同型半胱氨酸參與2型糖尿病合并鹽敏感性高血壓的發(fā)生機制研究

羅 維，聞智鳴

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570208)

糖尿病和高血壓病是兩種不同發(fā)病機制的常見疾病，兩者常相互合并，不同研究有不同合并率[1-3]。臨床上根據(jù)糖尿病合并高血壓的發(fā)生時間可分為三種形式，即糖尿病合并高血壓(糖尿病先于高血壓病)、糖尿病與高血壓病同時發(fā)生、高血壓合并糖尿病(高血壓病先于糖尿病)。眾所周知鹽與高血壓密切相關(guān)，并非所有高血壓與鹽相關(guān)，根據(jù)高血壓病患者對鹽負荷或限鹽呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng)，由此分為鹽敏感與鹽不敏感兩種類型[4]。鹽敏感不僅與鹽敏感基因以及年齡、性別、種族、飲食等有關(guān)外，還與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、心鈉素、胰島素及內(nèi)皮功能失調(diào)相聯(lián)系。同型半胱氨酸是一種含巰基的氨基酸，通過影響內(nèi)皮功能[5]及RAAS[6]，參與高血壓病的發(fā)生，并與原發(fā)性高血壓的鹽敏感性相關(guān)聯(lián)[7]。本文結(jié)合文獻，探討同型半胱氨酸在2型糖尿病合并鹽敏感性高血壓中的作用。

1 鹽敏感性高血壓的概念及分型

鹽的攝入量是高血壓病一個重要的環(huán)境因素，在人群內(nèi)個體之間對鹽的攝入量呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng)，即鹽敏感性。鹽敏感者在血壓正常人群中的檢出率從15%～42%不等，高血壓人群為28%～74%，不同種族鹽敏感性的檢出率又不相同[8]，而且血壓的鹽敏感性隨著年齡的增長而增加，尤其是高血壓患者[9]。鹽敏感性高血壓按鹽負荷后血漿腎素活性分為調(diào)節(jié)型鹽敏感性高血壓和非調(diào)節(jié)型鹽敏感性高血壓[10]：(1)調(diào)節(jié)型鹽敏感性高血壓：增加鹽的攝入或給予鹽負荷血壓升高，而限鹽或縮容則血壓下降；血漿腎素活性低，且對鹽的反應(yīng)遲鈍者其血清游離鈣水平多偏低，減少鈉的攝入或增加鉀和鈣的攝入有助于降低血壓。利尿劑和鈣拮抗劑是治療這型高血壓的首選藥物。(2)非調(diào)節(jié)型鹽敏感性高血壓：是與低腎素型高血壓相反的一種高血壓類型。非調(diào)節(jié)型是由于缺乏鈉介導(dǎo)的靶組織對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)，這類高血壓血漿腎素活性水平增高或正常，有遺傳腎排鈉缺陷，服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可明顯改善升高的血壓。

2 鹽敏感性高血壓的影響因素

研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感性除與鹽敏感基因、年齡、性別、種族、飲食等有關(guān)外，還與RAAS、心鈉素、胰島素及血管內(nèi)皮功能相聯(lián)系。其主要表現(xiàn)為鈉代謝異常、腎臟潴鈉傾向、交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)缺陷、胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能失調(diào)，其中鈉代謝異常及腎臟潴鈉傾向是鹽敏感性高血壓發(fā)生的主要因素[11]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和內(nèi)皮細胞誘導(dǎo)釋放的一氧化氮參與腎臟排鈉調(diào)節(jié)，是體內(nèi)維持水鈉平衡和調(diào)節(jié)高血壓的兩個因素。

正常生理狀態(tài)下，鈉攝入增加或腎灌注壓升高時，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，醛固酮分泌減少，鈉排泄增多，從而維持血壓至正常水平；當鈉負荷或腎灌注壓降低時，則相反。通過對正常血壓者和高血壓病患者在急性降低鹽負荷后發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血壓下降幅度明顯大于正常血壓者，但腎素及醛固酮活性較正常血壓者增高的幅度較小，提示高血壓患者血壓急劇下降與腎素-血管緊張素-醛固酮對鈉介導(dǎo)的反應(yīng)遲鈍有關(guān)[12]。鹽敏感高血壓者與不敏感者相比較，前者在鹽負荷后血管緊張素Ⅱ受抑不足，尿鈉排泄延緩，紅細胞內(nèi)鈉含量增加；鹽敏感高血壓的血管緊張素Ⅱ未受抑者，尿鈉排泄量顯著低于血管緊張素Ⅱ受抑者，紅細胞內(nèi)鈉含量顯著增加[13]，提示鹽敏感性高血壓在鹽負荷后腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)改變非勻一性。

