卵圓孔未閉的治療和反常栓塞風(fēng)險量表臨床應(yīng)用研究進展

范學(xué)慧，鐘鏑，陳洪蘋，李國忠，趙秀麗

卒中是全球第二位死亡原因，中國居民第一位死亡原因，其所帶來的不良后果嚴重影響人們的生活，尤其對于青中年人，其中10%的卒中事件發(fā)生在18～50歲的人群中[1]。30%～40%的缺血性卒中沒有明確的原因，稱為隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）[2-3]。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）和CS發(fā)病密切相關(guān)，這一觀點早已被證實[4]。研究發(fā)現(xiàn)，PFO在CS中的患病率為21%～63%[4-6]。而PFO引起卒中最可能的機制為反常栓塞[7-8]。本文對目前PFO治療的研究，以及反常栓塞風(fēng)險量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）在PFO中的臨床應(yīng)用進行綜述。

1 卵圓孔未閉治療的相關(guān)研究

1.1 藥物治療 伴卵圓孔未閉的隱源性卒中研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study，PICSS）是一項42個中心的隊列研究，將630例卒中患者（265例CS，365例已知卒中亞型）隨機分配到華法林或阿司匹林治療組，2年隨訪中伴或不伴PFO的患者在總體人群中[14.8%vs15.4%；風(fēng)險比（hazard ratio，HR）0.96，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.62～1.48，P=0.84]和在CS人群中（14.3%vs12.7%；HR1.17，95%CI0.60～2.37，P=0.65）復(fù)發(fā)性缺血性卒中或死亡的發(fā)生率無明顯差異，在隨機分配到華法林或阿司匹林治療組的PFO患者中，復(fù)發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)事件的風(fēng)險無顯著差異（16.5%vs13.2%；HR1.29，95%CI0.63～2.64，P=0.49）[2]。一項針對15個觀察性研究的meta分析，對2548例CS或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者進行了藥物治療，結(jié)果顯示，在伴或不伴PFO的患者中，復(fù)發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病事件的風(fēng)險基本相同，其中4個有對照組的研究中（包含1081例患者）卒中或TIA的復(fù)發(fā)率為4.0/100人年（95%CI3.5～5.1）[8]。另一項觀察性研究的meta分析顯示，接受藥物治療的患者每年的復(fù)發(fā)性卒中的發(fā)病率為2.53/100人年（95%CI1.91～3.35）[9]。研究人員收集了12個數(shù)據(jù)庫中2385例經(jīng)藥物治療（804例抗凝治療，1581例抗血小板治療）的CS患者數(shù)據(jù)，使用抗凝藥物和抗血小板藥物在復(fù)發(fā)性卒中、TIA或死亡上的主要復(fù)合結(jié)果（校正HR0.76，95%CI0.52～1.12）或單獨卒中的次要結(jié)果（校正HR0.75，95%CI0.44～1.27）差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。

仍缺乏可靠的數(shù)據(jù)證明抗凝或抗血小板治療是預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的首選治療策略。2014年美國缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南建議，對缺血性卒中或TIA合并PFO時，對于沒有抗凝治療的患者，推薦進行血小板治療（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)），對于缺血性卒中或TIA，同時合并PFO和靜脈來源栓塞時，推薦抗凝治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）[11]。

