OPN與AL患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系

陳玉禎，譚雪紅，卓雪芽，葉桂樣，黃聲淳，陳勝男，譚順蓮

（廣東省佛山市中醫(yī)院 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，廣東 佛山 528000）

OPN與AL患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系

陳玉禎，譚雪紅，卓雪芽，葉桂樣，黃聲淳，陳勝男，譚順蓮

（廣東省佛山市中醫(yī)院 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，廣東 佛山 528000）

目的探討骨橋蛋白（OPN）與原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變（AL）臨床特征及預(yù)后的關(guān)系。方法選擇2005年3月-2015年3月于佛山市中醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心就診的原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變患者60例作為AL組，分析不同臨床特征之間的OPN水平。選擇同期在該院進(jìn)行健康查體者60例作為對(duì)照組，檢測(cè)兩組研究對(duì)象OPN水平和肌鈣蛋白t（cTnT）水平，分析OPN水平與cTnT水平的相關(guān)性。并檢測(cè)AL組經(jīng)自體干細(xì)胞移植術(shù)治療后不同預(yù)后患者OPN和cTnT水平。結(jié)果OPN水平在AL患者中不同腎小球?yàn)V過(guò)率、受累器官數(shù)、紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)、二尖瓣環(huán)收縮速度、射血分?jǐn)?shù)、心肌質(zhì)量指數(shù)及左心房直徑之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AL組OPN和cTnT的水平均高于對(duì)照組的水平（P＜0.05），且OPN水平與cTnT的水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論OPN水平與AL臨床特征及預(yù)后有關(guān)，在AL的診斷及預(yù)后評(píng)估中具有重要的臨床價(jià)值。

骨橋蛋白；肌鈣蛋白；原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變

原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變（primary systemic lightchain amyloidosis，AL）是由過(guò)度生成的免疫球蛋白輕鏈形成不溶性的纖維狀淀粉樣物沉積于間質(zhì)組織累及心、肝、腎、胃腸道及皮膚等多個(gè)臟器而引起的疾病[1]。骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是一種多功能分泌型骨基質(zhì)糖蛋白，血清中OPN聯(lián)合N末端前腦利鈉肽檢測(cè)能反映慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度，而淀粉樣蛋白心臟受累是AL患者最主要的預(yù)后決定因素[2-4]。本文旨在探討OPN與AL臨床特征及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年3月-2015年3月于廣東省佛山市中醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心就診的原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變60例患者作為AL組。其中，男性32例，女性28例；平均年齡（66.2±5.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理活檢（包括腎臟、皮膚脂肪、骨髓組織及直腸粘膜等）剛果紅染色、或電鏡證實(shí)的原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病的患者，并且血清及尿液免疫固定電泳陽(yáng)性或合并漿細(xì)胞??；②無(wú)化療禁忌癥；③適合自體肝細(xì)胞移植術(shù)治療；④預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月；⑤患者均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除糖尿病腎??；②排除其他類型系統(tǒng)性淀粉樣變性。選取同期在本院進(jìn)行健康查體者60例作為對(duì)照組。其中，男性30例，女性30例；平均年齡（67.4±8.3）歲。兩組性別構(gòu)成比及年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

AL組于入院后次日檢測(cè)患者的腎小球?yàn)V過(guò)率、受累器官數(shù)、紐約心臟病協(xié)會(huì)（new york heart association，NYHA）心功能分級(jí)、二尖瓣環(huán)收縮速度、射血分?jǐn)?shù)、心肌質(zhì)量指數(shù)及左心房直徑。其中NYHA心功能分級(jí)分為≤Ⅱ級(jí)（患者有心臟病，但日?；顒?dòng)量不受限制或輕度受限制，休息時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀，一般體力活動(dòng)引起過(guò)度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛）和Ⅲ級(jí)（患者有心臟病，以致體力活動(dòng)受限制。休息時(shí)無(wú)癥狀，但大于一般體力活動(dòng)即可引起過(guò)度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛）。所有患者經(jīng)自體干細(xì)胞移植術(shù)治療，對(duì)于有骨髓瘤者應(yīng)根據(jù)周圍血或尿中單克隆免疫球蛋白水平加用左旋苯丙氨酸氮芥聯(lián)合潑尼松化療治療。于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月采集患者肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，收集血清置于-80℃超低溫冰箱保存，用于血清OPN水平和血清肌鈣蛋白T（cardiac troponin，cTnT）水平的檢測(cè)。血清OPN水平的檢測(cè)根據(jù)夾心酶聯(lián)免疫分析，使用人骨橋蛋白酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（深圳市科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司）。在Biotek全自動(dòng)酶標(biāo)儀于450 nm波長(zhǎng)檢測(cè)，檢測(cè)限為5 ng/ml。cTnT檢測(cè)采用全自動(dòng)磁微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)Beckman公司），心肌鈣蛋白檢測(cè)試劑盒檢測(cè)（上海哈靈生物科技有限公司），以cTnT＞0.2 ng/ml為陽(yáng)性診斷界值。同時(shí)比較術(shù)后1個(gè)月不同預(yù)后患者OPN水平和cTnT水平，預(yù)后的評(píng)價(jià)方法參照2004年第十屆國(guó)際淀粉樣物質(zhì)和淀粉樣變性疾病專家共識(shí)所制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AL組不同臨床特征間OPN水平的比較

