藥師角度對(duì)藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)與分析

安勝男，張婉璐，任文靜，付桂英（解放軍307醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100073）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），是指用藥后出現(xiàn)與用藥目的無(wú)關(guān)、與預(yù)期效果不一致的反應(yīng)[1]。即使是在合理用藥水平較高的美國(guó)，也有30%的住院患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率約10.9%[2]。世界衛(wèi)生組織的一項(xiàng)調(diào)查表明，全球有1/3的患者死于不合理用藥，而不是疾病本身。因發(fā)生ADR導(dǎo)致患者入院的比例約占總體住院率的0.6% ～ 36%[3]。由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，許多藥品的不良反應(yīng)在審批時(shí)難以完全了解，尤其是中藥注射劑的廣泛使用，不良反應(yīng)也相對(duì)增加[4]。因此在藥品上市后，可以根據(jù)上報(bào)的ADR來(lái)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)CFDA發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2016年，我國(guó)共收到報(bào)告ADR/ADE 143萬(wàn)份，較2015年有所增長(zhǎng)，其中，新的和嚴(yán)重的ADR/ADE 42.3萬(wàn)份，僅占報(bào)告總量的29.6%。上報(bào)的ADR報(bào)告中，85.6%來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)，藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)占12.8%，藥品生產(chǎn)企業(yè)占1.4%。臨床用藥過(guò)程中ADR的發(fā)生較為廣泛，及時(shí)有效的評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)對(duì)于保障安全用藥至關(guān)重要[5]。

本研究根據(jù)本院不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)上報(bào)的數(shù)據(jù)，對(duì)所有上報(bào)的ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，從患者個(gè)體差異、藥品分類和報(bào)告嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸等角度進(jìn)行匯總與分析，旨為ADR評(píng)價(jià)和安全用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

采用回顧性分析方法，利用我院ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)，收集2012年5月– 2017年5月我院上報(bào)的ADR報(bào)告，包括門診和住院的患者。對(duì)所發(fā)生的ADR進(jìn)行評(píng)價(jià)，匯總ADR的分布因素，包括年齡、性別、藥物種類、系統(tǒng)損害部位程度和轉(zhuǎn)歸等，并從藥學(xué)角度對(duì)新的、嚴(yán)重和中藥注射液的ADR進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

765例ADR報(bào)告中，男性286例，女性479例，年齡大于70歲患者比例高達(dá)22.09%，詳見(jiàn)表1。全院ADR上報(bào)例數(shù)最高的科室分別是急診科（20.05%），呼吸內(nèi)科（19.66%），藥學(xué)部（17.30%），腎內(nèi)科（7.73%）和消化內(nèi)科（5.37%）。近5年全院ADR上報(bào)人職業(yè)分布醫(yī)生共計(jì)629例，藥師131例，護(hù)士5例，其他5例，且藥師上報(bào)ADR的數(shù)量逐年升高，與臨床藥師密切參與臨床工作有關(guān)。

表1 不良反應(yīng)上報(bào)基本情況Tab 1 The basic situation of reporting adverse reactions

2.2 藥物分布

全院ADR上報(bào)頻次最高的藥物種類分別是抗生素、人工合成抗菌藥、抗腫瘤藥、抗真菌藥、營(yíng)養(yǎng)支持用藥和肝臟輔助用藥，其中抗生素和人工合成抗菌藥共計(jì)365例（47.71%），排名前5位的藥品分別是乳酸左氧氟沙星氯化鈉（62例）、鹽酸莫西沙星注射液（59例）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（49例）、注射用乳糖酸阿奇霉素（32例）和注射用頭孢美唑鈉（29例）?？鼓[瘤用藥共46例（6.01%），包括吉西他濱（8例）、順鉑（7例）和多西他賽（5例）；抗真菌用藥共計(jì)39例（5.10%），主要包括注射用伏立康唑28例；營(yíng)養(yǎng)支持類藥物包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（TPF-T）和結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液等共計(jì)32例（4.18%）；肝臟輔助用藥主要是保肝藥，涉及注射用復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇和異甘草酸鎂等共計(jì)21例（2.75%）。

