，口服雌激素在消化道吸收后，首先經(jīng)門靜脈入肝，由于肝臟首過效應，只有約10%～30%的藥物通過肝臟進入血液循環(huán)發(fā)揮藥理作用，其余藥物被肝臟代謝滅活，并導致肝臟的多種凝血和抗凝物質(zhì)合成異常，進而引起CVST的發(fā)生[25]。法國學者曾經(jīng)報道了1例81歲老年男性患者，因前列腺癌長期口服己烯雌酚后引起了右側(cè)橫竇血栓形成[8]。臺灣學者也報道了1例46歲中年女性，因月經(jīng)失調(diào)進行激素替代治療半年后，罹患了左側(cè)乙狀竇血栓形成[24]。

1.4 輔助生殖技術(shù) 對于輔助生殖技術(shù)、術(shù)前促排卵藥物的使用以及妊娠等，卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是最為常見的并發(fā)癥之一。OHSS可引起CVST，但其發(fā)病機制尚不明確，可能與下列因素有關(guān)，如：卵巢對促性腺激素反應過度，促排卵造成過多卵泡發(fā)育，顆粒細胞的黃素化，雌激素水平過高，全身血流動力學改變，毛細血管通透性增加，血液中水分進入體腔，血液呈高凝狀態(tài)等[26-28]。袁俊亮等[29]報道了1例靜脈竇血栓形成的青年女性，既往存在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺機能減退病史，長期口服激素和甲狀腺素片，發(fā)病前38 d曾有促卵泡激素治療病史，凝血功能提示血液可能存在高凝狀態(tài)，伴胸水、腹水、少尿等OHSS表現(xiàn)。其后，該課題組又對OHSS引起的8例CVST患者進行了闡述和分析[30]。

1.5 其他因素 抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種以反復血管性血栓事件、自發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少等為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體陽性的非炎癥性自身免疫性疾病。APS患者臨床上出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙等癥狀時需高度警惕CVST可能性。APS患者容易出現(xiàn)低補體血癥，狼瘡抗凝物陽性可能為CVST的危險因素之一[31]。此外，合并妊娠高血壓則引起血管痙攣、血管壁損傷及缺血、缺氧使內(nèi)皮細胞釋放組織因子促進凝血。蛋白S活性下降、高同型半胱氨酸血癥、凝血素基因突變等也增加了CVST形成的風險。長時間的臥床也可以是CVST形成的危險。

2 臨床表現(xiàn)和輔助檢查

妊娠相關(guān)CVST的臨床特征，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓和全腦損害、局灶性腦損害、癇性發(fā)作等癥狀[5]。頭痛是CVST的最常見癥狀，40%的患者可有癇性發(fā)作，圍產(chǎn)期患者甚至高達76%[32]。妊娠期出現(xiàn)急性/亞急性頭痛、癇性發(fā)作、其他神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征以及不同程度的意識障礙及精神障礙，均應考慮CVST的可能，并行相關(guān)檢查[33]。

對于妊娠相關(guān)C VST的輔助檢查，常用影像學技術(shù)包括頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振靜脈血管成像（magnetic resonance venography，MRV）和數(shù)字減影腦血管造影術(shù)等。近年來，楊旗教授[34]采用磁共振黑血血栓成像技術(shù)實現(xiàn)對靜脈血栓可視化，間接監(jiān)測靜脈血流活動情況，具有較好的臨床應用前景。近年來，瑞士學者采用對比度增強MRV方法（contrast-enhanced MRV method，CE 4D MRV）發(fā)現(xiàn)，CE 4D MRV診斷CVST具有最高的敏感性（97%）和準確性（99%）[35]。2016年國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)3D T1快速可變翻轉(zhuǎn)角自旋回波成像序列（sampling perfection with application-optimized contrasts by using different flip angle evolutions，SPACE）可提供靜脈血栓的可視化，提高對CVST診斷的準確性[36]。

D-二聚體診斷CVST具有較高的敏感性和特異性，荷蘭有項研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體對于CVST的敏感性為97.8%，特異性84.9%，陽性預測值33.1%，陰性預測值99.8%[37]。血栓形成傾向的易栓癥組合檢查（蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、同型半胱氨酸等）也有助于明確CVST的病因[38]。

3 治療

2017年歐洲卒中組織頒布的CVST的診斷和治療指南指出，妊娠并不是CVST抗凝的禁忌證，妊娠期間發(fā)生的CVST，建議皮下注射低分子肝素預防靜脈血栓事件復發(fā)，3～12個月后接受口服抗凝治療；不推薦新型口服抗凝劑[5]。因此，抗凝治療仍是孕產(chǎn)婦合并CVST的一線治療方案，及早應用低分子肝素聯(lián)合華法林抗凝，經(jīng)正規(guī)治療后預后良好；而血管內(nèi)機械取栓可能是潛在有效的治療方法，但需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)證實[39]。