Bragulat等[14]研究顯示鹽敏感人群在高鹽飲食后血壓明顯升高，乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能明顯下降，硝普鈉誘導(dǎo)的血管舒張在鹽敏感及鹽不敏感者無明顯差異；相對于鹽敏感人群，補充L-單甲基精氨酸可明顯改善鹽不敏感人群已降低的乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管舒張功能；鹽敏感人群24 h尿硝酸鹽排泄顯著降低，提示L-精氨酸-一氧化氮途徑受損導(dǎo)致的異常內(nèi)皮反應(yīng)是內(nèi)皮功能失調(diào)與鹽敏感高血壓聯(lián)系的關(guān)鍵所在。史多慈等[15]研究也得到類似結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)鹽敏感者血漿一氧化氮水平在基線、低鹽和高鹽階段均低于不敏感者；限鹽后血一氧化氮水平增加，而高鹽飲食后一氧化氮的濃度顯著減少；鹽敏感者高鹽飲食后收縮壓及舒張壓增加的幅度明顯大于鹽不敏感者。kopken等[16]的進一步研究發(fā)現(xiàn)抑制一氧化氮的生成，體內(nèi)過氧化物(O2-)增加，可促進鹽敏感的發(fā)生。

3 2型糖尿病合并高血壓的鹽敏感性

鹽敏感性的生理基礎(chǔ)已被公認為與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常及Na+-K+-ATP酶活性的降低有關(guān)。Price[17]研究發(fā)現(xiàn)，與2型糖尿病未合并高血壓患者的RAAS比較，2型糖尿病合并高血壓患者的低腎素發(fā)生率更高，且其腎素活性在高鹽攝入后的受抑程度比健康者更低，表現(xiàn)為RAAS受抑不足。另有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并高血壓患者總鈉交換量比正常對照組增加約10%，利尿劑可糾正其總鈉交換量異常，使血壓下降[18]。鈉負荷后糖尿病患者的尿鈉排泄較非糖尿病患者少[19]，且有研究表明糖尿病患者紅細胞內(nèi)鈉泵異常[20]。Tuck等[21]的研究發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴性糖尿病合并高血壓患者通常表現(xiàn)為鹽敏感性，與鈉的潴留及血管對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性增高所致。進一步研究發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥可抑制鈉泵，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈉的潴留，使血管上皮細胞對血管緊張素Ⅱ及去甲腎上腺素的加壓反應(yīng)更為敏感，從而使血壓升高[22]。

4 同型半胱氨酸與2型糖尿病合并高血壓鹽敏感性

4.1 同型半胱氨酸的代謝 同型半胱氨酸為一含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。在人體，同型半胱氨酸代謝有兩條路徑[23]：①再甲基途徑：依賴蛋氨酸合酶、維生素B12及亞甲基四氫葉酸，通過亞甲基四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。②轉(zhuǎn)硫化途徑：在胱硫醚β合酶及維生素B6作用下轉(zhuǎn)化為胱硫醚，而后在胱硫醚γ裂解酶的作用下裂解為半胱氨酸，后者在胱硫醚β合酶及胱硫醚γ裂解酶的作用下產(chǎn)生硫化氫(H2S)。研究顯示[24]腎臟主要通過轉(zhuǎn)硫化途徑清除70%同型半胱氨酸負載量，腎功能受損導(dǎo)致排泄受限可使血漿同型半胱氨酸水平增高[25]。同型半胱氨酸在體內(nèi)自身氧化過程中產(chǎn)生大量的活性氧，可造成內(nèi)皮細胞及身體各器官的損害。

4.2 同型半胱氨酸與高血壓 Nygard等[26]對16000名年齡為40～67歲的無高血壓、糖尿病或冠脈疾病人群研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸水平與血壓呈正相關(guān)。進一步研究顯示[27]高血壓人群血漿同型半胱氨酸水平是增高的。同型半胱氨酸促進高血壓病的發(fā)病機制可能與以下有關(guān)：(1)同型半胱氨酸在金屬離子存在下氧化產(chǎn)生過氧化物及氧自由基，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細胞凋亡，功能喪失，導(dǎo)致動脈硬化使動脈彈性降低[28]；(2)同型半胱氨酸損傷內(nèi)皮細胞，造成一氧化氮、內(nèi)皮素、前列腺素等舒血管物質(zhì)減少，內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，血管對收縮因子反應(yīng)性增強，血管擴張性降低，導(dǎo)致血壓升高[29]；(3)對血管平滑肌增殖的刺激作用[30]，并可促進動脈粥樣硬化的進展[31]；(4)內(nèi)源性H2S是在半胱氨酸被磷酸吡多醛-5'磷酸-依賴性酶的催化下產(chǎn)生，是由硫氨酸代謝產(chǎn)生的氣體分子[32]。內(nèi)源性H2S參與調(diào)節(jié)平滑肌的舒張功能，已證實主要是通過興奮ATP敏感性鉀(KATP)通道，增加KATP通道的電流，使細胞膜出現(xiàn)超極化而使血管平滑肌舒張[33]。高同型半胱氨酸血癥抑制胱硫醚γ裂解酶活性，減少H2S的產(chǎn)生，血管舒張功能減弱[34]。