1.2 手術(shù)治療 一些觀察性研究證明了PFO封堵手術(shù)的安全性，手術(shù)成功率高達99%[12-16]。對352例患有CS接受卵圓孔封堵術(shù)治療的患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為3.4%，1年和4年卒中或TIA的復(fù)發(fā)率分別為0.9%和2.8%[12]。一項meta分析中，包含了39個觀察性研究使用不同封堵裝置[封堵裝置包括5種：Amplatzer、CardioSEAL、PFOStar（Cardia Inc，Burnsville，MN）、STARFlex和Helex]治療的8185例患者和19個研究接受抗凝或抗血小板治療的2142例患者，復(fù)發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)事件（卒中或TIA）在PFO封堵術(shù)治療的患者中發(fā)生率為0.78/100人年（95%CI0.48～1.05），而在接受藥物治療的患者中發(fā)生率為4.39/100人年（95%CI3.20～5.59）。房性心律失常為手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為3.9%（95%CI2.7～6.1），最常見于CardioSEAL（10.2/100人年）和STARFlex裝置（9.0/100人年）。封堵裝置引起的血栓形成發(fā)生率為0.6%（95%CI0.3～0.9），最常見于STARFlex裝置[17-18]。

1.3 藥物治療與手術(shù)治療的主要臨床對照試驗

1.3.1 CLOSURE試驗 應(yīng)用STARFlex封堵PFO以預(yù)防由反常性栓塞所致卒中和（或）TIA研究（Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE）納入909例患者，其中封堵治療組447例，藥物治療組462例，卒中復(fù)發(fā)率分別為2.9%和3.1%（P=0.79），TIA復(fù)發(fā)率分別為3.1%和4.1%（P=0.44），比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在有PFO的CS或TIA患者中，封堵治療并不比單獨藥物治療在預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中或TIA方面帶來更大獲益[19]。

1.3.2 PC試驗 應(yīng)用Amplatzer PFO封堵器經(jīng)皮封堵PFO與藥物治療預(yù)防隱源性栓塞的臨床研究（Clinical Trial Comparing Percutaneous Closure of PFO Using the Amplatzer PFO Occluder with Medical Treatment in Patients with Cryptogenic Embolism，PC-Trail）為29個中心的一項多中心優(yōu)勢性試驗，納入414例PFO患者，年齡＜60歲，這些患者隨機分配接受Amplatzer PFO封堵PFO或接受藥物治療，主要終點事件是死亡、非致命性卒中、TIA或外周血栓栓塞。結(jié)果顯示與藥物治療相比，封堵PFO并未顯著降低主要終點事件的風(fēng)險（封堵治療組發(fā)生率為3.4%，而藥物治療組為5.2%；HR0.63，95%CI0.24～1.62，P=0.34），比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與藥物治療相比，封堵治療PFO用于隱源性栓塞的二級預(yù)防并未使復(fù)發(fā)性栓塞事件或死亡的風(fēng)險顯著降低。而主要終點事件包括死亡和TIA，可能降低了評價PFO封堵治療效果的能力[20]。

1.3.3 RESPECT延長試驗 比較PFO封堵術(shù)與現(xiàn)行標準治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的隨機研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）是一項前瞻性、多中心、隨機對照及事件驅(qū)動性試驗。入選患者按照1∶1的比例隨機分配至封堵組或藥物治療組，其中499例被分配至封堵組，481例被分配至藥物治療組。使用Cox成比例風(fēng)險模型進行計算，發(fā)現(xiàn)封堵組的療效更佳，卒中風(fēng)險降低50.8%（95%CI0.22～1.11，P=0.08）。封堵組的嚴重不良事件發(fā)生率為23.0%，藥物治療組為21.6%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究有設(shè)計嚴密、納入標準嚴格、選擇封堵器可靠及隨訪時間長等優(yōu)點，證明了PFO封堵治療的有效性[21]。

1.3.4 Gore REDUCE試驗 應(yīng)用Gore HELEX或Gore CARDIOFORM封堵器聯(lián)合抗血小板藥物治療降低PFO患者卒中復(fù)發(fā)或影像學(xué)證實的TIA研究（Gore HELEX Septal Occluder/Gore CARDIOFORM Septal Occluder and Antiplatelet Medical Management for Reduction of Recurrent Stroke or Imaging-Confirmed TIA in Patients with Patent Foramen Ovale，Gore REDUCE）共納入664例患者，441例行PFO封堵聯(lián)合抗血小板治療，223例單純抗血小板藥物治療。PFO封堵組缺血性卒中的發(fā)生率低于單用抗血小板組（1.4%vs5.4%；HR0.23，95%CI0.09～0.62，P=0.002），PFO封堵組的新發(fā)腦梗死率明顯低于單用抗血小板組（5.7%vs11.3%；相對危險度0.51，95%CI0.29～0.91，P=0.04）。結(jié)果表明，PFO封堵聯(lián)合抗血小板治療的患者復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險低于單用抗血小板治療的患者[22]。