綜上所述，由于妊娠期女性特殊的激素水平變化，容易產(chǎn)生高凝狀態(tài)，是CVST的高危人群，當患者出現(xiàn)急性/亞急性頭痛、癇性發(fā)作及其他神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征時，需警惕CVST的可能[40]。然而關(guān)于妊娠期間如何更好地優(yōu)化抗栓策略、評估其風險和獲益的研究還很少。對于既往有妊娠合并CVST病史的患者，再次妊娠時是否需要進行預防性抗凝治療以及預防性抗凝治療的持續(xù)時間，目前尚無定論，也是近來研究的熱點。希望通過進一步研究探索早期預測CVST發(fā)生的生物學標記物，降低孕產(chǎn)婦CVST的發(fā)生率，優(yōu)化治療方案降低死亡率，尤其是血管內(nèi)干預措施必將是CVST治療的熱點話題。

[1]BOUSSER M G，F(xiàn)ERRO J M. Cerebral venous thrombosis：an update[J]. Lancet Neurol，2007，6（2）：162-170.

[2]BOUSSER M G，CRASSARD I. Cerebral venous thrombosis，pregnancy and oral contraceptives[J/OL]. Thromb Res，2012，130（Suppl 1）：S19-S22.https：//doi.org/10.1016/j.thromres.2012.08.264.

[3]CANTU-BRITO C，ARAUZ A，ABURTO Y，et al. Cerebrovascular complications during pregnancy and postpartum：clinical and prognosis observations in 240 Hispanic women[J]. Eur J Neurol，2011，18（6）：819-825.

[4]SILVIS S M，MIDDELDORP S，ZUURBIER S M，et al. Risk Factors for Cerebral Venous Thrombosis[J]. Semin Thromb Hemost，2016，42（6）：622-631.

[5]FERRO J M，BOUSSER M G，CANHAO P，et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology[J]. Eur J Neurol，2017，24（10）：1203-1213.

[6]ZUURBIER S M，MIDDELDORP S，STAM J，et al. Sex differences in cerebral venous thrombosis：A systematic analysis of a shift over time[J]. Int J Stroke，2016，11（2）：164-170.

[7]FERRO J M，CANHAO P. Cerebral venous sinus thrombosis：update on diagnosis and management[J].Curr Cardiol Rep，2014，16（9）：523.

[8]PONCE E，COTTIER J P，GRUEL Y，et al. Cerebral venous thrombosis in an elderly adult treated with diethylstilbestrol[J]. J Am Geriatr Soc，2013，61（7）：1242-1243.

[9]Coutinho J M. Cerebral venous thrombosis[J/OL]. J Thromb Haemost，2015，13（Suppl 1）：S238-S244.https：//doi.org/10.1111/jth.12945.

[10]AGUIAR DE SOUSA D，CANHAO P，F(xiàn)ERRO J M.Safety of pregnancy after cerebral venous thrombosis：systematic review update[J]. J Neurol，2018，265（1）：211-212.

[11]BANERJEE C. Obesity，Oral Contraceptive Use，and Cerebral Venous Thrombosis in Women[J].JAMA Neurol，2016，73（5）：512-513.

[12]AMOOZEGAR F，RONKSLEY P E，SAUVE R，et al. Hormonal contraceptives and cerebral venous thrombosis risk：a systematic review and metaanalysis[J/OL]. Front Neurol，2015，6：7. https：//doi.org/10.3389/fneur.2015.00007.

[13]MATTI A I，LEE A W，CHEN C S. Concurrent branch retinal vein occlusion and cerebral venous thrombosis from oral contraceptive pill use[J]. Can J Ophthalmol，2010，45（5）：541-542.

[14]HORGA A，SANTAMARINA E，QUILEZ A，et al.Cerebral venous thrombosis associated with repeated use of emergency contraception[J/OL]. Eur J Neurol，2007，14（4）：e5. https：//doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01646.x.

[15]ZAVANONE C，PANEBIANCO M，YGER M，et al. Cerebral venous thrombosis at high altitude：A systematic review[J]. Rev Neurol（Paris），2017，173（4）：189-193.

[16]OZDEMIR H H，VAROL S，AKIL E，et al.Evaluation of cerebral venous thrombosis secondary to oral contraceptive use in adolescents[J]. Neurol Sci，2015，36（1）：149-153.

[17]SIDHOM Y，MANSOUR M，MESSELMANI M，et al. Cerebral venous thrombosis：clinical features，risk factors，and long-term outcome in a Tunisian cohort[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（6）：1291-1295.

[18]SIDOROV E V，F(xiàn)ENG W，CAPLAN L R. Stroke in pregnant and postpartum women[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther，2011，9（9）：1235-1247.

