銀杏葉片對(duì)遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效及對(duì)可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體、可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1的影響

顧衛(wèi)霞, 徐 俊, 莊志清, 葉興榮, 王謨蘭, 朱 軍

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬五臺(tái)山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000;2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

銀杏葉片對(duì)遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效及對(duì)可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體、可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1的影響

顧衛(wèi)霞1, 徐 俊2, 莊志清1, 葉興榮1, 王謨蘭1, 朱 軍1

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬五臺(tái)山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000;2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

目的探討銀杏葉片對(duì)遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙(aMCI)患者的臨床療效及對(duì)可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)和可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(sLRP-1)的影響。方法將124例aMCI患者分為觀察組62例與對(duì)照組62例，對(duì)照組口服尼莫地平片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏葉片。比較2組患者治療前后MoCA評(píng)分、sRAGE和sLRP-1變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果2組治療后MoCA評(píng)分均提高，且觀察組治療后提高更顯著(P<0.05)。2組患者治療前血漿sRAGE、sLRP-1水平比較無(wú)顯著差異(P>0.05); 2組患者治療后血漿sRAGE顯著升高而sLRP-1顯著降低(P<0.05); 觀察組患者治療后血漿sRAGE顯著高于對(duì)照組，而sLRP-1顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論銀杏葉片對(duì)aMCI患者的臨床療效明顯，可升高血漿sRAGE，降低sLRP-1。

銀杏葉片; 遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙; 可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體; 可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1

輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是正常老化和癡呆間的過(guò)渡狀態(tài)[1]。早期有效干預(yù)與治療能延緩癡呆進(jìn)展、降低癡呆的發(fā)病率。MCI包括遺忘型MCI(aMCI)與非遺忘型MCI, 最常見(jiàn)為aMCI, 其向阿爾茨海默病(AD)的年轉(zhuǎn)化率為18%, 且為正常人群的10～15倍[2]。本研究探討銀杏葉片對(duì)aMCI患者的臨床療效及對(duì)sRAGE、sLRP-1的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年6月—2016年6月門(mén)診就診的aMCI患者124例。其中男74例，女50例，患者年齡40～75歲，平均年齡(59.83±4.67)歲，患者病程3個(gè)月～2年，平均病程(1.03±0.31)年。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組62例與對(duì)照組62例。觀察組男38例，女24例，平均年齡(59.39±4.91)歲，平均病程(0.96±0.29)年。對(duì)照組男36例，女26例，平均年齡(60.45±4.32)歲，平均病程(1.06±0.32)年。2組一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[3]: ① 遺忘型輕度認(rèn)知功能損害: 有記憶下降的主訴并經(jīng)知情者證實(shí)，初中及以上教育程度; 記憶測(cè)查異常，在教育匹配正常對(duì)照組邏輯記憶延遲回憶分值1.5D以下, AVLT延遲回憶得分≤4分; 全面認(rèn)知功能及日常生活能力保留; 根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所/老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床未達(dá)到癡呆。② 年齡40～75歲。③ 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)24～30分。④ 視力、聽(tīng)力能滿足神經(jīng)心理檢查。⑤ 血維生素B12水平、甲狀腺功能正常，梅毒血清學(xué)反應(yīng)陰性。⑥ 心電圖正常。⑦ 臨床癡呆量表評(píng)分(CDR)0.5分。⑧ 有照料者。⑨ 獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)[3]: ① 有腦血管疾病, Hachinski缺血評(píng)分>4分; ② 抑郁，Hamilton抑郁量表評(píng)分>12分; ③ 頭顱CT或MR顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)有梗死、感染或局灶損害; ④ 有內(nèi)科疾病或精神疾病影響其參加研究; ⑤ 同期服用擬膽堿能或抗膽堿能藥物及其他對(duì)認(rèn)知功能有不良影響的藥物。

1.2 研究方法

對(duì)照組口服尼莫地平片(生產(chǎn)廠家: 山東東方福瑞達(dá)制藥有限公司; 規(guī)格: 30 mg; 批準(zhǔn)文號(hào): 國(guó)藥準(zhǔn)字H37022796) 30 mg/次, 3次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏葉片(生產(chǎn)廠家: 北京萬(wàn)輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司; 規(guī)格: 每片含總黃酮醇苷9.6 mg、萜類(lèi)內(nèi)酯2.4 mg; 批準(zhǔn)文號(hào): 國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043536) 1片/次, 3次/d。2組療程均為24周。

