低灌注性血管性認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

鄧一鳴，高峰，張雪蕾，許海峰，彭光格，王正陽，繆中榮

20多年前，血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）這一概念最初由Bowler等提出[1]。它是在Hachinski于1974年發(fā)現(xiàn)多發(fā)腦梗死會導(dǎo)致部分老年人神經(jīng)衰弱而產(chǎn)生的“多發(fā)梗死性癡呆（multi-infact dementia）”這一術(shù)語逐漸發(fā)展而成的[2]。

多年來，對VCI定義與分類的爭論持續(xù)不休[3-4]。目前較為公認(rèn)的VCI定義是一組由腦血管病危險因素（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等）、顯性腦血管?。ㄈ毖虺鲅宰渲校┘半[性腦血管?。X白質(zhì)疏松、腦組織低灌注等）引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的綜合征[5]。

VCI可以根據(jù)危險因素、發(fā)病機(jī)制、病理生理、臨床特征等不同方面進(jìn)行分類。其中較為常用的是兩種分類方法，一是根據(jù)認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度及臨床表現(xiàn)將VCI分為非癡呆性血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND），血管性癡呆（vascular dementia，VaD），混合性認(rèn)知障礙即伴有血管病變的阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）。二是根據(jù)病理生理學(xué)機(jī)制，將VCI分為大血管病、小血管病、皮質(zhì)下缺血性腦血管病、非梗死性缺血性改變及腦萎縮[6]。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組于2011年將血管性認(rèn)知障礙按照病因分為危險因素相關(guān)性VCI、缺血性VCI（包括大血管性、小血管性、低灌注性）、出血性VCI、其他腦血管病性VCI、AD伴有腦血管病等類型[7]。

相比于其他類型認(rèn)知障礙，低灌注引起的VCI或低灌注相關(guān)性VCI，由于其可干預(yù)性更強(qiáng)，成為目前研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本文主要參考近年來關(guān)于低灌注引起的認(rèn)知障礙相關(guān)研究，將低灌注性VCI的概念、病理生理、臨床特征、影像學(xué)檢查及治療方法進(jìn)行綜述。

1 低灌注性VCI的概念

諸多臨床試驗(yàn)證實(shí)，在輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）向AD或VaD認(rèn)知障礙發(fā)展的病理過程中，血流動力學(xué)改變是兩類不同疾病的共同重要原因[8-11]。除了臨床報(bào)告，基礎(chǔ)試驗(yàn)同樣證實(shí)減少大腦灌注是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的決定性發(fā)病原因。雖然其中的機(jī)制仍未探明，但腦低灌注可能是認(rèn)知功能障礙的初始狀態(tài)和重要原因[12]。

盡管腦低灌注與認(rèn)知障礙的研究越來越多，但是對于其定義尚未明確。我國學(xué)者首次提出低灌注性VCI這一概念，它是指有導(dǎo)致低灌注的病因：如心臟驟停、急性心肌梗死、降壓藥物過量、失血性休克、腦動脈狹窄等，且認(rèn)知障礙與低灌注事件有明確的因果及時間關(guān)系的一類認(rèn)知障礙[7]。

在這些病因中，腦血管狹窄作為一個獨(dú)立的重要危險因素，因?yàn)槠涓甙l(fā)病率和可干預(yù)性，成為低灌注性VCI的主要組成部分，目前成為認(rèn)知障礙研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

2 低灌注性VCI的分類

我國學(xué)者對于VCI的分類，是按照病因、影像學(xué)特征結(jié)合臨床特征進(jìn)行的[7，13]。其中有的亞型肯定是低灌注原因，有的亞型很可能是低灌注原因，有的亞型可能或可能伴有低灌注原因，分類如圖1。

雖然目前將VCI劃分為6個亞型，并將低灌注性VCI單獨(dú)列為其中一種，但在缺血性、其他腦血管病性及AD合并腦血管病這3種亞型中，低灌注仍為主要的病因或病理機(jī)制。本文所述的低灌注性VCI是指任何可能由低灌注引起或與低灌注相關(guān)的VCI。

3 低灌注性VCI的病理生理

低灌注性VCI引起的認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制可以分為宏觀機(jī)制和微觀機(jī)制。

圖1 血管性VCI的分類及低灌注原因的分類

3.1 低灌注性VCI的宏觀機(jī)制 血流量降低本身就是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素，并在不同癡呆（AD、VaD、額顳葉癡呆）類型中被證實(shí)[10]。一項(xiàng)隨訪3年的針對無癥狀性雙側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄患者的研究顯示，雙側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄的患者3年期間認(rèn)知功能惡化率與腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）損害顯著相關(guān)；簡易精神狀態(tài)量表（the minimental state examination，MMSE）分值下降的風(fēng)險隨著經(jīng)顱多普勒中的屏氣指數(shù)（breath-holding index，BHI）異常的增加而逐漸增高，雙側(cè)BHI均異常的患者認(rèn)知功能惡化的風(fēng)險最高。該研究最終得出MMSE分值下降源于慢性大腦低灌注的結(jié)論[14]。

