Women 體內(nèi)住著很多“生物鐘”

湯波

宇宙中，地球圍繞太陽旋轉(zhuǎn)，依靠太陽給予的能量，繁衍出無數(shù)生命。與此同時，地球的自轉(zhuǎn)，也造就了晝夜更替、日出日落的精彩景象。

地球上，人類日出而作，日落而息，其他動植物，甚至包括最古老的古細(xì)菌，也都需要適應(yīng)和遵循這種自然規(guī)律。在年年歲歲的循環(huán)往復(fù)中，聰明的人類窺探到了這種宇宙奧秘，創(chuàng)造出各種計時的鐘表，來記錄分分秒秒，使得人類可以“駕馭”時間，掙脫晝夜更替帶來的自然束縛。但是這種“駕馭”也帶來了一系列健康問題，嚴(yán)重時甚至危及生命。

原來，我們身體里住著各種各樣的“生物鐘”，從古老祖先——藍(lán)藻開始，生命體就誕生了各司其職的“生物鐘”，控制著各種生命隨著晝夜更替進(jìn)行各式各樣的生命活動，并逐步演化出更加復(fù)雜的生物鐘網(wǎng)絡(luò)，讓不同的生命體甚至生命體的不同細(xì)胞都知道什么時候該做什么事情。那它們到底是怎樣做到的呢？

有生命就有生物鐘

由于地球自轉(zhuǎn)而導(dǎo)致光照等環(huán)境因子以大約24小時為周期進(jìn)行循環(huán)變化，而生物鐘便是生命體為適應(yīng)地球光照以及溫度等環(huán)境因子周期變化而演化出來的內(nèi)在自主計時機(jī)制，這種自主計時機(jī)制被用作協(xié)調(diào)體內(nèi)的生命過程，如代謝、生理和行為等。因此，最主要的生物鐘被稱為“晝夜節(jié)律”。

早在18世紀(jì)，法國地球物理學(xué)家、天文學(xué)家和時間生物學(xué)家讓·雅克·德奧圖斯·德馬蘭（Jean Jacques d'Ortous de Mairan）在研究含羞草時，發(fā)現(xiàn)含羞草的葉子在白天向太陽開放，到傍晚則會閉合。之后，他又將含羞草置于完全黑暗的環(huán)境中，以觀察含羞草的葉子是否會一直閉合，但是含羞草葉子仍然隨著晝夜更替進(jìn)行有規(guī)律地開放和閉合。于是，德馬蘭認(rèn)為植物可能有自己的生物鐘，這是最早關(guān)于生物鐘的研究記錄。

從20世紀(jì)初開始，更多的科學(xué)家投身于生物鐘研究中，他們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，從最低等的原核生物，到多細(xì)胞真菌、動物和人類都有這種控制晝夜節(jié)律的生物鐘，并逐步形成一門嶄新的學(xué)科——時間生物學(xué)。

美國科學(xué)家西摩·本哲（Seymour Benzer）是研究動物晝夜節(jié)律的開創(chuàng)者。20世紀(jì)60年代末，本哲和他的研究生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）發(fā)現(xiàn)，通過化學(xué)誘變的方法，如果擾亂果蠅的晝夜節(jié)律時鐘，即可將果蠅的生物鐘調(diào)快、調(diào)慢，甚至關(guān)閉，首次證明了動物體內(nèi)的確有生物鐘的存在。

20世紀(jì)80年代開始，陸續(xù)有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)單細(xì)胞生物——藍(lán)藻是具有晝夜節(jié)律的最簡單生物，不論是在光暗周期還是在連續(xù)光照下，藍(lán)藻的光合作用、呼吸作用、固氮活性、細(xì)胞分裂和碳水化合物合成等許多生理過程都存在內(nèi)在的晝夜節(jié)律。

生物鐘無處不在

當(dāng)然，人體內(nèi)的生物鐘是科學(xué)家研究的重點(diǎn)，通過對小鼠、大鼠等哺乳動物的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)動物和人體內(nèi)的每個器官、組織和細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)均表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這些生物鐘既遵循統(tǒng)一的指揮，又各具特色，各司其職。

