涼膈散灌腸治療MHD UP的臨床觀察及機(jī)制研究*

★ 孫杰 魏善齋 馬俊杰 張以來（.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬沭陽縣中醫(yī)院 江蘇 沭陽3600；.南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 南京 003）

尿毒癥皮膚瘙癢（UP）是尿毒癥持續(xù)性血液透析（MHD）患者常見的臨床癥狀，也是困擾廣大腎科工作者的棘手難題。該病常常出現(xiàn)在透析后不久或透析期間，癥狀可以為局部亦可為全身，因其難以耐受往往使患者煩躁、失眠、甚至可引起血壓波動(dòng)，影響患者的生活質(zhì)量甚至增加其他并發(fā)癥的發(fā)生［1］，目前對(duì)于UP的治療方案多樣，臨床以H1拮抗劑為其常見的治療方法，如氯雷他定等，該類藥物具有抗炎止癢及抗組胺作用［2］，因其大部分經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物仍具活性，原形藥物和代謝產(chǎn)物從尿液和糞便排出，長(zhǎng)期運(yùn)用對(duì)肝腎均有一定的毒副作用，故尋找較為有效且相對(duì)安全的治療方法對(duì)UP治療具有重要意義。

大量的文獻(xiàn)研究表明機(jī)體的微炎狀態(tài)與PTH的相互作用，影響機(jī)體鈣磷代謝，是導(dǎo)致患者皮膚瘙癢的重要因素之一［3］，因此如何阻斷微炎癥狀態(tài)與PTH的相互作用及如何打破此惡性循環(huán)，是有效治療UP 的關(guān)鍵。

中醫(yī)認(rèn)為“肺主皮毛”“肺與大腸相表里”，故認(rèn)為皮毛與大腸間存在著密切聯(lián)系，大腸的病變可以引起皮膚變化，皮膚病變亦可引起大腸改變。大腸的病變可以通過皮膚來治療，皮膚的病變也可以通過大腸給藥，擴(kuò)大了中藥給藥途徑，解決部分患者口服中藥難的問題，對(duì)于皮膚病的臨床治療及臟腑學(xué)說的深入研究，有著重要意義。

涼隔散出于《太平惠民和劑局方》，具有清熱解毒，瀉火解毒，清上泄下之功效。在治療皮膚病方面療效顯著［4］。灌腸法雖具有排毒止癢之效，本課題選擇涼隔散灌腸法對(duì)UP止癢效應(yīng)的研究，通過觀察治療前后患者的臨床癥狀、血PTH、血鈣、血磷、及炎癥水平變化，以期揭示該療法對(duì)UP的療效及作用機(jī)制，同時(shí)探索“肺腸同治”的科學(xué)性及“腸-肺-皮毛”關(guān)系內(nèi)涵，為其臨床推廣運(yùn)用提供參考，更可明晰其止癢療效機(jī)制，為該療法在其它相關(guān)疾病中的運(yùn)用及機(jī)制研究提供線索，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有病例均來自江蘇省沭陽縣中醫(yī)院門診及住院患者，臨床診斷為CKD5期、UP患者，每周三次維持性血液透析，病程0～5年之間。按入組順序隨機(jī)分為對(duì)照組、氯雷他定組及涼膈散組，每組各30例。對(duì)照組男性17例，女性13例，年齡40～58歲，平均（51.45±7.35）歲，平均體質(zhì)量（52.23±9.02）kg，平均體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass In-dex，BMI）（19.33±3.45），原發(fā)病為慢性腎炎17例，高血壓腎病6例，糖尿病腎病7例；氯雷他定組男性19例，女性11例，年齡42～60歲，平均（51.24±6.87）歲，平均體質(zhì)量（50.25±8.15）kg，平均BMI（20.92±3.64），原發(fā)病為慢性腎炎13例，高血壓腎病8例，糖尿病腎病9例；涼膈散組男性26例，女性14例，年齡42～62歲，平均（54.57±6.26）歲，平均體質(zhì)量（54.23±8.23）kg，平均BMI（21.45±3.24），原發(fā)病為慢性腎炎15例，高血壓腎病9例，糖尿病腎病6例。3組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國K/DOQI腎臟病專家組提出的標(biāo)準(zhǔn)，診斷為慢性腎臟病5期［5］，eGFR＜15mL·（min·1.73m2）-1，同時(shí)伴有皮膚瘙癢等癥狀。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》胃熱證［6］辨證：主癥：胃脘灼痛或灼熱，口臭，口渴喜冷飲，舌紅苔黃；次癥：牙齦紅腫或灼痛，消谷善饑，嘔血或齒衄，血色鮮紅，大便秘結(jié)，小便短黃，脈數(shù)或滑數(shù)。若符合主癥3項(xiàng)（舌象必備）或主癥2項(xiàng)（舌象必備）+次癥3項(xiàng)即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在40～65歲之間；每周三次規(guī)律性血液透析治療者；自愿簽署知情同意書者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；臨床不配合治療，不愿簽署知情同意書患者；近期有消化道出血者；未滿規(guī)定觀察期限而中斷治療；嚴(yán)重感染者；患有腫瘤者。