由于低灌注引起的腦梗死同樣是VCI發(fā)病的重要原因。有研究證明，梗死的數(shù)量、大小、位置可以預(yù)測VCI的發(fā)生，如孤立的丘腦梗死或者角回梗死[15]。

由于低灌注導(dǎo)致血栓清除能力下降，腦血管狹窄本身的病變導(dǎo)致的微栓子脫落而形成的微栓塞，同樣是低灌注性VCI的病因。如在頸動脈狹窄或閉塞的患者中，微栓子導(dǎo)致的微栓塞是另一重要的發(fā)病機(jī)制。即使是分水嶺梗死，也會探測到微栓子的信號[16]。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，微栓子可以導(dǎo)致海馬的腦源性神經(jīng)生長因子數(shù)量下降，并導(dǎo)致小鼠的記憶力下降[17]。在低灌注性VCI患者中，反復(fù)卒中可引起海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，海馬體積萎縮和形狀改變，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[18]。在首次發(fā)作的輕型卒中患者中，海馬體積的減少及其分子標(biāo)志物水平的升高都與認(rèn)知損傷呈正相關(guān)性[19]。即使在無癥狀卒中患者中，低灌注或微栓子引起的腦梗死同樣會導(dǎo)致海馬體積縮小，進(jìn)而引起記憶力下降。而多發(fā)的腦梗死會導(dǎo)致語言、處理速度、視覺空間能力的下降[20]。

3.2 低灌注性VCI的微觀機(jī)制 保持正常腦灌注是維持正常神經(jīng)細(xì)胞功能的基本條件。腦低灌注即使不足以引起細(xì)胞缺血凋亡，也同樣會影響腦中蛋白質(zhì)的合成引起神經(jīng)功能失調(diào)。

由于長期慢性缺氧，毛細(xì)血管纖維化，巨噬細(xì)胞浸潤，小膠質(zhì)細(xì)胞活化，炎性細(xì)胞釋放蛋白酶與自由基[21]。由巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的蛋白酶和自由基產(chǎn)生雙重作用。很多因素包括低氧狀態(tài)和血管纖維化等可以導(dǎo)致蛋白酶的釋放，從而激活可能嘗試修復(fù)損傷血管的非炎癥反應(yīng)。一方面，它們直接攻擊腦血管細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），松弛或破壞基膜連接。ECM在維持血管功能、重塑神經(jīng)突觸、分泌組織間液（interstitial fluid，ISF）等方面具有重要的作用[22]。另一方面，它們攻擊有髓纖維，破壞神經(jīng)纖維髓鞘導(dǎo)致腦白質(zhì)（white matter，WM）連接丟失[23]。這一非免疫介導(dǎo)的炎癥過程被稱為“旁觀效應(yīng)”的脫髓鞘改變，可以很好地解釋炎癥細(xì)胞釋放蛋白酶導(dǎo)致的血腦屏障（blood brain barrier，BBB）損害和血管病導(dǎo)致的脫髓鞘[23]。

在人體和動物研究中均發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在這一過程中，也起到了重要作用，它由內(nèi)源性浸潤的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放和激活，導(dǎo)致BBB的開放、髓鞘脫失及少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[24]。病理研究發(fā)現(xiàn)VCI患者腦組織中MMPs的含量顯著增加[25-26]。在腦小血管病中的賓斯旺?。˙inswanger’s disease，BD）中同樣發(fā)現(xiàn)，MMPs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)繼發(fā)于血管炎癥反應(yīng)從而破壞BBB[27]。

長期慢性低灌注損傷，還可導(dǎo)致氧化應(yīng)激（oxidative stress）。活性氧（reactive oxygen species，ROS）與活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的過度產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞蛋白、脂質(zhì)與脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的氧化與氮化損傷，這一反應(yīng)統(tǒng)稱為氧化應(yīng)激。與其他器官相比，由于大腦的高生物代謝率、高不飽和脂肪酸含量以及低水平的內(nèi)源性抗氧化活性，使得大腦極易受到氧化應(yīng)激的損傷。長期低灌注導(dǎo)致血管中氧化物增多，一氧化氮的利用率降低以及血管內(nèi)皮功能失調(diào)導(dǎo)致血管損傷與VaD密切相關(guān)[28]。在MCI患者中，核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）、蛋白質(zhì)與脂質(zhì)在某些特定部位呈明顯過度氧化，提示氧化應(yīng)激是早期癡呆患者的共同病理特征[29]。