另外，本研究關(guān)于同一藥品出現(xiàn)在不同器官部位的不良反應(yīng)也進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，發(fā)生ADR涉及部位較多且表現(xiàn)廣泛的分別是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、乳糖酸阿奇霉素、頭孢美唑鈉、注射用伏立康唑和亞胺培南西司他丁鈉。詳見(jiàn)表2。

2.3 嚴(yán)重等級(jí)和轉(zhuǎn)歸

不良反應(yīng)報(bào)告等級(jí)為嚴(yán)重的患者共計(jì)18例，涉及15種不同的藥品。18例患者中男性12例，女性6例，平均年齡57歲，其中有2例不良反應(yīng)在藥品說(shuō)明書中無(wú)記載，包括紫杉醇注射液致潰瘍性口炎和注射用蘭索拉唑致過(guò)敏性休克。其它出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)在說(shuō)明書或文獻(xiàn)中均有報(bào)道，具體見(jiàn)表3。

表2 同一藥品ADR表現(xiàn)頻次較高的信息Tab 2 Information on the higher frequency of ADR performance of the same drug

表3 嚴(yán)重不良反應(yīng)信息分布Tab 3 Information distribution of serious adverse reactions

另本研究發(fā)現(xiàn)2例新的一般的不良反應(yīng)，分別是輸注抗人T細(xì)胞豬免疫球蛋白后患者出現(xiàn)心前區(qū)不適、體重增加、氧飽和度下降，醫(yī)生對(duì)此情況進(jìn)行停藥處理，后好轉(zhuǎn)；除此之外，患者使用注射用奧沙利鉑后出現(xiàn)胰腺炎和胰腺外分泌病型糖尿病，醫(yī)生立即停止輸注奧沙利鉑并予以鹽酸苯海拉明40 mg肌肉注射抗過(guò)敏并吸氧，后經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。

2.4 中藥注射劑的不良反應(yīng)

近年來(lái)，中藥注射劑的安全性飽受爭(zhēng)議，本研究針對(duì)中藥注射劑的ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，共計(jì)26例患者，男性5例，女性21例，平均年齡54歲。所有患者均采用靜脈滴注方式輸注，輸液后出現(xiàn)ADR的平均時(shí)間約153 min，出現(xiàn)ADR后均即刻停藥，ADR表現(xiàn)均逐漸減輕或好轉(zhuǎn)，其中4例患者重復(fù)應(yīng)用出現(xiàn)ADR藥品后又出現(xiàn)相同的不良反應(yīng)；剩余22例患者無(wú)再次使用此藥品記錄。具體見(jiàn)表4。

3 討論

藥源性疾病已成為世界范圍內(nèi)的第四位死亡原因，即使是在合理用藥水平較高的美國(guó)，也有30%的住院患者發(fā)生ADR。因此，正確客觀的評(píng)價(jià)藥物發(fā)生的不良反應(yīng)及其處理至關(guān)重要。本研究收集我院近5年不良反應(yīng)報(bào)告共計(jì)765例，近5年ADR上報(bào)的總數(shù)基本呈下降趨勢(shì)，分析原因可能與臨床對(duì)ADR上報(bào)的重視程度不夠；另外一方面可能與近年來(lái)臨床藥師參加臨床查房普及藥品知識(shí)有關(guān)，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)和用藥復(fù)雜患者給予合理的用藥意見(jiàn)，同時(shí)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明藥師上報(bào)ADR數(shù)量逐年增多。

抗感染藥物相關(guān)的ADR已逐漸被臨床所重視，特別是嚴(yán)重ADR，是除了治療效果之外，與患者預(yù)后情況密切相關(guān)的因素之一[6-7]。臨床藥師對(duì)上報(bào)頻次較高的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，涉及種類最多當(dāng)屬抗感染藥物，其中乳酸左氧氟沙星氯化鈉、鹽酸莫西沙星注射液和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液居多，同時(shí)同一種藥品發(fā)生不良反應(yīng)涉及的器官居多者是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、鹽酸莫西沙星注射液、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。

