卒中治療
——Zivin與阿替普酶

張和

Justin Allen Zivin（圖1）是美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，曾任加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)內(nèi)科副主任，他對(duì)卒中研究的主要貢獻(xiàn)是引進(jìn)了組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA），即阿替普酶（Alteplase）對(duì)卒中進(jìn)行早期治療。

1985年，Zivin以第一作者身份在Science上發(fā)表了他對(duì)tPA的研究結(jié)果，開(kāi)啟了卒中的治療時(shí)代。他文章的標(biāo)題是“tPA減輕腦栓塞患者的神經(jīng)損傷（Tissue Plasminogen Activator Reduces Neurological Damages after Cerebral Embolism）”。隨后Zivin四處呼吁，說(shuō)服美國(guó)政府和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）進(jìn)行徹底改變卒中治療的臨床試驗(yàn)。他的奮斗最終使美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了tPA作為卒中治療藥物。tPA是1996年在爭(zhēng)議中被FDA批準(zhǔn)的，也是FDA迄今為止唯一批準(zhǔn)的一個(gè)卒中治療藥物。這也使醫(yī)生們第一次有了對(duì)付卒中的武器，可惜絕大部分患者與tPA無(wú)緣。

圖1 Justin Allen Zivin

圖2 tPA溶解血栓

tPA是人體分泌的蛋白質(zhì)，可分解血塊/血栓（圖2）。在美國(guó)大概7%的患者能在發(fā)病后3 h到達(dá)急診室接受tPA治療，其中一半患者會(huì)好轉(zhuǎn)。2009年，美國(guó)北方的一個(gè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生Boris Vern在家里看電視，突然左半側(cè)身體失去知覺(jué)，說(shuō)話困難。好在他是醫(yī)生，立即打了911電話，90 min后他接受了tPA治療，1 h后恢復(fù)正常，幾天后走出醫(yī)院。巧合的是Vern與Zivin是醫(yī)學(xué)院同學(xué)，Vern知道Zivin幫助開(kāi)發(fā)并在卒中患者中推廣使用tPA（Zivin是阿替普酶生產(chǎn)公司Genentech的付薪顧問(wèn)），他打電話向Zivin致謝。但是在少數(shù)患者身上，tPA會(huì)造成腦出血，危及患者的生命。所以FDA要求tPA必須在卒中后3～4.5 h內(nèi)使用。狹窄的時(shí)間窗雖然安全，但也排除了絕大多數(shù)患者。在美國(guó)tPA價(jià)格昂貴，一針2000美元，保險(xiǎn)支付大部分。另外保險(xiǎn)公司會(huì)對(duì)醫(yī)院有大概1萬(wàn)美元的額外資助，所以使用tPA對(duì)醫(yī)院有益。

早在20世紀(jì)70年代，心血管疾病專(zhuān)家（那時(shí)沒(méi)有卒中專(zhuān)家）Elliott Grossbard告訴Zivin說(shuō)卒中無(wú)法治療。其實(shí)當(dāng)時(shí)大多數(shù)人都是這樣認(rèn)為的，可是Zivin不這樣認(rèn)為。他有博士學(xué)位，他常說(shuō)在他當(dāng)住院醫(yī)師時(shí)，他的上級(jí)醫(yī)師經(jīng)常批評(píng)他不按文章上寫(xiě)的去做，因?yàn)閆ivin認(rèn)為那些文章寫(xiě)得不對(duì)，而多數(shù)醫(yī)生往往因循守舊。當(dāng)tPA剛剛進(jìn)入臨床時(shí)，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生大多不會(huì)使用，因?yàn)榇蠹叶颊J(rèn)為卒中無(wú)治，根本沒(méi)有治療卒中的時(shí)間觀念，不習(xí)慣24 h準(zhǔn)備治療卒中。急診室的醫(yī)生都不愿意使用tPA，美國(guó)很多醫(yī)院只好排神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生夜班，坐等卒中患者，幾乎造成一場(chǎng)醫(yī)療革命。Genentech的tPA臨床試驗(yàn)進(jìn)行了幾年，發(fā)表結(jié)果時(shí)受到無(wú)數(shù)人的攻擊，認(rèn)為試驗(yàn)方法有各種問(wèn)題。保守的醫(yī)生太多，似乎越有威望越保守。美國(guó)高年資醫(yī)師似乎更關(guān)注tPA的并發(fā)癥，而忽略其療效；相反，年輕的醫(yī)生開(kāi)始接受并使用tPA。20年后，醫(yī)院里使用tPA的醫(yī)生已經(jīng)更換了一代。改變卒中治療的觀念：第一能治；第二有時(shí)間限制，要隨病隨治，爭(zhēng)分奪秒；第三有并發(fā)癥，要選擇患者。這些新觀念使美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生手足無(wú)措，直到美國(guó)更換了一代醫(yī)生才完成觀念的轉(zhuǎn)變。