慢性低灌注導(dǎo)致慢性腦血管功能不全，還可觸發(fā)以老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）、血管淀粉樣變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)退行性變，加速其神經(jīng)退行性變的過程，最終損傷神經(jīng)元、突觸、神經(jīng)傳遞、認(rèn)知功能等。采用磁共振成像（magnetic resonance，MRI）中的動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）技術(shù)測量發(fā)現(xiàn)AD患者腦灌注普遍下降[30]；在轉(zhuǎn)基因AD鼠模型中亦可觀察到腦灌注明顯下降，并先于淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象[31]。低灌注同樣導(dǎo)致了循環(huán)損害，進(jìn)而引起了β-淀粉樣蛋白（amyloid-beta，Aβ）的清除與轉(zhuǎn)運(yùn)減少和Aβ沉積的大量增加。后期產(chǎn)生的tau蛋白病理機(jī)制則進(jìn)一步地加重了Aβ的作用[32]。

3.3 頸動脈狹窄導(dǎo)致低灌注性VCI的病理生理機(jī)制 頸動脈狹窄作為低灌注性VCI的最常見原因，是目前臨床研究的熱點(diǎn)。有研究表明，頸動脈狹窄可以作為獨(dú)立的危險因素導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，其主要機(jī)制是通過血栓形成和低灌注引起的[33]。

無癥狀的頸動脈狹窄患者有著不同的灰質(zhì)和白質(zhì)異常的模式。前循環(huán)低灌注的主要表現(xiàn)為灰質(zhì)萎縮和分散的白質(zhì)損害[34]。在動物實(shí)驗(yàn)中，閉塞小鼠雙側(cè)頸總動脈會引起海馬及神經(jīng)元的損傷、紋狀體梗死、白質(zhì)病變、神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加、血腦屏障破壞[35-36]。

4 低灌注性VCI的臨床特征

目前相關(guān)研究表明，低灌注性VCI患者由于累及的慢性低灌注區(qū)域不同，臨床表現(xiàn)多樣且以多種認(rèn)知功能領(lǐng)域混合受累為主，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、語言能力等方面障礙，視覺功能、記憶功能和運(yùn)動速度等方面也會在發(fā)病后功能下降。

頸動脈狹窄導(dǎo)致的低灌注性VCI可導(dǎo)致額葉受損，引起注意力、轉(zhuǎn)換和執(zhí)行功能下降[37-38]。另一研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄程度與患者認(rèn)知程度呈負(fù)相關(guān)，且患者在詞語流暢性、空間結(jié)構(gòu)性、短期詞語記憶、語義加工、認(rèn)知加工速度和注意力轉(zhuǎn)移等多方面存在障礙[39]。無癥狀性單側(cè)頸動脈重度狹窄患者普遍存在認(rèn)知功能障礙，以延遲記憶力、視空間與執(zhí)行功能和語言功能受損為特點(diǎn)[40]。

基底動脈狹窄引起的低灌注性VCI中，基底動脈狹窄無梗死患者信息處理速度和視空間能力明顯降低，而狹窄伴有梗死組患者信息處理顯著減低，但視覺空間能力顯著升高[41]。

影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，伴有低灌注原因的皮質(zhì)下白質(zhì)病變，更容易引起執(zhí)行功能的異常，而海馬體積的縮小則引起記憶力的改變。在一項(xiàng)長達(dá)6年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，卒中患者的認(rèn)知障礙持續(xù)下降，且在綜合認(rèn)知、執(zhí)行功能等方面低于常人，但是在記憶方面沒有差異[42]。

在癡呆或MCI患者中，伴有腦動脈狹窄尤其是男性及載脂蛋白E4等位基因缺失的人群中記憶力、抽象視覺空間記憶力顯著下降[43]。

5 低灌注性VCI的神經(jīng)影像檢查

5.1 磁共振成像 在MRI結(jié)構(gòu)影像學(xué)方面，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）可以發(fā)現(xiàn)新鮮的缺血性病灶，對微栓塞同樣較為敏感。這對于發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腦梗死性癡呆（multi-infarct dementia，MID）和關(guān)鍵部位腦梗死癡呆（strategic infarct dementia，SID）具有重要的價值。MID指多發(fā)性腦梗死所致的以認(rèn)知功能障礙為核心癥狀的臨床綜合征，是VaD的主要亞型。SID是指導(dǎo)致高級皮層功能相關(guān)的關(guān)鍵部位梗死所致的認(rèn)知障礙，如海馬、角回和扣帶回等皮質(zhì)部位梗死和丘腦、穹隆、基底節(jié)等皮質(zhì)下部位的梗死[13]。有觀點(diǎn)認(rèn)為頸動脈支架成形術(shù)（carotid artery stent，CAS）或頸動脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）雖然解除了腦低灌注的原因，但是由于術(shù)中微栓子的脫落，反而導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知能力下降，并可用MRI DWI及連接功能的方法加以預(yù)測[44]。低灌注性VCI引起的分水嶺區(qū)WM血管病變可被MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）觀察到[45-46]。

