缺血性卒中靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血研究進(jìn)展

梁志剛，楊紹婉，于國平

流行病學(xué)調(diào)查顯示，缺血性卒中具有高復(fù)發(fā)、高致殘、高死亡率的特點，美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗表明[1-2]，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療是缺血性卒中急性期最有效的藥物治療方法，可顯著改善患者臨床預(yù)后。Werner Hacke等[3]進(jìn)一步證實卒中癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的安全性和有效性。溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生率為2.4%～4.9%，嚴(yán)重殘疾或死亡率高達(dá)90%[4]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。深入了解溶栓后sICH的預(yù)測因素、治療方法對臨床應(yīng)用有重要指導(dǎo)意義。

1 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的理論機(jī)制

溶栓后出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是缺血性損傷、再灌注損傷、凝血障礙多因素導(dǎo)致血腦屏障通透性增加的病理過程。在缺血早期，內(nèi)皮細(xì)胞屏障受損導(dǎo)致水和其他小分子物質(zhì)滲出[5]，繼而基底層的屏障作用被降解，導(dǎo)致出血的發(fā)生。此外，盡管rt-PA半衰期較短，但其對凝血系統(tǒng)的作用時間較長[6]，導(dǎo)致纖維蛋白原水平降低、凝血酶原時間延長及部分凝血活酶時間延長，這些異常引起凝血障礙，用藥后作用可持續(xù)超過24 h。Solveig Horstmann等[7]發(fā)現(xiàn)rt-PA及纖溶酶原還可通過脂蛋白受體-1等信號傳導(dǎo)破壞血腦屏障并與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）系統(tǒng)相互作用，加重MMP功能的失調(diào)，加速基質(zhì)降解。上述為rt-PA溶栓后HT的可能機(jī)制。

2 溶栓后HT的評估

歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Study Ⅱ，ECASSⅡ）標(biāo)準(zhǔn)將HT分為兩種[8]：①出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI）：圍繞梗死灶邊緣的微出血點（HI-1）；出血在梗死灶內(nèi)融合，無占位效應(yīng)（HI-2）。②腦實質(zhì)出血（parenchymal hematoma，PH）：血腫體積≤梗死灶的30%，有輕微占位效應(yīng)（PH-1）；血腫體積＞梗死灶30%，有明顯占位效應(yīng)（PH-2）。sICH主要根據(jù)出血的放射學(xué)分類和神經(jīng)功能惡化程度定義：①歐洲卒中溶栓安全性檢測觀察（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)[9]：PH導(dǎo)致美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分增加≥4分或死亡；②NINDS標(biāo)準(zhǔn)[1]：復(fù)查顱腦計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示顱內(nèi)出血，并伴有與出血相關(guān)的神經(jīng)功能惡化；③ECASS Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)[10]：與基線相比NIHSS評分增加≥4分或36 h死亡且合并實質(zhì)性血腫。

3 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素

3.1 出血轉(zhuǎn)化相關(guān)卒中危險因素

3.1.1 高齡 P N Sylaja等[11]將加拿大rt-PA卒中療效研究（Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study，CASES）的1135例患者分為≥80歲年齡組及＜80歲年齡組，分析發(fā)現(xiàn)兩個年齡組溶栓后發(fā)生HT風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Pallav Bhatnagar等[12]證實高齡患者溶栓后sICH的風(fēng)險增加，但溶栓治療可降低80歲以上患者90 d死亡率。第三次國際卒中試驗（the Third International Stroke Trial，IST-3）研究認(rèn)為雖高齡急性缺血性患者總體預(yù)后差，但不改變?nèi)芩ㄖ委煄淼墨@益[13]。高齡不是溶栓治療的禁忌，經(jīng)仔細(xì)選擇的患者同樣可從溶栓治療中獲得生存和功能改善的益處。