1.3.5 CLOSE試驗 PFO封堵治療或抗凝治療vs抗血小板治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)研究（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）將患者隨機分為PFO封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板組（238例）、單獨抗血小板組（235例）、單獨抗凝組（187例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PFO封堵術(shù)組無卒中事件復(fù)發(fā)，發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥14例（5.9%），單獨抗血小板組14例發(fā)生卒中（HR0.03，95%CI0～0.26，P＜0.001），PFO封堵術(shù)組的心房顫動發(fā)生率高于單獨抗血小板組（4.6%vs0.9%，P=0.02）。研究結(jié)果認為，PFO封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板治療的患者卒中復(fù)發(fā)率低于單獨抗血小板治療的患者，PFO封堵術(shù)增加了心房顫動風(fēng)險[23]。

盡管很多研究對于PFO如何治療仍存在爭議，但手術(shù)成功率在不斷提高，封堵器械在不斷進步，PFO封堵手術(shù)聯(lián)合抗血小板藥物治療對預(yù)防卒中/TIA的復(fù)發(fā)可能起到更好的治療效果。

2 反常栓塞風(fēng)險量表的臨床應(yīng)用

2.1 反常栓塞風(fēng)險量表評分的提出 如患者出現(xiàn)栓塞同時又存在PFO，為判定患者的PFO是否和栓塞有關(guān)，David M. Kent等[7]在2013年提出了RoPE評分。RoPE評分范圍0～10分，該量表分為兩部分，其中年齡因素占了很大一部分，患者越年輕，則得分越高，另一部分包括有皮層梗死，無高血壓史、糖尿病史、卒中/TIA史、吸煙史5個因素。如果患者的RoPE評分0～3分，PFO相關(guān)卒中的概率接近于0，6分約62%，9～10分約88%；0～3分2年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險高達20%，而9～10分2年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險僅為2%，即評分越高，PFO相關(guān)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險越低。

2.2 國外反常栓塞風(fēng)險量表評分的應(yīng)用CLOSURE試驗后，Sammy Elmariah等[24]在2014年應(yīng)用Cox風(fēng)險回歸方法分析了909例患者，其中復(fù)發(fā)缺血性神經(jīng)系統(tǒng)事件52例，這些患者普遍體質(zhì)指數(shù)較高，患有糖尿病、高血壓、缺血性心臟病。研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動（HR4.85，95%CI2.05～11.47，P=0.0003）、糖尿?。℉R5.54，95%CI2.27～13.57，P=0.0002）為缺血性神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。作者研究了RoPE評分和缺血性神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系，RoPE評分≤5分與＞5分的患者神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復(fù)發(fā)率為14.5%vs4.2%（P＜0.0001）。此研究推測，STARFlex封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板藥物治療CS合并PFO的獲益效果可能被STARFlex封堵器血栓形成和新發(fā)心房顫動等不良事件所抵消。另一項分析1324例CS伴有PFO患者的研究，隨訪中位數(shù)為2.2年。此研究將RoPE評分＞6分定義為PFO相關(guān)性卒中，RoPE評分≤6分定義為非PFO相關(guān)性卒中，對于低RoPE評分組，年齡較大和使用抗血小板藥物（對比華法林）治療是神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測因子；相反超聲心動圖特征（隔膜過度活動和小分流）和既往卒中/TIA是高RoPE評分組的重要預(yù)測因子。結(jié)果表明，根據(jù)RoPE評分對PFO相關(guān)性進行分類時，復(fù)發(fā)的預(yù)測因子不同，提示CS和PFO患者形成了不同卒中機制的異質(zhì)組。超聲心動圖特征僅與高RoPE評分組的復(fù)發(fā)有關(guān)[25]。