20世紀(jì)70年代，科學(xué)家將大鼠的視交叉上核破壞，大鼠的睡眠、飲食、活動和體溫等就會出現(xiàn)晝夜節(jié)律失調(diào)癥狀。當(dāng)科學(xué)家將完好的視交叉上核移植到這些大鼠的腦部后，它們的晝夜節(jié)律又恢復(fù)了正常。這一實(shí)驗(yàn)直接證明了位于大鼠等哺乳動物下丘腦的視交叉上核是哺乳動物最重要的晝夜節(jié)律起搏器，它們負(fù)責(zé)產(chǎn)生和調(diào)節(jié)睡眠-覺醒、激素、代謝和生殖等眾多生物節(jié)律。

視交叉上核含有約2萬個神經(jīng)元細(xì)胞，其中約一半的細(xì)胞承擔(dān)著晝夜節(jié)律起搏器的功能，這些神經(jīng)細(xì)胞在24小時內(nèi)表現(xiàn)出不同的節(jié)律特征。當(dāng)夜幕降臨，人體視網(wǎng)膜感受到光線微弱時，即能將信號通過視網(wǎng)膜神經(jīng)束傳遞給視交叉上核，視交叉上核則再將信號傳遞給松果體，松果體會增加褪黑素分泌，人體隨之逐漸產(chǎn)生睡意。清晨，光線刺激視網(wǎng)膜，視交叉上核收到信號后，促使松果體減少褪黑素分泌，人體逐漸清醒。睡眠-覺醒節(jié)律就是這樣產(chǎn)生的。視交叉上核也可以通過外周神經(jīng)系統(tǒng)，將生物鐘信號傳送給身體內(nèi)的其他組織器官，從而控制這些組織器官的晝夜節(jié)律。如果將視交叉上核破壞，由于缺乏統(tǒng)一的調(diào)動，不僅會產(chǎn)生睡眠異常，而且也會使各組織器官的生物鐘紊亂。如果將人體生物鐘系統(tǒng)比作一個交響樂團(tuán)，視交叉上核就相當(dāng)于樂團(tuán)指揮。

除了受到視交叉上核的控制和調(diào)節(jié)之外，心臟、肝臟、腎臟、肺臟、肌肉和淋巴等各組織器官也都形成了自己的生物鐘，各自發(fā)揮獨(dú)特的功能，它們被稱為外周生物鐘。美國羅切斯特大學(xué)的研究人員在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的論文中提到，他們發(fā)現(xiàn)動物在睡眠時腦細(xì)胞會收縮，收縮程度甚至高達(dá)60%，這使得腦部類淋巴系統(tǒng)擁有足夠的空間清除腦組織的垃圾。研究人員認(rèn)為，腦部類淋巴系統(tǒng)的工作效率在人體睡眠期間是平時的10倍。瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員還發(fā)現(xiàn)，小鼠肝細(xì)胞的體積和它們的蛋白質(zhì)含量每天都在有規(guī)律地波動，在夜間活躍期，小鼠肝臟的體積比白天增大40%。不過，小鼠肝臟體積變化的原因主要還是在胰島素的調(diào)控下，合成和分泌葡萄糖，以維持血糖平衡。

最近，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志報道稱，英國劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究人員發(fā)現(xiàn)，夜間發(fā)生的皮膚損傷，其愈合速度要比白天受傷慢60%，這可能與皮膚細(xì)胞的晝夜節(jié)律有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，皮膚包括表皮、真皮和皮下組織，一旦皮膚受傷，位于真皮組織的成纖維細(xì)胞會向上遷移至表皮層，合成和構(gòu)建新的皮膚支撐結(jié)構(gòu)，促進(jìn)傷口愈合。而成纖維細(xì)胞中的一種肌動蛋白是影響這些細(xì)胞遷移速度的重要成分。白天時，肌動蛋白主要是長型纖維的形態(tài)，而到了晚上大多變成球狀，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞變“胖”而遷移速度減緩。研究人員還查看了燒傷患者的醫(yī)療記錄，發(fā)現(xiàn)晚上燒傷的傷口愈合時間平均要比白天燒傷的多11天，這一結(jié)論與研究人員在小鼠身上得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同。