在MRI功能影像學(xué)方面，基于血氧水平依賴—功能磁共振成像（blood oxygen leveldependent functional MRI，BOLD-fMRI）技術(shù)是目前應(yīng)用最廣泛的方法。人在靜息狀態(tài)下，仍存在BOLD信號的波動，且在這些自發(fā)振蕩的信號中，存在某種特定的功能連接，主要存在于運(yùn)動系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)，反映了靜息狀態(tài)下人腦的活動。其中，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）負(fù)責(zé)人們在基礎(chǔ)狀態(tài)下的內(nèi)省、環(huán)境警覺等內(nèi)向思維活動。較早期的研究表明，這種默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域包括內(nèi)側(cè)額葉/扣帶回前部、顳葉下方、扣帶回后部/楔前葉及后頂葉，后來的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域也和這一網(wǎng)絡(luò)相關(guān)[47-48]。關(guān)于DMN的功能，目前仍存在爭議。關(guān)于輕度認(rèn)知障礙的功能MRI研究表明，MCI患者DMN的完整性被破壞[49]，MCI患者在內(nèi)側(cè)額葉、扣帶回后部及頂葉區(qū)域的靜息態(tài)活動減低[50]?；谝陨系难芯?，大腦某些區(qū)域在靜息狀態(tài)下激活程度的改變，可以作為區(qū)分認(rèn)知功能障礙和正常人的一個有意義的指標(biāo)。同時，卒中后海馬體積的變化也是影響認(rèn)知障礙的觀察指標(biāo)之一[19]。其中彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以通過檢測水分子擴(kuò)散速率的快慢從而提供組織結(jié)構(gòu)的信息。其常用參數(shù)有各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和平均擴(kuò)散度（mean diffusivity，MD）。前者反映水分子運(yùn)動的方向性，細(xì)胞結(jié)構(gòu)的一致性和完整性；后者測量水分子的平均運(yùn)動速度，與細(xì)胞的大小和完整程度相關(guān)。有研究認(rèn)為癡呆患者（無論病因如何）、MCI和健康對照的認(rèn)知功能評分與FA呈正相關(guān)，與MD呈負(fù)相關(guān)[51]。另一研究認(rèn)為VCIND和VaD組的MD和FA值與無認(rèn)知障礙組存在差異，SIVD患者的注意執(zhí)行與記憶功能與白質(zhì)完整性獨(dú)立相關(guān)[52]?？梢姡珼TI不僅可以早期發(fā)現(xiàn)腦損害，而且有助于客觀評估低灌注性VCI水平。

5.2 核醫(yī)學(xué)成像 對于低灌注性VCI的研究，核醫(yī)學(xué)成像是另一個重要手段。正電子（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission computerized tomography，SPECT）灌注成像可以獲得腦代謝及局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）的狀態(tài)。VCI腦代謝模式的變化比神經(jīng)退行性疾病更多樣化，反映了血管性疾病的異質(zhì)性。但已有研究發(fā)現(xiàn)功能核成像在鑒別VaD和其他的認(rèn)知功能障礙發(fā)揮作用，可以用于評價低灌注性VCI。

在PET檢查中發(fā)現(xiàn)低灌注引起的腦室周白質(zhì)病變與腦代謝低下及注意力、快速處理能力下降有關(guān)[53]。在碳11標(biāo)記的匹茨堡復(fù)合PET檢查中發(fā)現(xiàn)，低灌注可引起Aβ在腦組織的沉積，引起包括記憶、視覺空間功能、語言、注意力、執(zhí)行功能等綜合認(rèn)知能力的下降[54]。有研究則發(fā)現(xiàn)皮層下缺血性病變，無論是小梗死灶還是白質(zhì)病變，都能導(dǎo)致額葉代謝水平的降低，特別是與執(zhí)行功能關(guān)系緊密的前額皮層[55]。雖然有待進(jìn)一步研究和病理證實(shí)，但是PET檢查可能為客觀評價低灌注性VCI的腦功能障礙部位和特定認(rèn)知功能缺失提供依據(jù)。

在SPECT檢查中，有研究發(fā)現(xiàn)VaD患者中存在腦的前部分灌注減少的趨勢，灌注SPECT的三維統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析也證實(shí)VaD和AD之間存在前后差異，尤其是前扣帶回皮質(zhì)血流灌注下降，強(qiáng)烈提示VaD[56]。定量分析的研究整合后發(fā)現(xiàn)前扣帶回皮質(zhì)血流灌注下降，可以用于區(qū)分VaD和AD的不同病因，且敏感性較高[57]。

6 低灌注性VCI的治療

對于低灌注性VCI，目前研究的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)主要在伴有頸動脈狹窄的低灌注性VCI患者治療方案的選擇上。