AL組不同性別和年齡的OPN水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但不同腎小球?yàn)V過(guò)率、受累器官數(shù)、NYHA功能分級(jí)、二尖瓣環(huán)收縮速度、射血分?jǐn)?shù)、心肌質(zhì)量指數(shù)及左心房直徑的OPN水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清中OPN和cTNT濃度比較

AL組OPN水平為（495±135）ng/ml，對(duì)照組OPN水平為（123±59）ng/ml兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.558，P=0.000）。AL組cTnT水平為（2.76±1.04）ng/ml，對(duì)照組cTnT水平為（0.16± 0.08）ng/ml，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.308，P=0.000）。AL組OPN和cTnT的平均水平均高于對(duì)照組。相關(guān)性的分析結(jié)果顯示，OPN水平與cTnT的水平呈正相關(guān)（r=0.894，P=0.000）。

表1 AL組不同臨床特征患者OPN水平比較

2.3 AL組手術(shù)前后OPN、cTnT水平比較

術(shù)后1個(gè)月，36例情況好轉(zhuǎn)者作為好轉(zhuǎn)組，24例病情惡化者作為惡化組。好轉(zhuǎn)組手術(shù)前后OPN比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.409，P=0.000），惡化組手術(shù)前后OPN比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.373，P=0.023）；好轉(zhuǎn)組手術(shù)前后cTnT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.643，P=0.000），惡化組手術(shù)前后cTnT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.715，P=0.010），好轉(zhuǎn)組OPN和cTnT水平降低，惡化組OPN和cTnT水平升高。見(jiàn)表2。

表2 AL組手術(shù)前后OPN、cTnT水平比較（ng/ml，±s）

表2 AL組手術(shù)前后OPN、cTnT水平比較（ng/ml，±s）

組別 OPN CTNT好轉(zhuǎn)組（n =36）術(shù)前 472±128 2.84±0.67術(shù)后 189±73 1.27±0.53差值 283±55 1.57±0.14惡化組（n =24）術(shù)前 502±86 2.58±0.79術(shù)后 593±167 3.14±0.67差值 -91±81 -0.56±0.12 t值 12.456 34.649 P值 0.000 0.000

3 討論

原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性，又稱Lubarsch-Pick病，是由于沉積的淀粉樣輕鏈蛋白沉積于組織或器官，造成多組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙的疾患。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年的發(fā)病率約為6～10/100萬(wàn)人，患者臨床的表現(xiàn)并不均一，缺乏典型性，雖然起病隱匿，但往往出現(xiàn)全身器官受累，因此早期的診斷尤為重要[6]。OPN是一種具有分泌性、粘附性的骨基質(zhì)糖蛋白，由于其分布的廣泛性及功能的多樣性，與許多疾病的發(fā)生及發(fā)展都息息相關(guān)，在正常的狀態(tài)下，OPN能在骨髓、腎、肺及肝等組織中表達(dá)，而病理狀態(tài)下，OPN的表達(dá)增強(qiáng)。有研究表明，血清中的骨橋蛋白水平聯(lián)合其他的生化指標(biāo)（如NT-proBNP）與心力衰竭的嚴(yán)重程度緊密相關(guān)，而淀粉樣蛋白的心臟受累可導(dǎo)致大多數(shù)患者的死亡，是AL淀粉樣患者最主要預(yù)后決定因素[7-8]。鑒于此，本文對(duì)OPN與AL的臨床特征及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行探討

對(duì)不同臨床特征的AL患者OPN水平的分析結(jié)果顯示，具有腎小球?yàn)V過(guò)率≤ml/（min·1.73m2）、受累器官數(shù)＜4，NYHA功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)、二尖瓣環(huán)收縮速度＜7 cm/s、射血分?jǐn)?shù)＜45%、心肌質(zhì)量指數(shù)≥57.5 g/m2、左心房直徑≥40 mm等臨床特征的AL患者血清中的OPN均處于高水平，提示OPN水平與AL嚴(yán)重程度密切相關(guān)，OPN水平高則嚴(yán)重程度深。cTnT是心肌肌肉收縮的調(diào)節(jié)蛋白，cTnT是診斷淀粉樣變，特別是由心臟淀粉樣變敏感生物標(biāo)記物[9-10]。本研究結(jié)果表明，AL組的cTnT水平高于對(duì)照組，與研究報(bào)道一致[11]。AL組的OPN水平也高于對(duì)照組，提示OPN水平的檢測(cè)對(duì)AL淀粉樣疾病的預(yù)測(cè)具有重要的意義。相關(guān)性的分析結(jié)果顯示，OPN水平與cTnT的水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示OPN是心臟淀粉樣變敏感潛在的生物標(biāo)記物。