生物鐘如何工作

現(xiàn)在我們知道，人體的每個器官、組織、細(xì)胞甚至是分子，都有自己的生物鐘，但是這些生物鐘又是如何協(xié)調(diào)一致，各司其職的呢？這就必須深入細(xì)胞內(nèi)部尋求答案。很多科學(xué)家在這一研究領(lǐng)域作出了卓越的貢獻(xiàn)，其中美國遺傳學(xué)家杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾·楊（Michael W. Young），因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)控制晝夜節(jié)律的分子機(jī)制，獲得2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎并共同分享了900萬瑞典克朗（約合人民幣740萬元）的獎金。

雖然是西摩·本哲和納德·科諾普卡首次提出果蠅體內(nèi)存在某些周期基因，能控制果蠅的生物鐘，從而開啟了生物鐘分子機(jī)制的研究。但當(dāng)時人們還不知道如何從果蠅體內(nèi)分離出這些生物鐘基因。

直到十多年后，來自美國布蘭迪斯大學(xué)的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什團(tuán)隊(duì)，以及來自美國洛克菲勒大學(xué)的邁克爾·楊團(tuán)隊(duì)各自獨(dú)立分離出本哲所提出的周期基因的DNA序列，同時發(fā)現(xiàn)這種周期基因所表達(dá)的周期蛋白在晚上積累，白天降解，周期蛋白濃度會隨著晝夜節(jié)律呈現(xiàn)規(guī)律性的24小時周期變化。后經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)果蠅細(xì)胞內(nèi)周期蛋白含量比較高時，周期蛋白會與其他蛋白合作，令周期基因休息，以減少周期蛋白的合成。白天周期蛋白逐漸被降解，周期基因又會加快工作，合成新的周期蛋白，如此循環(huán)往復(fù)。

又過了十多年，在美國西北大學(xué)工作的日裔科學(xué)家高橋成功地從小鼠體內(nèi)分離出了第一個控制哺乳動物晝夜節(jié)律的生物鐘基因，當(dāng)這個基因發(fā)生突變后，小鼠將完全失去晝夜節(jié)律。之后不久，第一個人類生物鐘基因也被分離出來，而且科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，人類體內(nèi)控制生物鐘變化的分子機(jī)制與果蠅類似，許多基因被體內(nèi)生物鐘所調(diào)控，它們會仔細(xì)調(diào)整校準(zhǔn)體內(nèi)的晝夜節(jié)律。

杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊這3位科學(xué)家利用果蠅開展了生物鐘的開創(chuàng)性研究，使得晝夜節(jié)律生物學(xué)成為一個廣闊而充滿活力的研究領(lǐng)域，為人類的健康和幸福帶來了深遠(yuǎn)的影響。他們斬獲2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎等眾多獎項(xiàng)，的確實(shí)至名歸。這也是喜歡在爛水果上飛舞的果蠅作為最佳的模式生物，第5次幫助科學(xué)家獲得諾貝爾獎了。

現(xiàn)在，越來越多的科學(xué)家加入到生物鐘分子機(jī)制的研究領(lǐng)域，分離出大量調(diào)控生物鐘的基因。他們逐漸發(fā)現(xiàn)，生物鐘實(shí)際上是一個非常復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，不管是基因突變原因，還是環(huán)境變化原因，任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂都會引發(fā)晝夜節(jié)律異常，嚴(yán)重時將引發(fā)一系列疾病。而科學(xué)家對生物鐘的深入研究，也將為這些疾病的預(yù)防和治療提供巨大的幫助。

（本文作者系中國農(nóng)業(yè)大學(xué)國家動物基因研究中心博士）