CAS對于改善低灌注性VCI患者的認(rèn)知功能已經(jīng)被諸多研究證實(shí)[58-61]。即使是在無癥狀頸動脈狹窄的低灌注性VCI患者中，CAS治療仍能顯著提高患者的認(rèn)知功能[62-63]。CEA同樣可以改善頸動脈閉塞引起的低灌注性VCI患者的認(rèn)知功能[64]。對無癥狀性頸動脈狹窄的多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)動脈支架治療與頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)治療，在1年及5年隨訪中，臨床結(jié)局沒有顯著差別[65-66]。

雖然CAS及CEA在改善低灌注性VCI患者的認(rèn)知功能方面效果顯著，但是，這兩種治療方法存在兩種嚴(yán)重并發(fā)癥，并且反而導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能下降。一方面，微栓子脫落是兩種治療手段的常見并發(fā)癥，尤其是在栓子保護(hù)裝置發(fā)明以前。有研究認(rèn)為，在CAS及CEA的治療過程中，由于微栓子的脫落會引起患者的認(rèn)知功能障礙[67]。但與此相反，有研究則證實(shí)，術(shù)中微栓子脫落與認(rèn)知障礙無關(guān)[68]。還有研究認(rèn)為雖然由于微栓子的脫落，CAS組在1個月后的認(rèn)知障礙有所下降，但兩組長期預(yù)后沒有區(qū)別[69]。這可能由于微栓塞的體積決定了患者術(shù)后認(rèn)知功能改變的程度。所以，防治栓子脫落，預(yù)防栓塞事件，是介入和外科治療頸動脈疾病的重要挑戰(zhàn)和評估因素[70]。另一方面，在CEA手術(shù)中，由于需要臨時阻斷血流，這也被認(rèn)為是引起患者認(rèn)知障礙的原因之一[71]。

對于無癥狀性頸動脈狹窄，藥物治療也是其中一部分?？祻?fù)治療同樣可以改善VCI患者的記憶力及執(zhí)行功能等認(rèn)知障礙[72]。由于解除頸動脈狹窄可以減少卒中的風(fēng)險，并可能增加腦血流量，可能預(yù)防長期缺血導(dǎo)致的認(rèn)知水平下降。小樣本的結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過積極治療，無論是藥物治療或介入治療，均可以改善額葉功能及記憶功能，但是對于認(rèn)知能力更低或年齡偏大的VCI患者，介入治療和手術(shù)對于認(rèn)知功能及臨床結(jié)局的改善更為明顯[73]。

總之，對于低灌注性VCI治療，應(yīng)該根據(jù)患者的自身因素、具體病因、臨床癥狀及影像學(xué)特征綜合考量，個體化治療。隨著我國人口逐漸老齡化，認(rèn)知障礙的負(fù)擔(dān)變得越來越重要。因此，應(yīng)充分認(rèn)識到低灌注性VCI這一類特殊認(rèn)知障礙的重要性。不但應(yīng)該理論層面進(jìn)一步證實(shí)血管性低灌注機(jī)制在認(rèn)知功能障礙發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，為各種治療提高認(rèn)知水平提供理論基礎(chǔ)，更應(yīng)該在實(shí)踐層面通過對于低灌注性VCI患者的積極干預(yù)，早期診治，減慢癡呆發(fā)展過程，減少癡呆患者數(shù)量，最終減輕家庭和社會的負(fù)擔(dān)。

[1]BOWLER J V，HACHINSKI V. Vascular cognitive impairment：a new approach to vascular dementia[J]. Baillieres Clin Neurol，1995，4（2）：357-376.

[2]HACHINSKI V C，LASSEN N A，MARSHALL J. Multi-infarct dementia. A cause of mental deterioration in the elderly[J]. Lancet，1974，2（7874）：207-210.

[3]ROMAN G C，SACHDEV P，ROYALL D R，et al. Vascular cognitive disorder：a new diagnostic category updating vascular cognitive impairment and vascular dementia[J]. J Neurol Sci，2004，226（1-2）：81-87.

[4]SELNES O A，VINTERS H V. Vascular cognitive impairment[J]. Nat Clin Pract Neurol，2006，2（10）：538-547.

[5]HACHINSKI V，LADECOLA C，PETERSEN R C，et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards[J]. Stroke，2006，37（9）：2220-2241.

[6]MOORHOUSE P，ROCKWOOD K. Vascular cognitive impairment：current concepts and clinical developments[J]. Lancet Neurol，2008，7（3）：246-255.

[7]賈建平，陳曉春，丁新生，等. 血管性認(rèn)知障礙診治指南[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2011，44（2）：142-147.