4.3 同型半胱氨酸與鹽敏感性

4.3.1 同型半胱氨酸與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對維持體內(nèi)水鈉平衡及血壓調(diào)節(jié)起著重要的作用，其異常與鹽敏感的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。正常人群體內(nèi)同型半胱氨酸代謝產(chǎn)生的H2S可通過干擾血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性中心的鋅離子，抑制內(nèi)皮細胞血管緊張素酶活性[35]。Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn)高血壓人群同型半胱氨酸水平與H2S濃度呈負相關(guān)；收縮壓與同型半胱氨酸和H2S的比率呈負相關(guān)，上述結(jié)論提示同型半胱氨酸水平升高，H2S生成減少，則血管緊張素酶活性增高，血管緊張素Ⅱ水平上調(diào)。梁俊青等[37]研究顯示同型半胱氨酸可降低血漿腎素活性，升高血管緊張素Ⅱ水平。

4.3.2 同型半胱氨酸與鹽敏感性高血壓 Li等[38]發(fā)現(xiàn)鹽敏感性高血壓Dahl鼠在低鹽攝入下同型半胱氨酸濃度較鹽不敏感鼠高；轉(zhuǎn)為高鹽飲食后，鹽敏感鼠血漿總同型半胱氨酸明顯升高，而鹽抵抗鼠無此現(xiàn)象；2周高鹽飲食后，鹽敏感鼠的動脈血壓升高，鹽抵抗鼠動脈血壓無明顯變化；高鹽攝入使得鹽敏感鼠血漿同型半胱氨酸水平升高，提示可能與腎小管離子轉(zhuǎn)運活性有關(guān)。進一步研究顯示同型半胱氨酸能減少腎小球濾過率和腎血流灌注，并增加腎鈉重吸收[39]，使血壓升高。金健等[40]研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸不僅可通過氧自由基、超氧化物或羥自由基(OH)，增加一氧化氮降解，同時抑制一氧化氮合酶的活性，直接導(dǎo)致一氧化氮生成減少。Franco等[41]研究顯示低體重兒血清中同型半胱氨酸的濃度較正常體重兒的高，其尿中一氧化氮的水平則相對較低；低體重兒尿一氧化氮濃度及循環(huán)中同型半胱氨酸的濃度與收縮壓的升高密切相關(guān)。動物實驗研究顯示[42]在給予鹽不敏感鼠和正常對照鼠鈉負荷后，血尿中硝酸鹽含量增加，從而促進尿鈉排泄；而在相同的灌注壓下，鹽敏感鼠腎臟所能排除的鈉量僅是鹽不敏感鼠的一半[43]。類似結(jié)論在Libor kopken關(guān)于超氧化物與鹽敏感關(guān)系研究中也得到證明。

4.4 同型半胱氨酸與2型糖尿病合并鹽敏感性高血壓 Nagai等[44]研究顯示正常人群在急性高胰島素血癥時，胰島素可降低同型半胱氨酸水平，但在2型糖尿病存在胰島素抵抗者卻表現(xiàn)為升高。進一步研究[45]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可抑制同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶胱硫酶β合酶活性而使轉(zhuǎn)硫途徑發(fā)生障礙，血漿同型半胱氨酸水平增高，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。二甲雙胍也可導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸水平增高[46]，二甲雙胍對胰島素敏感性的作用直接通過增加同型半胱氨酸的濃度或間接導(dǎo)致維生素B12的吸收障礙[47]。

綜上所述，同型半胱氨酸通過多種機制參與高血壓病的發(fā)生，并通過RAAS及一氧化氮系統(tǒng)與鹽敏感性高血壓相聯(lián)系，但其與2型糖尿病合并鹽敏感高血壓發(fā)病機制的關(guān)系有待進一步研究。

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