1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

① 觀察2組患者治療前后簡(jiǎn)明精神狀態(tài)測(cè)試表(MMSE)評(píng)分變化: 主要反映受試者的一般認(rèn)知狀況，包括結(jié)構(gòu)模仿、注意力和計(jì)算力、即刻回憶、心算、語(yǔ)言、時(shí)間與地點(diǎn)定向，滿分30分，如文盲小于17分、小學(xué)小于20分、中學(xué)以上小于24分可考慮有癡呆。② 觀察2組患者治療前后蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)評(píng)分變化: MoCA量表對(duì)計(jì)算和定向力、抽象思維、視結(jié)構(gòu)技能、語(yǔ)言、記憶、執(zhí)行功能、注意與集中評(píng)估，共30分。③ 觀察2組患者治療前后血漿可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)和可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(sLRP-1)變化: 分別于治療前后采集2組患者外周靜脈血3 mL, 以3 000 r/min離心12 min, 分離血清，置于-20 ℃下保存待測(cè)，采用ELISA法測(cè)定其含量。④ 觀察2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況: 分別于治療前后檢測(cè)患者肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)，且觀察治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2組患者治療前MMSE評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后2組均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療前MoCA評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后2組均較治療前顯著升高(P<0.05), 觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。2組患者治療前血漿sRAGE、sLRP-1水平無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后血漿sRAGE顯著升高而sLRP-1顯著降低(P<0.05); 觀察組患者治療后血漿sRAGE顯著高于對(duì)照組，而sLRP-1顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。2組患者分別于治療前后檢測(cè)肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)，檢測(cè)顯示均發(fā)生異常，同時(shí)治療期間藥物均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

表1 2組治療前后MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表2 2組治療前后血漿RAGE、sLRP-1變化比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

3 討 論

aMCI主要表現(xiàn)為記憶力下降，是具有發(fā)展成為AD的高風(fēng)險(xiǎn)的一種臨床狀態(tài)。中國(guó)老年癡呆中50%～70%為AD患者, 60歲以上老年人的發(fā)病率為0.56%, 主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的記憶減退、認(rèn)知功能損害及精神癥狀，其主要病理特征是老年斑(SPs)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)[4]。β淀粉樣蛋白(Aβ)致病學(xué)說(shuō)認(rèn)為，各種原因所致的跨膜的β淀粉樣蛋白前體(APP)表達(dá)增加, Aβ生成增多，清除減少，致Aβ在腦組織內(nèi)蓄積，形成老年斑是AD發(fā)病的基本過(guò)程。Hardy J等[5]認(rèn)為Aβ跨血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)異常是MCI發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。Aβ的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)主要通過(guò)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMVECs)上的LRP-1及RAGE完成，其中LRP-1介導(dǎo)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)出腦而RAGE介導(dǎo)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)入腦[6]。

RAGE是一種多配體的膜受體，其與配體結(jié)合后可啟動(dòng)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引起細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等，致使細(xì)胞功能紊亂[7]。sRAGE為可溶性RAGE，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)RAGE配體抑制RAGE的激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，干擾RAGE配體的增殖和成熟，干擾其他配體與受體的作用[8]。研究[9]表明, sRAGE在阿爾茨海默病、腫瘤、炎癥及糖尿病并發(fā)癥等疾病發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。在正常腦組織間液, Aβ的聚集受到嚴(yán)格調(diào)控, LRP-1是負(fù)責(zé)Aβ從腦組織向血液轉(zhuǎn)運(yùn)的受體。LRP-1主要表達(dá)于血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞，并且負(fù)責(zé)清除腦組織中的Aβ, 避免Aβ的聚集。研究[10-11]認(rèn)為Aβ首先與LRP-1配體入α2-巨球蛋白、ApoE結(jié)合，以及LRP-1再與其高親和力配體結(jié)合開(kāi)放活性活性通道，從而能夠?qū)⒖扇苄訟β從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到腦外。

銀杏葉片以銀杏葉為原料，主要含銀杏萜內(nèi)酯和銀杏總黃酮，具有活血化瘀通絡(luò)功效?，F(xiàn)代藥理研究[12-15]表明，銀杏葉片藥理作用主要包括: ① 具有擴(kuò)張動(dòng)脈血管，清除自由基，以及抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用; ② 增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，降低血液黏度，增加紅細(xì)胞超氧化物歧化酶活性，以及對(duì)腦細(xì)胞代謝和腦部循環(huán)具有較好的促進(jìn)作用和改善作用。本研究結(jié)果表明，2組患者治療后MoCA評(píng)分增加，且觀察組患者治療后MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，提示銀杏葉片可改善患者認(rèn)知功能。

目前，臨床上尚無(wú)有關(guān)研究sRAGE、sLRP-1變化與aMCI間的相關(guān)性，且尚無(wú)報(bào)道有關(guān)藥物對(duì)aMCI患者治療后sRAGE、sLRP-1影響研究。

本研究通過(guò)初步研究表明, 2組患者治療后血漿sRAGE增加而sLRP-1降低，且觀察組患者治療后血漿sRAGE高于對(duì)照組 而LRP1低于對(duì)照組，但對(duì)其作用機(jī)制尚不十分清楚。

[1] 鄭東明, 董曉宇, 孫洪贊, 等. 遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙的執(zhí)行功能損害[J]. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2012, 38(5): 266-270.