[8]LUCKHAUS C，F(xiàn)LUB M O，WITTSACK H J，et al. Detection of changed regional cerebral blood flow in mild cognitive impairment and early Alzheimer’s dementia by perfusion-weighted magnetic resonance imaging[J]. Neuroimage，2008，40（2）：495-503.

[9]HUANG C，EIDELBERG D，HABECK C，et al. Imaging markers of mild cognitive impairment：multivariate analysis of CBF SPECT[J]. Neurobiol Aging，2007，28（7）：1062-1069.

[10]OSAWA A，MAESHIMA S，SHIMAMOTO Y，et al. Relationship between cognitive function and regional cerebral blood flow in different types of dementia[J]. Disabil Rehabil，2004，26（12）：739-745.

[11]ZHU J，WANG Y，LI J，et al. Intracranial artery stenosis and progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease[J]. Neurology，2014，82（10）：842-849.

[12]LIU H，ZHANG J. Cerebral Hypoperfusion and Cognitive Impairment：The Pathogenic Role of Vascular Oxidative Stress International[J]. Int J Neurosci，2012，122（9）：494-499.

[13]劉春艷，邢巖. 血管性認(rèn)知障礙的神經(jīng)心理學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中國卒中雜志，2017，12（1）：45-50.

[14]BURATTI L，BALUCANI C，VITICCHI G，et al. Cognitive Deterioration in Bilateral Asymptomatic Severe Carotid Stenosis Stroke[J]. Stroke，2014，45（7）：2072-2077.

[15]GRYSIEWICZ R，GORELICK P B. Key neuroanatomical structures for post-stroke cognitive impairment[J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2012，12（6）：703-707.

[16]LIBERMAN AL，ZANDIEH A，LOOMIS C，et al. Symptomatic Carotid Occlusion Is Frequently Associated With Micro-embolization[J]. Stroke，2017，48（2）：394-399.

[17]HIMI N，TAKAHASHI H，OKABE N，et al. Exercise in the Early Stage after Stroke Enhances Hippocampal Brain-Derived Neurotrophic Factor Expression and Memory Function Recovery[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25（12）：2987-2994.

[18]KIM G H，LEE J H，SEO S W，et al. Hippocampal volume and shape in pure subcortical vascular dementia[J]. Neurobiol Aging，2015，36（1）：485-491.

[19]KLIPER E，BASHAT D B，BORNSTEIN N M，et al. Cognitive Decline After Stroke Relation to Inflammatory Biomarkers and Hippocampal Volume[J]. Stroke，2013，44（5）：1433-1435.

[20]BLUM S，LUCHSINGER J A，MANLY J J，et al. Memory after silent stroke Hippocampus and infarcts both matter[J]. Neurology，2012，78（1）：38-46.

[20]ROSENBERG G A，SULLIVAN N，ESIRI M M. White matter damage is associated with matrix metallop roteinases in vascular dementia[J]. 2001，Stroke，32（5）：1162-1168.

[21]YANG Y，ESTRADA E Y，THOMPSON J F，et al. Matrix metalloproteinase-mediated disruption of tight junction proteins in cerebral vessels is reversed by synthetic matrix metalloproteinase inhibitor in focal ischemia in rat[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（4）：697-709.

[22]LAU L W，CUA R，KEOUGH M B，et al. Pathophysiology of the brain extracellular matrix：a new target for remyelination[J]. Nat Rev Neurosci，2013，14（10）：722-729.

[23]CAMMER W，BLOOM B R，NORTON W T，et al. Degradation of basic protein in myelin by neutral proteases secreted by stimulated macrophages：a possible mechanism of inflammatory demyelination[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1978，75（3）：1554-1558.

[24]JALAL F Y，YANG Y，THOMPSON J，et al. Myelin loss associated with neuroinflammation in hypertensive rats[J]. Stroke，2012，43（4）：1115-1122.

[25]CLARK A W，KREKOSKI C A，BOU S S，et al. Increased gelatinase A（MMP-2） and gelatinase B （MMP-9） activities in human brain after focal ischemia[J]. Neurosci，1997，238（1-2）：53-56.

[26]ROSENBERG G A，SULLIVAN N，ESIRI M M，et al. White matter damage is associated with matrix metalloproteinases in vascular dementia[J]. Stroke，2001，32（5）：1162-1168.

[27]ROSENBERG G A. Matrix Metalloproteinase Mediated Neuro-inflammation in Vascular Cognitive Impairment of the Binswanger Type[J]. Cell Mol Neurobiol，2016，36（2）：195-202.

[28]BENNETT S，GRANT M M，ALDRED S. Oxidative stress in vascular dementia and Alzheimer’s disease：a common pathology[J]. J Alzheimers Dis，2009，17（2）：245-257.

[29]LOVELL M A，MARKESBERY W R. Oxidative DNA damage in mild cognitive impairment and latestage Alzheimer’s disease[J]. Nucleic Acids Res，2007，35（22）：7497-7504.