其次是抗腫瘤藥共計(jì)46例，包括吉西他濱和多西他賽等，由于抗腫瘤藥物本身大多存在治療窗窄的特點(diǎn)，低劑量使用也會(huì)產(chǎn)生ADR，同時(shí)腫瘤患者身體狀態(tài)較差，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致患者各個(gè)器官出現(xiàn)衰竭[8]，因本院是腫瘤專科醫(yī)院，因此在評(píng)價(jià)腫瘤藥品ADR時(shí)應(yīng)著重區(qū)別患者疾病表現(xiàn)和藥品引發(fā)的ADR。臨床藥師建議腫瘤患者在藥物治療前應(yīng)做常規(guī)檢查，包括血生化和血常規(guī)等，以便與化療后患者指標(biāo)作比較。

抗真菌藥物中的注射用伏立康唑發(fā)生ADR的頻次也相對(duì)較高，除了常見(jiàn)的皮疹外，對(duì)視力的影響也較多，包括失明、畏光和飛蠅幻視等，因此對(duì)于有原發(fā)眼部疾病的患者還應(yīng)注意使用此藥物的劑量和用藥后防范措施。營(yíng)養(yǎng)支持藥物包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（TPF-T）和結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液共計(jì)32例，與營(yíng)養(yǎng)支持途徑（腸內(nèi)和腸外）無(wú)明顯比例關(guān)系，使用營(yíng)養(yǎng)支持的患者大多為腫瘤或老年患者，給藥速度過(guò)快往往會(huì)造成患者惡心、胸悶、寒戰(zhàn)等[9]，出現(xiàn)過(guò)敏性休克的患者可能與脂肪乳中含大量大豆蛋白有關(guān)[10]。建議臨床上使用營(yíng)養(yǎng)支持類藥品時(shí)要在控制滴速基礎(chǔ)上密切觀察患者的反應(yīng)，縮短用藥時(shí)間。保肝藥主要涉及注射用復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇和異甘草酸鎂等共計(jì)21例，所有不良反應(yīng)均為非特異性不良事件。

嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量及比例是影響ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)敏感度的重要指標(biāo)[11]，本研究共收集18例嚴(yán)重不良反應(yīng)，涉及15種藥品，男性高于女性，所有患者經(jīng)及時(shí)搶救后病情多為好轉(zhuǎn)或治愈，其中注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉給患者造成不可逆轉(zhuǎn)的重型紅斑型后遺癥。由于本院腫瘤患者居多，化療藥物多以靜脈給藥為主，這也是容易引起嚴(yán)重ADR的原因之一。另出現(xiàn)2例新的不良反應(yīng)，抗人T細(xì)胞豬免疫球蛋白引起心前區(qū)不適、體重增加、氧飽和度下降和注射用奧沙利鉑后出現(xiàn)胰腺炎和胰腺外分泌病型糖尿病。對(duì)于此類ADR，藥師應(yīng)盡早評(píng)價(jià)，快速上報(bào)，并查閱相關(guān)藥品知識(shí)對(duì)ADR后續(xù)進(jìn)行處理。

表4 中藥注射劑ADR情況Tab 4 The ADR situation of traditional Chinese medicine injection

本研究結(jié)果顯示，中藥注射劑所致ADR發(fā)生率女性多于男性，與之前報(bào)道結(jié)果相近[12-13]。發(fā)生ADR的時(shí)間基本在1 h之內(nèi)，發(fā)生時(shí)間短暫，建議臨床密切觀察。分析其產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因，藥師角度認(rèn)為中藥注射劑本身含有多種成分，含量復(fù)雜，有效成分難以定量，在檢測(cè)的環(huán)節(jié)很難去界定熱源等問(wèn)題；其次在中藥領(lǐng)域中只有確切的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)檢測(cè)藥物中主要成分，而對(duì)附屬物例如糖苷等的檢測(cè)缺乏準(zhǔn)確依據(jù)；在醫(yī)療機(jī)構(gòu)等實(shí)際運(yùn)用的環(huán)節(jié)可能也出現(xiàn)問(wèn)題；ADR的發(fā)生還與患者個(gè)體差異關(guān)系密切，過(guò)敏體質(zhì)患者更容易發(fā)生ADR[14]。藥師建議對(duì)于中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，在使用過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行溶解或稀釋，謹(jǐn)慎與其他藥物混合配伍使用，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書的要求合理用藥。

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