[2] Lehrner J, Kogler S, Lamm C, et al. Awareness of memory deficits in subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, Alzheimer's disease and Parkinson's disease. [J]. International Psychogeriatrics, 2015, 27(3): 357-366.

[3] Petersen R C, Thomas R G, Grundman M, et al. VitaminE and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment[J]. N Engl J Med, 2005, 352: 2379-2388.

[4] Mirelman A, Bsc A W, Buchman A S, et al. Association Between Performance on Timed Up and Go Subtasks and Mild Cognitive Impairment: Further Insights into the Links Between Cognitive and Motor Function[J]. Journal of the American Geriatrics Society, 2014, 62(4): 673-678.

[5] Trzepacz P T, Yu P, Sun J, et al. Comparison of neuroimaging modalities for the prediction of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer's dementia[J]. Neurobiology of Aging, 2014, 35(1): 143-151.

[6] Tang X, Holland D, Dale A M, et al. Shape Abnormalities of Subcortical and Ventricular Structures in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease: Detecting, Quantifying, and Predicting[J]. Human Brain Mapping, 2014, 35(8): 3701-3725.

[7] 呂翠, 劉洪娟, 劉曉麗, 等. 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體及其抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2013, 29(4): 452-456.

[8] Ding Q X, Keller J N. Evaluation of rage isoforms, ligands, and signaling in the brain[J]. Biochimica et biophysica acta: Molecular cell research, 2005, 1746: 18-27.

[9] 李煜生, 龔小衛(wèi), 程蔚蔚, 等. 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體真核表達(dá)載體的構(gòu)建與表達(dá)[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2007, 27(7): 983-986.

[10] 施詠梅, 宇輝, 柏峰, 等. LRP1基因多態(tài)性與遺忘型輕度認(rèn)知功能損害的相關(guān)性[J]. 江蘇醫(yī)藥, 2010, 36(5): 531-533.

[11] 施詠梅, 張志珺, 宇輝, 等. 遺忘型輕度認(rèn)知功能損害患者認(rèn)知特征與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1基因的關(guān)聯(lián)研究[J]. 中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志, 2009, 18(8): 695-697.

[12] 項(xiàng)迎春, 戴麗. 銀杏葉與鹽酸多奈哌齊治療老年輕度認(rèn)知功能障礙的臨床效果[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2013, 29(6): 413-415.

[13] 劉建群. 多奈哌齊與銀杏葉治療老年癡呆的臨床療效比較[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(9): 132-133.

[14] 董筠. 銀杏葉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)老年輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能、精神狀態(tài)、負(fù)情緒的影響[J]. 陜西中醫(yī), 2015, 13(7): 820-822.

[15] 劉揚(yáng), 劉春嶺. 銀杏葉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)老年輕度認(rèn)知功能障礙患者的影響[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2015, 9(24): 130-131.

Clinicaleffectofginkgoleaftabletsonclinicaloutcomesofpatientswithforgotten-typemildcognitiveimpairmentanditseffectonsolublereceptorforadvancedglycationendproductsandsolublelow-densitylipoproteinreceptor-associatedprotein1

GUWeixia1,XUJun2,ZHUANGZhiqing1,YEXingrong1,WANGMolan1,ZHUJun1

(1.DepartmentofNeurology,WutaishanHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu, 225000; 2.DepartmentofNeurology,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225000)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of ginkgo leaf tablets in patients with forgotten-type mild cognitive impairment (aMCI) and its effect on soluble glycosylated terminal product receptor (sRAGE) and soluble low-density lipoprotein receptor-associated protein 1 (sLRP -1).MethodsA total of 124 patients with aMCI were divided into observation group (n=62) and control group (n=62), treated by nimodipine tablets (30 mg) three times a day, ginkgo leaf tablets for 3 times a day, respectively. The changes of MoCA score, levels of sRAGE, sLRP-1 and the occurrence of adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups.ResultsThe scores of MoCA were improved in both groups after treatment, and the observation group improved more after treatment, and the differences were statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in plasma sRAGE and sLRP-1 levels between the two groups (P>0.05), but the plasma sRAGE increased and the sLRP-1 level decreased after treatment in two groups (P<0.05). Plasma sRAGE was higher in the treatment group than that in the control group, while the sLRP-1 level was lower than that in the control group (P<0.05).ConclusionGinkgo leaf tablets have a significant clinical effect for aMCI patients, which can increase level of plasma sRAGE and decrease sLRP-1.

ginkgo leaf tablets; forgotten-type mild cognitive dysfunction; efficacy; soluble glycosylated terminal product receptor; soluble low-density lipoprotein receptor-associated protein 1

2017-07-14

江蘇省揚(yáng)州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃-社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目基金資助(YZ2015051)

莊志清

R 749.1

A

1672-2353(2017)24-027-03

10.7619/jcmp.201724008