[19]AGUIAR DE SOUSA D，CANHAO P，CRASSARD I，et al. Safety of Pregnancy After Cerebral Venous Thrombosis：Results of the ISCVT（International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis）-2 PREGNANCY Study[J]. Stroke，2017，48（11）：3130-3133.

[20]RAZMARA A，BAKHADIROV K，BATRA A，et al. Cerebrovascular complications of pregnancy and the postpartum period[J]. Curr Cardiol Rep，2014，16（10）：532.

[21]O'BRIEN P，HEANEY D. Cerebrovascular complications during pregnancy and the puerperium[J]. Eur J Neurol，2011，18（6）：801-802.

[22]MUELLER-MANG C，MANG T，PIRKER A，et al.Posterior reversible encephalopathy syndrome：do predisposing risk factors make a difference in MRI appearance?[J]. Neuroradiology，2009，51（6）：373-383.

[23]COLLINS P. Clinical cardiovascular studies of hormone replacement therapy[J/OL]. Am J Cardiol，2002，90（1a）：30f-34f. https：//doi.org/10.1016/S0002-9149（01）02220-2.

[24]LO Y C，TSAI J L，TSAI I T，et al. Headache，oestrogens，homocysteinaemia and cerebral venous thrombosis[J]. QJM，2016，109（10）：685-686.

[25]SCARABIN P Y. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women[J/OL]. Front Horm Res，2014，43：21-32. https：//doi.org/10.1159/000360554.

[26]LAMAZOU F，LEGOUEZ A，LETOUZEY V，et al. Ovarian hyperstimulation syndrome：pathophysiology，risk factors，prevention，diagnosis and treatment[J]. J Gynecol Obstet Biol Reprod（Paris），2011，40（7）：593-611.

[27]MAN B L，HUI A C. Cerebral venous thrombosis secondary to ovarian hyperstimulation syndrome[J].Hong Kong Med J，2011，17（2）：155-156.

[28]HASSA H，AYDIN Y，OGE T，et al. Incompletely Evaluated ART Leading to Ectopic Pregnancy and Cerebral Thrombosis[J]. Int J Fertil Steril，2013，7（2）：138-141.

[29]袁俊亮，王雙坤，郭曉娟，等. 卵巢過度刺激綜合征合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能減退引起的靜脈竇血栓一例[J]. 中華醫(yī)學雜志，2015，95（28）：2322-2323.

[30]YANG S，YUAN J，QIN W，et al. The Clinical Characteristics of Acute Cerebrovascular Accidents Resulting from Ovarian Hyperstimulation Syndrome[J]. Eur Neurol，2017，77（5-6）：221-230.

[31]趙久良，張瑤，孫伊多，等. 抗磷脂綜合征并發(fā)顱內(nèi)靜脈竇血栓臨床特點[J]. 中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2016，1（10）：4-9.

[32]RIZZO L，CRASTO S G，RUDA R，et al. Cerebral venous thrombosis：role of CT，MRI and MRA in the emergency setting[J]. Radiol Med，2010，115（2）：313-325.

[33]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組. 中國顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南2015[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48（10）：819-829.

[34]YANG Q，DUAN J，F(xiàn)AN Z，et al. Early Detection and Quantification of Cerebral Venous Thrombosis by Magnetic Resonance Black-Blood Thrombus Imaging[J]. Stroke，2016，47（2）：404-409.

[35]MECKEL S，REISINGER C，BREMERICH J，et al.Cerebral venous thrombosis：diagnostic accuracy of combined，dynamic and static，contrast-enhanced 4D MR venography[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2010，31（3）：527-535.

[36]NIU P P，YU Y，GUO Z N，et al. Diagnosis of non-acute cerebral venous thrombosis with 3D T1-weighted black blood sequence at 3T[J/OL]. J Neurol Sci，2016，367：46-50. https：//doi.org/10.1016/j.jns.2016.05.052.

[37]ALONS I M，JELLEMA K，WERMER M J，et al. D-dimer for the exclusion of cerebral venous thrombosis：a meta-analysis of low risk patients with isolated headache[J/OL]. BMC Neurol，2015，15：118. https：//doi.org/10.1186/s12883-015-0389-y.

[38]MAKANJUOLA A I，F(xiàn)AROMBI T H，YARIA J O，et al. Cerebral Venous Thrombosis，Protein S Deficiency and Pregnancy Triad：A Case Report[J].West Afr J Med，2015，34（3）：201-205.

[39]BUSHNELL C，SAPOSNIK G. Evaluation and management of cerebral venous thrombosis[J/OL].Continuum（Minneap Minn），2014，20：335-351.https：//doi.org/10.1212/01.CON.0000446105.67173.a8.

[40]EDLOW J A，CAPLAN L R，O'BRIEN K，et al.Diagnosis of acute neurological emergencies in pregnant and post-partum women[J]. Lancet Neurol，2013，12（2）：175-185.