1.4 治療方法所有患者都參照美國K/DOQI腎臟病治療指南進(jìn)行慢性腎臟病一體化治療，包括每周三次維持性血液透析（德國費(fèi)森尤斯血透機(jī)）、控制血壓血糖、糾酸、維持電解質(zhì)平衡、糾正貧血等。對(duì)照組單純采用慢性腎臟病一體化治療；氯雷他定組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用氯雷他定片口服，10mg，qd，持續(xù)30d，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070030；涼膈散組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用涼隔散煎藥灌腸，治療藥物：生大黃30g后下、芒硝20g、甘草10g、梔子20g、薄荷10g、黃芩15g、連翹30g，水煎灌腸，每次灌腸劑量為200ml。灌腸操作前對(duì)藥液進(jìn)行加熱，使灌腸液溫度在37.5℃左右，一日兩次，持續(xù)30d，統(tǒng)一運(yùn)用江蘇康諾醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的灌腸器械，并按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 瘙癢指標(biāo)瘙癢可視模擬評(píng)分法（VAS）。采用10分制，患者根據(jù)自身的感覺在10cm刻度的標(biāo)尺上標(biāo)記自己的瘙癢程度，0分程度最輕，表示無瘙癢；10分程度最重，表示瘙癢難以忍受［7］。

1.5.2 甲狀旁腺素、血鈣、磷、TNF-α、hs-CRP、IL-6相關(guān)指標(biāo)所有患者于清晨空腹采取靜脈血3-4ml。血塊收縮后，以4000 rpm離心10min，取血清置于-75℃冰箱保存，采用雙抗夾心ELISA法測(cè)定上述指標(biāo)。試劑盒購自北京四正柏生物科技有限公司，按說明書進(jìn)行操作，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.5.3 療效判定根據(jù)患者皮膚瘙癢緩解情況進(jìn)行療效判斷，定義如下［7］：（1）痊愈：表現(xiàn)為瘙癢全部消失，停藥后1個(gè)月內(nèi)不復(fù)發(fā)。（2）顯效：表現(xiàn)為皮膚瘙癢完全緩解，停止治療后易復(fù)發(fā)。（3）有效：表現(xiàn)為皮膚瘙癢部分緩解。（4）無效：表現(xiàn)為皮膚瘙癢未見改善。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

氯雷他定組及涼隔散組總有效率較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05），而氯雷他定組、涼隔散組之間進(jìn)行比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 三組患者總有效率比較（n=30）

3組患者VAS、血PTH、血鈣、血磷及炎癥指標(biāo)（hs-CRP、TNF-α、IL-6）治療前后比較均有顯著改善（P＜0.05或P＜0.01）；與對(duì)照組比較，治療后氯雷他定組、涼隔散組VAS、PTH及炎癥指標(biāo)（hs-CRP、TNF-α、IL-6）均顯著下降（P＜0.05）。而氯雷他定組及涼膈組之間并無顯著差異。見表1-3。

表2 三組治療后VAS、鈣、磷、PTH指標(biāo)比較（，n=30）

表2 三組治療后VAS、鈣、磷、PTH指標(biāo)比較（，n=30）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；治療后與對(duì)照組比較，#P<0.05。

組別 時(shí)間點(diǎn)VAS/分 鈣（mmol/L） 磷（mmol/L）PTH（pg/ml）對(duì)照組 治療前7.54±2.542.32±0.321.68±0.31358.22±87.36治療后5.62±2.23*2.28±0.341.70±0.34291.33±79.43*氯雷他定組 治療前7.37±2.262.34±0.381.71±0.35363.97±89.42治療后3.81±0.68**#2.35±0.361.72±0.34273.31±68.33**#涼膈散組 治療前7.81±2.352.38±0.351.70±0.36373.92±85.56治療后3.38±0.63**#2.21±0.22**#1.61±0.31**#251.35±61.84**#

表3 三組治療后炎癥指標(biāo)比較（，n=30）

表3 三組治療后炎癥指標(biāo)比較（，n=30）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；治療后與對(duì)照組比較，#P<0.05。

