高血脂病人中他汀類藥物治療引發(fā)2型糖尿病危險(xiǎn)性評(píng)估

左巖霞

（山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001）

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

以山東省中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院男性查體患者，高脂血癥（下列任一指標(biāo)高于正常：空腹血漿總膽固醇（＞5.17 mmol/l）、甘油三酯（＞2.3 mmol/l）以及低密度脂蛋白膽固醇（＞3.4 mmol/l））且無高血糖（空腹血糖（FPG）＜6.11 mmol/l并且餐后2小時(shí)血糖（2hPG）＜7.77 mmol/l）作為研究對(duì)象，患者年齡不低于40歲，不高于60歲，無他汀類藥物服用史，隨機(jī)分組。治療組（301例）均服用辛伐他汀片（20 mg，每天一次），對(duì)照組（271例）服用其他降脂藥物如立平脂等非他汀藥物治療。雙組病人均無需服用人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑的病史?；颊哌M(jìn)入試驗(yàn)的登記日期為2011年2月1日～2015年1月31日。首次登記需檢查身高，體重，血壓，血脂，空腹血糖及糖化血紅蛋白（HPLC離子交換色譜法）作為對(duì)照值，同時(shí)個(gè)人問卷調(diào)查其生活習(xí)慣，如吸煙飲酒等。此后每2周復(fù)查血壓，血脂，血糖一次；肝腎功能需每8周復(fù)查一次；隨訪期限為48周。研究結(jié)束時(shí)復(fù)查糖化血紅蛋白；對(duì)發(fā)現(xiàn)有明顯肝腎功能異常者，退出試驗(yàn)。對(duì)于懷疑新發(fā)糖尿病患者以任意血糖≥11.1 mmol/l或空腹血糖≥7.0 mmol/l確診，并及時(shí)飲食控制治療。所有實(shí)驗(yàn)室檢查以清晨空腹靜脈血為基礎(chǔ)。血壓測(cè)量及問卷調(diào)查由同一指定試驗(yàn)人員完成。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

病人血糖水平為本研究的第一研究變量，是計(jì)量變量，隨訪結(jié)果以t檢驗(yàn)作兩組間均數(shù)比較。如有新發(fā)糖尿病患者病例數(shù)，則為計(jì)數(shù)變量，兩組間在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)做x2檢驗(yàn)，估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度的95%可信區(qū)間（Miettinen法）。為精確計(jì)算他汀類治療組的致糖尿病危險(xiǎn)性，每個(gè)觀察對(duì)象對(duì)本實(shí)驗(yàn)貢獻(xiàn)的時(shí)間按周計(jì)算。隨訪每人每周（人周）為一單位，直至糖尿病診斷成立停止計(jì)入。其他副作用不做統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于隨訪缺失值按LOCF（Last Observation carried forword）方法處理。所有統(tǒng)計(jì)分析均由SAS程序完成（SAS 9.3， the SAS Institute，Cary，NC，USA.）。

2 試驗(yàn)結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)是一隨機(jī)分組的臨床對(duì)照研究。自2011年2月1日到2015年1月31日間共篩選并登記572名符合試驗(yàn)條件患者（治療組301人，對(duì)照組271人），每人隨訪時(shí)間為48周。最后一名試驗(yàn)參與者的隨訪截止日期是2016年2月1日。有3人因死亡原因失訪（治療組1人，對(duì)照組2人），其血糖值按LOCF處理。在所有患者中，其中新發(fā)糖尿病患者31例（治療組20例，對(duì)照組11例），無患者因重大的藥物毒副作用退出試驗(yàn)。

進(jìn)入研究時(shí)，治療組與對(duì)照組在平均年齡，血壓， 身高體重指數(shù)（BMI），血脂，血糖以及糖化血紅蛋白未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，見表1。研究對(duì)象均為高血脂患者，血糖水平及糖化血紅蛋白未見異常。患者的家族史及吸煙飲酒等習(xí)慣，未觀察到兩組有明顯區(qū)別，見表2。

他汀類藥物藥物組的患者血糖水平試驗(yàn)初始值為（5.37±0.33）mmol/l，經(jīng)過48周的他汀類藥物治療，血糖最后檢測(cè)值為（6.03±0.94）mmol/l。其中21例病人被診斷為糖尿病，并行飲食控制治療。兩組間患者經(jīng)48周治療后血糖及糖化血紅蛋白水平的比較，見表3，未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。在研究過程中的患者血糖均值在正常范圍內(nèi)波動(dòng)。見圖1。本實(shí)驗(yàn)中在他汀類藥物治療組共有20（6.64%）例診斷為新糖尿病患者，而在對(duì)照組有11（4.06%）例新糖尿病患者。他汀組的人年發(fā)病率為6.84/百人年，而對(duì)照組為4.10/百人年。相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為1.67（95% 可信區(qū)間1.06，6.49），x2檢驗(yàn)顯示P=0.015，他汀組新發(fā)糖尿病患者危險(xiǎn)性相比對(duì)照組有明顯差異。見表4。