[30]LE HERON C J，WRIGHT S L，MELZER T R，et al. Comparing cerebral perfusion in Alzheimer's disease and Parkinson's disease dementia：an ASLMRI study[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（6）：964-970.

[31]SABBAGH J J，KINNEY J W，CUMMINGS J L. Alzheimer's disease biomarkers in animal models：closing the translational gap[J]. Am J Neurodegener Dis，2013，2（2）：108-120.

[32]KALARIA R N. Cerebrovascular Disease and Mechanisms of Cognitive Impairment[J]. Stroke，2012，43（9）：2526-2534.

[33]SZTRIHA L K，NEMETH D，SEFCSIK T，et a1. Carotid stenosis and the cognitive function[J]. J Neuro Sci，2009，283（1）：36-40.

[34]AVELAR W M，D'ABREU A，COAN A C，et al. Asymptomatic carotid stenosis is associated with gray and white matter damage[J]. Int J Stroke，2015，10（8）：1197-1203.

[35]NANRI M，WATANABE H. Availability of 2VO rats as a model for chronic cerebrovascular disease[J]. Nihon Yakurigaku Zasshi，1999，113（2）：85-95.

[36]SORIA G，TUDELA R，MéRQUEZ-MARTéN A，et al. The ins and outs of the BCCAo model for chronic hypoperfusion：a multimodal and longitudinal MRI approach[J]. PLoS One，2013，18（9）：e74631.

[37]DUERING M，GONIK M，MALIK R，et al. Identification of a strategic brain network underlying processing speed deficits in vascular cognitive impairment[J]. Neuroimage，2013，66：177-183.

[38]AMEN D G，TAYLOR D V，OJALA K，et al. Effects of brain-directed nutrients on cerebral blood flow and neuropsychological testing：a randomized，double-blind，placebo-controlled，crossover trial[J]. Adv Mind Body Med，2013，27（2）：24-33.

[39]SCHERR M，TRINKA E，MC COY M，et al. Cerebral Hypoperfusion During Carotid Artery Stenosis can Lead to Cognitive Deficits that may be Independent of White Matter Lesion Load[J]. Curr Neurovasc Res，2012，9（3）：193-199.

[40]王理祥，蔡藝靈，杜鵑，等. 無癥狀重度頸內(nèi)動脈狹窄患者認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)[J]. 中國腦血管病雜志，2015，12（10）：511-516.

[41]李慧英，黃一寧，葉長青. 基底動脈狹窄與認(rèn)知功能改變的臨床分析[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2012，14（8）：842-847.

[42]LEVINE D A，GALECKI A T，LANGA K M，et al. Trajectory of Cognitive Decline after Incident Stroke[J]. JAMA，2015，314（1）：41-51.

[43]REITZ C，LUCHSINGER J A，TANG M X，et al. Stroke and memory performance in elderly persons without dementia[J]. Arch Neurol，2006，63（4）：571-576.

[44]SOMAN S，PRASAD G，HITCHNER E，et al. Brain Structural Connectivity Distinguishes Patients at Risk for Cognitive Decline After Carotid Interventions[J]. Hum Brain Map，2016，37（6）：2185-2194.

[45]ROSENBERG G A，BJERKE M，WALLIN A. Multimodal markers of inflammation in the subcortical ischemic vascular disease type of vascular cognitive impairment[J]. Stroke，2014，45（5）：1531-1538.

[46]WARDLAW J M，SMITH E E，BIESSELS G J，et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol，2013，12（8）：822-838.

[47]VERDELHO A，MADUREIRA S，MOLEIRO C，et al. White matter changes and diabetes predict cognitive decline in the elderly：The ladis study[J]. Neurology，2010，75（2）160-167.

[48]LI R，WU X，CHEN K W，et al. Alterations of directional connectivity among restingstate networks in Alzheimer’s disease[J]. Am J Neuroradiol，2013，34（2）：340-345.

[49]JIN M，PELAK V S，CORDES D. Pelak Dietmar Cordes. Aberrant default mode network in subjects with amnestic mild cognitive impairment using resting-state functional MRI [J]. Magn Reson Imaging，2012，30（1）：48-61.

[50]OGHABIAN MA，BATOULI SA，NOROUZIAN M，et al. Using functional Magnetic Resonance Imaging to differentiate between healthy aging subjects，Mild Cognitive Impairment，and Alzheimer’s patients[J]. J Res Med Sci，2010，15（2）：84-93.

[51]KAPELLER P，SCHMIDT R，F(xiàn)AZEKAS F. Quilitative MRI：evidence of usual aging in the brain[J]. Top Magn Reson Imaging，2004，15（6）：343-347.

[52]徐群，周滟，曹雯煒等. 皮質(zhì)下缺血性血管病患者認(rèn)知功能的彌散張量磁共振研究[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志. 2012，38（9）：535-539.