組別 時(shí)間點(diǎn)Hs-CRP（ng·L-1）IL-6（ng·L-1）TNF-α（ng·L-1）對(duì)照組 治療前8.06±0.8419.65±2.9066.65±9.37治療后7.45±0.69*17.21±2.05*58.22±8.68*氯雷他定組 治療前7.89±0.7919.32±3.1468.83±9.05治療后6.99±0.73**#15.97±2.02**#53.13±8.23**#涼膈散組 治療前7.88±0.7419.28±3.7367.78±8.98治療后6.91±0.86**#15.85±2.15**#52.17±9.01**#

3 討論

尿毒癥性皮膚瘙癢是維持性血液透析患者較常見及難以忍受的臨床癥狀，它不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，而且作為導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)重要相關(guān)因素受到醫(yī)學(xué)界更多的重視。其目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，很多因素參與其發(fā)生、發(fā)展，包括皮膚干燥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、透析充分性、組胺和肥大細(xì)胞、周圍神經(jīng)病變、維生素A、膽汁酸、一氧化氮、免疫紊亂與炎癥等［8-9］。目前，對(duì)MHD UP的研究主要集中在機(jī)體的微炎狀態(tài)及其與PTH的相互作用，因此阻斷微炎狀態(tài)與PTH的相互作用，可有效改善患者臨床癥狀［10］，同時(shí)調(diào)節(jié)鈣磷代謝、抑制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，亦可使患者的皮膚瘙癢得到緩解［11-12］。

中藥灌腸是利用腸粘膜直接吸收藥物而達(dá)到治病目的的療法，具有疏通三焦、通利水毒、透析濁毒、通腑降濁等作用，可加速毒素從腸道排出，從而達(dá)到止癢的目的，該療法在臨床中應(yīng)用較為廣泛。前期我們?cè)鴳?yīng)用乳果糖灌腸干預(yù)治療MHD UP，結(jié)果顯示乳果糖可減少腸道內(nèi)毒素的蓄積和吸收，改善機(jī)體的微炎環(huán)境，對(duì)炎癥-PTH 循環(huán)具有阻斷作用，最終可改善患者的臨床癥狀。涼膈散在治療皮膚病方面療效顯著［13］。本研究將涼膈散通過灌腸給藥，患者炎癥狀況得到了明顯改善，療效與氯雷他定組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，經(jīng)該藥灌腸治療后，患者血磷下降，血PTH亦得到了改善，從而說明了涼膈散對(duì)炎癥-PTH循環(huán)亦具有阻斷作用，初步揭示了其通腑止癢的作用機(jī)制。

肺腸同治為中醫(yī)經(jīng)典治則理論，本文針對(duì)此思路展開試探性研究，從中體現(xiàn)了腸-肺-皮毛關(guān)系的內(nèi)涵。涼膈散為肺腸同治的代表方，主治上、中二焦積熱。中醫(yī)認(rèn)為，肺為連接皮毛與大腸的主體，皮毛與大腸之間存在著直接和間接的聯(lián)系。皮毛有病，當(dāng)責(zé)之肺、大腸的生理機(jī)能失調(diào)，從調(diào)肺和大腸入手，通過大腸給藥 ，從而拓寬了中藥的給藥途徑，為患者治療多一種選擇。用“皮毛與大腸相聯(lián)系”的理論可以論證一些中醫(yī)理論和臨床現(xiàn)象，增加中醫(yī)臟腑學(xué)說的新內(nèi)涵，對(duì)于中醫(yī)的診療，特別是對(duì)皮膚疾病的診療，具有非常重要的意義。現(xiàn)代藥理研究顯示涼膈散具有多種藥理作用，包括解熱、鎮(zhèn)靜、解毒、抗炎、抗過敏、抗病毒、保肝、利尿等［14］。本研究將涼膈散通過直腸給藥，經(jīng)該藥治療后，患者皮膚瘙癢癥狀得到了緩解，驗(yàn)證了肺腸同治在MHD UP方面的有效性，亦體現(xiàn)了腸-肺-皮毛之間的關(guān)系。

綜上所述，本研究旨在說明涼膈散改善維持性血液透析患者皮膚瘙癢效果的同時(shí)，亦揭示了其調(diào)節(jié)該類患者機(jī)體甲狀旁腺激素及炎癥的相互作用，證實(shí)了其通腑止癢的科學(xué)性，同時(shí)證實(shí)了肺腸同治MHD UP的有效性及體現(xiàn)為腸-肺-皮毛的關(guān)系，為該病診治提供了新思路。