表1 實(shí)驗(yàn)人群身體健康初始情況（±s）

治療組 對(duì)照組 P總數(shù) 301 271年齡（year） 47±3.3 50±5.2 ＞0.05體重（kg） 84.2±4.6 81.7±4.3 ＞0.05身高（m） 1.72±0.12 1.71±0.14 ＞0.05 BMI 28.4±2.8 27.6±2.4 ＞0.05總膽固醇（mmol/l） 7.92±1.54 8.26±2.01 ＞0.05血甘油三酯 4.31±1.67 4.55±1.74 ＞0.05低密度脂蛋白 4.1±1.21 4.1±1.10 ＞0.05血壓（mmHg） ＞0.05收縮壓 144±7 152±8 ＞0.05舒張壓 84±4 81±4 ＞0.05血糖（mmol/l） 5.37±0.33 5.46±0.29 ＞0.05糖化血紅蛋白（%） 4.30±0.22 4.5±0.19 ＞0.05

表2 實(shí)驗(yàn)人群生活習(xí)慣情況 [n（%）]

表3 48周后患者血糖及糖化血紅蛋白的組間比較

表4 試驗(yàn)兩組間新發(fā)糖尿病病例比較

圖1 治療組和對(duì)照組實(shí)驗(yàn)人群48周血糖平均水平曲線

3 討 論

作為中國(guó)大陸地區(qū)第一個(gè)對(duì)他汀類降脂藥物的升血糖作用觀察的臨床試驗(yàn)，患者的血糖濃度被持續(xù)觀察48周[1-5]。在本實(shí)驗(yàn)中，在開始服用他汀類降脂藥物16～18周后患者血糖平均水平開始上升，且比對(duì)照組升高幅度大，但是整體血糖水平和對(duì)照組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異[6-10]。作為一個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，各種對(duì)健康的影響因素，如年齡，吸煙，飲酒等均未觀察到有明顯的組間差異。一個(gè)重要的影響血糖水平的因素是糖尿病新發(fā)病例診斷后的血糖控制，盡管新發(fā)糖尿病病例他汀組只有20例（6.64%）和對(duì)照組11例（4.06%），也有可能使得新發(fā)病例較多的一組實(shí)際血糖水平低于期望值。同理，糖化血紅蛋白的實(shí)際測(cè)量值也會(huì)低于期望值，其降低程度和該組新發(fā)糖尿病病例數(shù)有關(guān)。在本實(shí)驗(yàn)中，治療組服用辛伐他汀片20 mg每天1次，為保守劑量，其血糖的升高與對(duì)照組比較無明顯差異[10-11]。

高脂血癥是糖尿病的高度相關(guān)危險(xiǎn)因素，在應(yīng)用他汀類降脂藥患者（40～60歲）群中，糖尿病發(fā)病率為6.84/百人年，近似于其他研究報(bào)道的人群的發(fā)病率，高于美國(guó)亞裔人群在2007年的發(fā)病率，其相對(duì)危險(xiǎn)比是1.67（95%CI：1.06，6.49），具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015），既服用他汀類降脂藥物患糖尿病的危險(xiǎn)性比未服用該藥的高脂血癥患者高67%。此結(jié)果和大多數(shù)研究的結(jié)果類似。

本次試驗(yàn)的研究對(duì)象年齡在糖尿病高發(fā)段（40～60之間），同時(shí)伴高脂血癥和高血壓，是糖尿病的高發(fā)易發(fā)人群，因此本實(shí)驗(yàn)內(nèi)的糖尿病發(fā)病率高過其他研究是正常的。其他危險(xiǎn)因素校正過后，他汀組的發(fā)病率仍比對(duì)照組高67%，因此在臨床應(yīng)用中，這種致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)性是需要臨床醫(yī)生衡量的[13-15]。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，臨床醫(yī)生需要考慮的不僅僅是風(fēng)險(xiǎn)，還要考慮其用藥的受益，按照歐洲糖尿病治療指南，他汀類藥物降低心血管病危險(xiǎn)的作用收益是遠(yuǎn)大于其致糖尿病引起的風(fēng)險(xiǎn)的[16]。在臨床控制高膽固醇的治療中，臨床醫(yī)生必須警惕患者的血糖水平變化及糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)性。

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