Zivin對(duì)當(dāng)時(shí)醫(yī)生不愿使用tPA，患者不知道tPA的情況很是焦急。他找美國(guó)心臟和卒中學(xué)會(huì)，要求在超級(jí)杯足球賽時(shí)做tPA的廣告，但是他負(fù)擔(dān)不了600萬(wàn)美元的廣告費(fèi)。雪上加霜的是患者開(kāi)始起訴急診和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，開(kāi)始有“醫(yī)鬧”，用tPA后有并發(fā)癥的患者和沒(méi)用tPA而殘疾的患者都開(kāi)始起訴。當(dāng)然Zivin歡迎后一種“醫(yī)鬧”，因?yàn)榭梢员破燃痹\醫(yī)生使用tPA?？梢哉f(shuō)愛(ài)打官司的美國(guó)人幫助Zivin打贏了這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。

美國(guó)一年有近80萬(wàn)卒中患者，其中14萬(wàn)死亡，僅有7%的患者能接受tPA治療，只有10%的醫(yī)院有卒中中心，可以積極給予tPA。治療卒中好像是一個(gè)登月工程，經(jīng)濟(jì)、政治、醫(yī)療、公眾教育都要參與，還要等一代人，當(dāng)醫(yī)生和患者覺(jué)醒后，才能真正開(kāi)展。Zivin孤軍奮戰(zhàn)了很久，因?yàn)橐淖冡t(yī)生和患者的觀念很難，這需要時(shí)間。因此，筆者非常佩服王隴德教授與巢保華處長(zhǎng)進(jìn)行了4年的卒中歷史性工程，用政府干預(yù)手段來(lái)改變?nèi)说挠^念。他們用4年走完了美國(guó)20年的路程，因?yàn)樗麄兪褂昧苏_的方法，那就是代表國(guó)家向卒中宣戰(zhàn)（圖3）。中國(guó)卒中學(xué)會(huì)的成立，也大幅推動(dòng)了卒中治療的全面發(fā)展。

圖3 王隴德院士等進(jìn)行卒中宣傳

1963-1966年Zivi n在美國(guó)北部的Wisconsin州立大學(xué)學(xué)習(xí)，1966-1972年在芝加哥的西北大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)科學(xué)雙學(xué)位，在1967年拿到碩士學(xué)位，1972年成為醫(yī)學(xué)博士。他的博士論文與鼠腦糖代謝有關(guān)。Zivin在加州大學(xué)舊金山分校完成了神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師培訓(xùn)，1978年結(jié)業(yè)。在哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院做神經(jīng)內(nèi)科助理教授，1985年去加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)內(nèi)科工作，直到2012年退休。Zivin已經(jīng)發(fā)表了240多篇論文，其中一篇“缺血性卒中治療的最新進(jìn)展”在1998年發(fā)表于《中國(guó)神經(jīng)科學(xué)雜志》（Chin J Neuro）上。1995-1999年Zivin在FDA做評(píng)委，并為NIH評(píng)審課題長(zhǎng)達(dá)20余年。Zivin同時(shí)做卒中動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)，這是他把tPA帶入臨床的原因之一。Zivin在他醫(yī)學(xué)事業(yè)的后期研究低能量紅外激光來(lái)治療卒中，并貢獻(xiàn)了他的全部精力。