[53]PASCUAL B，PRIETO E，ARBIZU J，et al. Brain glucose metabolism in vascular white matter disease with dementia：differentiation from Alzheimer disease[J]. Stroke，2010，41（12）：2889-2893.

[54]LIU W，WONG A，AU L，et al. Influence of Amyloid-β on Cognitive Decline After Stroke/Transient Ischemic Attack：Three-Year Longitudinal Study[J]. Stroke，2015，46（11）：3074-3080.

[55]REED BR，EBERLING JL，MUNGAS D，et al. Effects of white matter lesions and lacunes on cortical function[J]. Arch Neurol，2004，61（10）：1545-1550.

[56]HENDERSON TA. The diagnosis and evaluation of dementia and mild cognitive impairment with emphasis on SPECT perfusion neuroimaging[J]. CNS Spectr，2012，17（4）：176-206.

[57]ISHII S，SHISHIDO F，MIYAJIMA M，et al. Comparison of Alzheimer's disease with vascular dementia and non-dementia using specific voxel-based Z score maps[J]. Ann Nucl Med，2009，23（1）：25-31.

[58]陳康寧，史樹貴，范文輝. 頸動脈支架成形術(shù)對認(rèn)知功能的影響[J]. 中國腦血管病雜志，2007，2（6）：472-474.

[59]RAO R. The role of carotid stenosis in vascular cognitive impairment[J/OL]. J Neurol Sci，2002，203-204：103-107. http://dx.doi.org/10.1016/S0022-510X(02)00262-9.

[60]GRUNWALD I Q，PAPANAGIOTOU P，REITH W，et al. Influence of carotid artery stenting on cognitive function[J]. Neuroradiology，2010，52（1）：61-66.

[61]RAABE R D，BURR R B，SHORT R. One year cognitive outcomes associated with carotid artery stent placement[J]. J Vasc Interv Radiol，2010，21（7）：983-998.

[62]LANDGRAFF N C，WHITNEY S L，RUBINSTEIN E N，et al. Cognitive and physical performance in patients with asymptomati carotid artery disease[J]. J Neurol，2010，257（6）：982-991.

[63]MATHIESEN E B，WETERLOO K，JOAKIMSEN O，et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis：The Troms study [J]. Neurology，2004，62（5）：695-701.

[64]USMAN R，JAMIL M，HAQ I U，et al. Neurocognitive improvement in patients undergoing carotid endarterectomy for atherosclerotic occlusive carotid artery disease[J]. Ann Vasc Dis，2016，9（4）：307-311.

[65]BROTT T G，HOWARD G，ROUBIN G S，et al. Randomized trial of stent versus surgery for asymptomatic carotid stenosis[J]. N Engl J Med 2016，374（11）：1011-1020.

[66]石國關(guān)，周俊山. 頸動脈支架置入術(shù)和內(nèi)膜剝脫術(shù)對頸動脈重度狹窄患者認(rèn)知功能影響的對比研究[J]. 中華神經(jīng)外科雜志，2015，48（9）：772-776.

[67]ZHOU W，HITCHNER E，GILLIS K，et al. Prospective neurocognitive evaluation of patients undergoing carotid interventions[J]. J Vasc Surg，2012，56（6）：1571-1578.

[68]WASSER K，PILGRAM-PASTOR S M，SCHNAUDIGEL S，et al. New brain lesions after carotid revascularization are not associated with cognitive performance[J]. J Vasc Surg，2011，53（1）：61-70.

[69]HITCHNER E，BAUGHMAN B D，SOMAN S，et al. Microembolization is associated with transient cognitive decline in patients undergoing carotid interventions[J]. J Vasc Surg，2016，64（6）：1719-1725.

[70]ZHOU W，BAUGHMAN B D，SOMAN S，et al. Volume of subclinical embolic infarct correlates to long-term cognitive changes after carotid revascularization[J]. J Vasc Surg，2017，65（3）：686-694.

[71]GHOGAWALA Z，WESTERVELD M，AMINHANJANI S. et al. Cognitive outcomes after carotid revascularization：the role of cerebral emboli and hypoperfusion[J]. Neurosurgery，2008，62（2）：2987-2994.

[72]RAND D，ENG J J，LIU-AMBROSE T，et al. Feasibility of a 6-month exercise and recreation program to improve executive functioning and memory of individuals with chronic stroke[J]. Neurorehabil Neural Repair，2010，24（8）：722-729.

[73]WAPP M，EVERTS R，BURREN Y，et al. Cognitive improvement in patients with carotid stenosis is independent of treatment type[J]. Swiss Med Wkly，2015，145：w14226，doi：10.4414. https://www.researchgate.net/publication/288001252_Cognitive_improvement_in_patients_with_carotid_stenosis_is_independent_of_treatment_type.