3.1.2 溶栓時間窗 NINDS首次證實卒中發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓是安全且有效的[1]。ECASS Ⅲ研究證實缺血性卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)溶栓均可獲益[14]。IST-3曾將溶栓時間窗放寬到6 h，發(fā)現(xiàn)血管閉塞時間越長，溶栓后越易發(fā)生HT[13]。溶栓時間延遲是預(yù)測HT及預(yù)后的關(guān)鍵危險因素。溶栓時間窗外的患者需要多模影像評估存在缺血半暗帶的篩選確定才進(jìn)行溶栓治療[15]，在溶栓時間窗內(nèi)應(yīng)優(yōu)化缺血性卒中救治流程，縮短入院至溶栓開始時間（door to needle time，DNT）/發(fā)病至開始治療時間（onset to treatment time，OTT）時間，盡快啟動溶栓，減少HT尤其sICH的發(fā)生。

3.1.3 NIHSS評分 高NIHSS評分的缺血性卒中多為主干血管閉塞導(dǎo)致，梗死面積越大，基膜受損越重，出血可能性就越大，且腦水腫形成會導(dǎo)致腦血管受壓、局部腦組織缺血、血管壁損傷等，均可使溶栓后再灌注出血發(fā)生率增高[16]。有報道顯示基線NIHSS評分≤10分的患者溶栓后sICH的比例＜3%，而基線NIHSS評分≥20分則該比例上升5%[17]，且基線NIHSS評分每增加1分，溶栓后PH風(fēng)險增高1.35倍[18]。雖然NIHSS評分高、大面積腦梗死患者進(jìn)行溶栓治療后發(fā)生HT的概率較大，但不是溶栓的禁忌，時間窗內(nèi)仍具有積極治療的價值。

3.1.4 高血壓 指南推薦溶栓前血壓應(yīng)控制于185/110 mm Hg以下，溶栓后血壓應(yīng)控制在180/105 mm Hg[19]。Maxim Mokin等[20]發(fā)現(xiàn)，基線收縮壓升高與溶栓治療相關(guān)性血腫體積增大呈正相關(guān)，降低收縮壓與血腫體積增大呈負(fù)相關(guān)，說明收縮期高血壓可促進(jìn)溶栓后顱內(nèi)血腫增大。高血壓導(dǎo)致溶栓后血管再通的高灌注，是引起HT的主要原因。溶栓患者的血壓控制應(yīng)遵循指南，做到達(dá)標(biāo)，結(jié)合臨床實踐，個體化的控制血壓減少高灌注，是減少sICH的關(guān)鍵[21]。

3.1.5 糖尿病 動脈內(nèi)應(yīng)用重組尿激酶原治療急性腦血栓栓塞試驗Ⅱ（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Ⅱ，PROACTⅡ）研究顯示，卒中患者基線血糖＞200 mg/dl（11.11 mmol/L），溶栓后sICH的風(fēng)險增加[22]。Nishant Mishra等[23]用糖尿病腦梗死大鼠模型模擬臨床溶栓，證明與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠的再灌注率低，HT率高；存活的糖尿病大鼠神經(jīng)功能缺損評分明顯增加。長期高血糖導(dǎo)致微血管病變以及部分血腦屏障損傷，溶栓治療引起MMP上調(diào)，加重基底層損傷，使血管壁完整性喪失，從而引起溶栓后sICH[5]。有糖尿病的卒中患者溶栓，應(yīng)控制好基線血糖。