Benjamin S. Wessler等[26]為了研究CS和PFO患者中經(jīng)顱多普勒（contrast transcranial Doppler，c-TCD）測量的右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的大小是否與RoPE評分相關(guān)，發(fā)現(xiàn)RoPE評分可預(yù)測c-TCD測量的RLS是否存在（c-統(tǒng)計量=0.66），對于CS患者，c-TCD的RLS嚴重程度與RoPE評分呈正相關(guān)（r=0.15，P=0.01）。Elisabetta Mariucci等[27]回顧性分析了402例行PFO封堵手術(shù)的患者，平均隨訪時間為（7±3）年，卒中復(fù)發(fā)率為3.2%，TIA復(fù)發(fā)率為2.7%。此研究也應(yīng)用了RoPE評分，經(jīng)多變量Cox比例風(fēng)險模型確定封堵手術(shù)時年齡≥55歲（OR3.16，P=0.007）和RoPE評分＜7（OR3.21，P=0.03）可作為復(fù)發(fā)性神經(jīng)事件的預(yù)測因子。研究者認為，PFO封堵后復(fù)發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)事件很少見，通常是非隱源性的，與血管危險因素或心房顫動相關(guān)，年齡超過55歲的患者和RoPE評分＜7的患者可能從PFO封堵中獲益較少，PFO封堵手術(shù)后，終身嚴格的控制血管危險因素是十分必要的。

2.3 國內(nèi)反常栓塞風(fēng)險量表評分的應(yīng)用 鄭華光等[28]研究了合并PFO的CS或TIA患者中不同PFO大小和RLS之間的關(guān)聯(lián)性，PFO相關(guān)性缺血性卒中組37例，其他病因組（PFO不相關(guān)）7例，兩組的RoPE評分分別為5（4.5，7.0）和6（4.0，8.0），比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PFO相關(guān)性缺血性卒中患者根據(jù)PFO大小分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小PFO組（＜2 mm）和中/大PFO組（≥2 mm）相比較，兩組的RoPE評分分別為（5.5±1.9）分、（6.3±2.0）分（P＞0.05），后者更容易累及后循環(huán)。依據(jù)RLS大小分為三組，RoPE評分分別為（5.4±1.7）分、（6.5±2.7）分、（5.8±2.0）分（P＞0.05）。PFO大小和RLS之間無顯著性相關(guān)（r=0.031，P＞0.05）。RoPE評分可能有助于進一步區(qū)分PFO的大小和RLS的嚴重程度。一項研究回顧性分析了138例CS患者RLS嚴重程度與RoPE評分的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示RoPE評分與RLS嚴重程度呈正相關(guān)（等級相關(guān)，r=0.26，P＜0.05）。Valsalva動作可提高c-TCD及對比增強經(jīng)胸超聲心動圖對RLS的發(fā)現(xiàn)率（P＜0.01）[29]。另一項研究回顧性分析合并PFO的中青年腦梗死患者，分為CS組46例，非CS組42例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并PFO的CS組RoPE評分顯著高于非CS組[（6.8±2.5）分vs（5.5±1.4）分，P＜0.01]，提示PFO所致的反常栓塞是CS的一個重要因素[30]。

有關(guān)PFO的治療一直是近幾年研究的熱點，選擇哪種治療方式仍然存在爭議，在臨床上需結(jié)合患者的情況選擇適合的治療方法。RoPE評分由于其計算和操作方便成為近期研究的重點，對于RoPE評分的更多臨床應(yīng)用價值尚需進一步的分析和研究。