目前原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病并無(wú)特效療法，有報(bào)告造血干細(xì)胞移植可能使病情得以緩解[12]。本文對(duì)所有患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植術(shù)，術(shù)后1個(gè)月，好轉(zhuǎn)組OPN和cTnT水平均低于惡化組，提示OPN水平的檢測(cè)對(duì)于經(jīng)自體干細(xì)胞移植術(shù)治療后AL患者預(yù)后的評(píng)估具有參考價(jià)值。

綜上所述，OPN水平的檢測(cè)在原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病的診斷及預(yù)后評(píng)估中具有重要的臨床價(jià)值，但具體OPN水平作為原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病的診斷的陽(yáng)性值仍有待進(jìn)一步研究。

[1]KRISTEN A V, ROSENBERG M, LINDENMAIERd, et al. Osteopontin: a novel predictor of survival in patients with systemic light-chain amyloidosis[J]. Amyloid, 2014, 21(3): 202-210.

[2]鄧星輝, 黎紅, 周偉, 等. 骨橋蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-2在宮頸癌組織中的表達(dá)及其意義[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生, 2013, 51(34): 85-87.

[3]WALLER A H, SANCHEZ-ROSS M, KALUSKI E, et al. Osteopontin in cardiovasculardisease: a potential therapeutic target[J]. Cardiol Rev, 2010, 18: 125-131.

[4]張璐, 智光. 心臟淀粉樣變性的診斷和治療進(jìn)展[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014, (16)4: 437-439.

[5]黃湘華, 蔣松, 史明君, 等. 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性的預(yù)后及危險(xiǎn)因素分析[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2012, 21(4): 304-310.

[6]KAUFMAN G P,dISPENZIERI A, GERTZ M A, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis[J]. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.

[7]WOLAK T. Osteopontine-A multi-modal marker and mediator in atherosclerotic vasculardisease[J]. Atherosclerosis, 2014, 236: 327-337.

[8]PAGEL C N, WASGEWATTE WIJESINGHEd K, TAGHAVI ESFANDOUNI N, et al. Osteopontin, in flammation and myogenesis: in fluencing regeneration, fibrosis and size of skeletal muscle[J]. J Cell Commun Signal, 2014, 8(2): 95-103.

[9]QIAN G, WU C, ZHANG Y, et al. Prognostic value of highsensitivity cardiac troponin T in patient with endomyocardialbiopsy proven cardiac amyloidosis[J]. J Geriatr Cardiol, 2014, 11(2): 136-140.

[10]LEUNG N, KUMAR S,dISPENZIERI A, et al. A model using cardiac troponin T, albumin and uric acid accurately predicts treatment-related mortality in patients with amyloidosis undergoing autologous stem cell transplantation[J]. Amyloid, 2010, 17(1): 63.

[11]PALLADINI G, BARASSI A, SARAIS G. High-sensitivity cardiac troponin is the most powerful prognosticdeterminant and predicts progression of cardiacdysfunction in AL amyloidosis[J]. Am J Hematol, 2010, 17(1): 160.

[12]邱志祥, 王茫桔, 王莉紅, 等. 自體造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性淀粉樣變性的臨床研究[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2012, 33(3): 187-190.

Correlations of osteopontin with clinical characteristics and prognosis of primary systemic amyloidosis

Yu-zhen Chen, Xue-hong Tan, Xue-ya Zhuo, Gui-yang Ye, Sheng-chun Huang,Sheng-nan Chen, Shun-lian Tan
(Laboratory Medicine Center, Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Foshan, Guangdong 528000, China)

ObjectiveTo investigate the correlations of serum osteopontin (OPN) level with clinical characteristics and prognosis of primary systemic amyloidosis (AL).MethodsIn this study, 60 patients with AL (AL group) treated in our hospital between March 2005 and March 2015 were enrolled. The OPN levels in the AL patients with different clinical features were analyzed. Meanwhile, 60 healthy subjects having health examinationduring the same period were selected as the control group. The levels of OPN and troponin t (cTnT) in the two groups were compared. Also, the correlation analysis between OPN level and cTnT level was conducted. After autologous stem cell transplantation, the levels of OPN and cTnT in the AL patients with different prognosis weredetected.ResultsThe OPN levels were significantly different in the AL patients with different glomerular filtration rate, number of organs involved, NYHA (New York Heart Association) classification grade of heart function, speed of mitral annular contraction, ejection fraction, cardiac mass index anddiameter of left atrium (P＜ 0.05). The levels of OPN and cTnT in the AL group were higher than those in the control group (P＜ 0.05). Moreover, the OPN level showed a positive correlation with cTnT level (P＜ 0.05).ConclusionsThe level of OPN is related to the clinical characteristics and prognosis of primary systemic amyloidosis, and has important clinical value in the diagnosis and prognostic evaluation of thedisease.

osteopontin; cardiac troponin t; primary systemic light-chain amyloidosis

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.02.025

1005-8982（2018）02-00113-04

R363

A

2016-09-14

（李科 編輯）