3.1.6 心房顫動 伴有心房顫動的缺血性卒中患者發(fā)病時癥狀更重，HT概率大[24]。按現(xiàn)有指南及藥物適應(yīng)證，發(fā)病3 h內(nèi)凝血功能國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7是rt-PA靜脈溶栓禁忌證[25]。Gustavo Saposnik等[26]研究顯示，伴有心房顫動，特別是心房顫動服用抗凝藥物的卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險高，認(rèn)為心房顫動可作為溶栓后HT的預(yù)測指標(biāo)。Mervyn D I Vergouwen等[27]對1739例患者分析發(fā)現(xiàn)，卒中前服用華法林但未達(dá)到抗凝強(qiáng)度（INR＜1.7）的患者接受rt-PA治療后sICH的風(fēng)險并未增加。大型登記研究在校正卒中嚴(yán)重程度、老年、合并疾病等因素后認(rèn)為，INR達(dá)標(biāo)的華法林治療并不獨立增加sICH風(fēng)險[28]。綜合既往研究，目前認(rèn)為雖然心房顫動患者急性期溶栓后總的顱內(nèi)出血風(fēng)險增加，但影響遠(yuǎn)期預(yù)后的sICH比例并沒有明顯增高。

3.1.7 發(fā)病前抗血小板藥物應(yīng)用 SITS模型指出溶栓前阿司匹林與氯吡格雷雙抗、阿司匹林單抗均是sICH的獨立危險因素[29]。Laura Dorado等[30]研究認(rèn)為，與無抗血小板藥物使用的患者相比，溶栓前有抗血小板藥物使用的患者發(fā)生實質(zhì)性腦出血的風(fēng)險增加，而sICH的發(fā)生率并不顯著高于對照組，治療后90 d神經(jīng)功能恢復(fù)無顯著差異。James C. Grotta等[31]則認(rèn)為，溶栓治療前使用抗血小板藥物的患者發(fā)生早期臨床神經(jīng)功能惡化的比例低，考慮可能因為抗血小板藥物的生物活性在溶栓治療后阻止血管早期再閉塞。在臨床治療過程中，不需糾結(jié)是否服用抗血小板藥物，應(yīng)積極給予靜脈溶栓治療改善患者預(yù)后。

3.2 出血轉(zhuǎn)化相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)

3.2.1 血鈣水平 Yang Guo等[32]認(rèn)為血清鈣水平低與溶栓后HT相關(guān)?？紤]有兩種機(jī)制可以解釋溶栓后血清鈣水平與HT的關(guān)系。首先，鈣離子是凝血級聯(lián)反應(yīng)中不可或缺的輔助因子，在凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化中起著重要的作用；其次，有證據(jù)表明，位于血管周圍感覺神經(jīng)中的細(xì)胞外鈣受體的激活可能導(dǎo)致血管擴(kuò)張物質(zhì)的釋放，從而介導(dǎo)動脈舒張。因此，低血清鈣水平可能導(dǎo)致局部缺血區(qū)血管的持續(xù)收縮，隨后升高局部血壓并導(dǎo)致HT[33]。血清鈣水平較低可能是溶栓后HT的預(yù)測指標(biāo)，尚需要進(jìn)一步的研究證實。

3.2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，MMP-2、MMP-9與溶栓后HT相關(guān)。MMP-2可裂解神經(jīng)-血管單元，破壞血腦屏障完整性，導(dǎo)致早期HT[34]。腦缺血發(fā)生時，促炎癥因子會誘導(dǎo)MMP-9過度表達(dá)和活性異常增高，MMP-9通過降解腦血管周圍基膜，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡和腦損傷等介導(dǎo)延遲的血腦屏障開放，進(jìn)而參與HT的發(fā)生和演變[35]。MMP-9水平高低可以間接反映神經(jīng)元的損害程度，對于判斷病情嚴(yán)重程度、預(yù)后及治療方案的及時調(diào)整等有重要的指導(dǎo)意義。

3.2.3 細(xì)胞纖連蛋白 纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)n）是促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的黏附二聚體糖蛋白。細(xì)胞纖連蛋白（c-Fn）主要局限于血管內(nèi)皮，其高血漿水平可能是內(nèi)皮損傷的提示。Fn通過介導(dǎo)血小板與纖維蛋白的黏附而在血凝塊形成中起重要作用[36]，因此繼發(fā)于缺血的血管內(nèi)皮c-Fn的消失可能會破壞凝結(jié)機(jī)制，促進(jìn)HT的發(fā)展。María del Mar Castellanos等[36]進(jìn)一步證實，血漿c-Fn≥3.6 μg/ml是溶栓治療后HI-2和PH的獨立預(yù)測因子，且基線血漿纖連蛋白水平升高與HT呈正相關(guān)性。

3.2.4 活性氧 活性氧（reactive oxygen species，ROS）在溶栓治療后早期HT階段發(fā)揮重要作用。缺血組織再灌注產(chǎn)生的ROS增加通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞而破壞神經(jīng)血管單位，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加和HT的發(fā)生[37]。另外，活性氧物質(zhì)在血管重塑和血管生成中同樣具有重要作用，因此可能導(dǎo)致延遲性HT發(fā)生[38]，但尚需進(jìn)一步研究來確定ROS在溶栓治療后遲發(fā)性HT中的作用。

3.3 出血轉(zhuǎn)化相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)

3.3.1 CT灌注參數(shù) Ke Lin等[39]發(fā)現(xiàn)急性卒中患者腦CT灌注成像（CT perfusion，CTP）梗死表面滲透物（permeability surface product，PS）值顯著增高能有效預(yù)測溶栓后出血的發(fā)生，對臨床治療具有指導(dǎo)意義。Ozlem Ozkul-Wermester等[40]采用Logistic回歸分析證實梗死區(qū)PS＞0.84 ml/（100 g·min）是HT的獨立預(yù)測因素。A.R. Jain等[41]認(rèn)為相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）與HT呈負(fù)相關(guān)，考慮rCBV越低，患側(cè)CBV較健側(cè)越小，表明缺血越嚴(yán)重，血腦屏障破壞越嚴(yán)重，發(fā)生HT可能性增高?；颊咴谌芩ㄇ巴晟艭TP檢查可根據(jù)rCBV、PS等相關(guān)指標(biāo)評估溶栓后HT風(fēng)險。

3.3.2 側(cè)支循環(huán) 側(cè)支循環(huán)可預(yù)測溶栓患者的血管再通成功率、梗死面積及臨床嚴(yán)重程度[42]。側(cè)支循環(huán)差的患者血管再通后HT發(fā)生率高、臨床神經(jīng)功能易惡化[24]。Niko Sillanp??等[43]研究顯示側(cè)支循環(huán)差的患者CT血管成像（CT angiography，CTA）原始圖像Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）隨之降低；Harri Rusanen等[44]認(rèn)為卒中急性期CTP顯示較高的CBV ASPECTS評分、平均通過時間ASPECTS評分對預(yù)測是否可形成良好的側(cè)支循環(huán)有著重要的價值。CTP評估側(cè)支循環(huán)是否比CTA更具有優(yōu)勢仍需大量的研究來驗證。在未來的研究中，期望建立以多模式CT/MRI為基礎(chǔ)的綜合標(biāo)準(zhǔn)的評估體系，對卒中后側(cè)支循環(huán)進(jìn)行全面、準(zhǔn)確地評估以指導(dǎo)溶栓治療。

3.3.3 腦白質(zhì)疏松 腦白質(zhì)疏松也稱為腦白質(zhì)高信號，指腦室周圍及半卵圓中心區(qū)域腦白質(zhì)的彌漫性斑點狀或點片狀改變。Andreas Charidimou等[45]對7000例接受rt-PA溶栓治療的缺血性卒中患者進(jìn)行薈萃分析表明，存在腦白質(zhì)疏松的患者溶栓后sICH風(fēng)險較高（比值比2.53，95%可信區(qū)間1.92～3.34，P＜0.0001）；另納入的6項研究顯示腦白質(zhì)疏松是溶栓后sICH的獨立預(yù)測因子（n=4976；比值比1.75，95%可信區(qū)間1.35～2.27，P＜0.0001）。Qianqian Lin等[46]對11項試驗進(jìn)行薈萃分析證實了Andreas的觀點。以上研究均僅證明腦白質(zhì)疏松癥是溶栓后sICH的危險因素，不應(yīng)誤解為腦白質(zhì)疏松患者不支持溶栓。2008年Andrew M Demchuk等[47]的研究也支持腦白質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行溶栓治療仍可獲益。

3.3.4 腦微出血 存在腦微出血且接受溶栓治療的患者中，約10%～43%出現(xiàn)繼發(fā)性HT[48]。Jens Fiehler等[49]發(fā)現(xiàn)腦微出血增加溶栓后HT和sICH的發(fā)生率。腦微出血的患者往往存在易出血的腦血管病基礎(chǔ)，在進(jìn)行溶栓治療時，由于缺血性血管壁損傷、繼發(fā)性纖溶和血流再通后灌注壓增高等原因破壞血腦屏障，導(dǎo)致血漿成分外滲和水腫形成，發(fā)生溶栓后HT[50]。急性期顱腦CT很難發(fā)現(xiàn)微出血，對于懷疑多發(fā)微出血的患者可急診行MRI磁敏感加權(quán)成像檢查，進(jìn)行個體化的精準(zhǔn)治療。

基于以上相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)與溶栓后HT之間的研究，筆者認(rèn)為臨床應(yīng)改善急診流程并對有相關(guān)危險因素的患者快速進(jìn)行多模影像學(xué)評估，更精準(zhǔn)地篩選患者，避免溶栓后HT尤其是sICH的發(fā)生。

3.4 HT預(yù)測模型 溶栓后sICH的預(yù)測可對溶栓治療起到很好的指導(dǎo)作用，單一的預(yù)測因素很難短時間內(nèi)對患者進(jìn)行全面評估。越來越多的預(yù)測模型被用來預(yù)測溶栓后sICH的發(fā)生風(fēng)險（表1），這些評分量表仍存在缺陷，需要較大的多中心研究改善相關(guān)評分，以便早期篩查和診斷溶栓后sICH高風(fēng)險患者，更好地指導(dǎo)臨床治療。

4 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的處理

溶栓后非sICH患者的治療原則與自發(fā)性腦出血治療原則相似，控制血壓平穩(wěn)，及時給予對癥治療，通常預(yù)后相對較好。溶栓后sICH患者則預(yù)后較差，Michael Hill等[58]曾報道過52例溶栓后sICH患者，其死亡率和重度殘疾率高達(dá)98.1%，目前治療尚無一致方案。

一項多中心回顧性研究及最新聲明均顯示，對于溶栓后sICH患者，目前應(yīng)用較多的治療方法包括止血藥物（維生素K、新鮮冷凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物濃縮物、氨基己酸和重組因子Ⅶa）的應(yīng)用及外科手術(shù)（減壓開顱手術(shù)或血腫清除術(shù)）治療[59-60]。Shadi Yaghi等[59]的多中心研究認(rèn)為手術(shù)是唯一與降低院內(nèi)死亡率有關(guān)的治療方法，但其益處可能僅僅是降低死亡率，幸存者會有嚴(yán)重的殘疾率。

溶栓后sICH大多發(fā)生在溶栓治療后最初36 h內(nèi)，迅速診斷溶栓后sICH和早期糾正凝血障礙仍然是治療的主流，臨床醫(yī)生應(yīng)在溶栓治療后認(rèn)真觀察患者病情變化，及時發(fā)現(xiàn)sICH，早期治療以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

5 展望

rt-PA靜脈溶栓治療是缺血性卒中急性期最有效的治療方法，能有效緩解缺血性卒中的臨床癥狀，降低傷殘率和致死率，顯著改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸。積極的溶栓治療可能會引發(fā)HT甚至sICH，早期預(yù)測sICH、逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙的高效藥物和短時間起效藥物的研發(fā)均是臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注的焦點。應(yīng)積極尋求降低溶栓后sICH發(fā)生率的方法，發(fā)揮rt-PA溶栓治療的最佳效果。