基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的疲勞標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀分析

許巖麗

·全科醫(yī)生知識(shí)窗·

基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的疲勞標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀分析

許巖麗

目的了解PubMed中收錄的疲勞標(biāo)志物文獻(xiàn)增長的規(guī)律和趨勢(shì) ,為疲勞方向的深度研究提供依據(jù)。方法登錄PubMed數(shù)據(jù)庫后,用“(fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]”檢索從1970-01 -01至2017 -06 -06的文獻(xiàn) ,檢索式為〔“1947 /01/01” [ Publication Date]:“2017/06/06”[Publication Date]) AND (fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms] 〕 。以中國知網(wǎng)高級(jí)檢索輸入主題詞“疲勞”、“標(biāo)志物”檢索到文獻(xiàn)，再按 1947-、1951-、1956-、… …2001-、2006-同時(shí)逐年統(tǒng)計(jì)1979-2017年的文獻(xiàn)量統(tǒng)計(jì)各時(shí)段的文獻(xiàn)量 ,最后對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。檢索時(shí)間為2017年06月06日。結(jié)果1970至2017年6月,PubMed數(shù)據(jù)庫共收錄疲勞標(biāo)志物文獻(xiàn)555篇,文獻(xiàn)量呈逐年上升，2016年有所下降。疲勞標(biāo)志物文獻(xiàn)中以英語為主,占79.46%。結(jié)論疲勞標(biāo)志物研究文獻(xiàn)量逐年緩慢遞增，國內(nèi)、外開始對(duì)疲勞生物標(biāo)志物測(cè)定的的前景給予了高度關(guān)注，疲勞研究有逐漸成為重點(diǎn)的趨勢(shì)。

疲勞；生物標(biāo)志物；文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)

疲勞(fatigue)是一種主觀不適感覺，可導(dǎo)致失去其完成原來所從事的正?；顒?dòng)或工作能力。疲勞造成的直接、間接和總體損失與社會(huì)代價(jià)巨大，疲勞跨越了醫(yī)學(xué)、生理學(xué)、分子生物醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、影像學(xué)等領(lǐng)域，對(duì)人的警覺、機(jī)敏、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、信息處理和決策制定等都會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。而這些，是所有高專業(yè)高強(qiáng)度長時(shí)間作業(yè)如飛行員、司機(jī)、醫(yī)生等非常重要的品質(zhì)和能力。疲勞作為交通事故的主要影響因素，不僅導(dǎo)致了25%-30%的交通事故，而且在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域同樣造成了巨大的損失?？茖W(xué)文獻(xiàn)增長規(guī)律的研究和應(yīng)用是文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)領(lǐng)域的重要課題 。影響文獻(xiàn)增長的因素是復(fù)雜的,除學(xué)科自身固有的規(guī)律外,還有學(xué)科所處的環(huán)境條件[1-3]。對(duì)疲勞標(biāo)志物在特定時(shí)期內(nèi)的文獻(xiàn)增長進(jìn)行統(tǒng)計(jì),繪制相應(yīng)的增長曲線,對(duì)評(píng)價(jià)其所處的階段,并預(yù)測(cè)其未來的發(fā)展具有重要意義。

1 材料和方法

1.1 材料 以PubMed數(shù)據(jù)庫中 (1974—2017年)為文獻(xiàn)源(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?holding=icnsibslib)。中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以中國知網(wǎng)為文獻(xiàn)源(http://www.cnki.net/)。

1.2 方法 登錄PubMed數(shù)據(jù)庫后,用“(fatigue[MeSH Terms])AND marker[MeSH Terms]”檢索從1970-01-01至2017-06-06的文獻(xiàn),檢索式為(“1947/01/01”[Publication Date]:“2017/06/06”[Publication Date])AND〔fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]〕 。以中國知網(wǎng)高級(jí)檢索輸入主題詞“疲勞”“標(biāo)志物”檢索到文獻(xiàn)，再按 1947-、1951-、1956-、… …2001-、2006-同時(shí)逐年統(tǒng)計(jì)1979—2017年的文獻(xiàn)量統(tǒng)計(jì)各時(shí)段的文獻(xiàn)量,最后對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。檢索時(shí)間為2017年06月06日。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)年代分布 共檢索出555篇疲勞標(biāo)志物的相關(guān)文獻(xiàn)，1970 年(1 篇)首次收錄，隨后呈逐年增加的趨勢(shì)，2014年發(fā)文數(shù)量最高(75篇)，2016 年發(fā)文量下降(47篇)，見圖 1。雖然近2年發(fā)文數(shù)量顯著下降，但前期仍然保持總體上升的趨勢(shì)。提示疲勞標(biāo)志物研究的一個(gè)熱點(diǎn)，也是今后研究的趨勢(shì)之一，要密切關(guān)注其發(fā)展動(dòng)態(tài)。

圖1 1970—2017年有關(guān)疲勞標(biāo)志物的文獻(xiàn)數(shù)量

2.2 國內(nèi)外疲勞檢測(cè)研究現(xiàn)狀

2.2.1 國外疲勞檢測(cè)研究現(xiàn)狀 共檢索出441篇疲勞標(biāo)志物的相關(guān)文獻(xiàn)，1970 年(1 篇)首次收錄，隨后呈逐年增加的趨勢(shì)，2014年發(fā)文數(shù)量最高(52篇)，2016 年發(fā)文量下降(33篇)，見圖 1。疲勞標(biāo)志物的文獻(xiàn)以Clinical Study、Clinical Trial為主(250篇，45.04%)。雖然近2年發(fā)文數(shù)量顯著下降，但前期仍然保持總體上升的趨勢(shì)。

圖2 1970—2017年有關(guān)疲勞標(biāo)志物的文獻(xiàn)數(shù)量

ClinicalStudyCaseReportsClinicalTrialCommentControlledClinicalTrial2017533022016121100620151921718201412312052013142140920126260120113331020105350120091111114200884804200791906200631311200551502200433302200341413200221210200111100200040400199901000199801000199700000199600010199510100197010100

(1)疲勞的早期研究始于1935年，美國交通部管轄的洲際商業(yè)協(xié)會(huì)ICC要求美國公共衛(wèi)生服務(wù)署USPHS負(fù)責(zé)調(diào)查城市間商業(yè)機(jī)動(dòng)車操作的服務(wù)時(shí)間，20世紀(jì)80年代由美國國會(huì)批準(zhǔn)交通部實(shí)施的駕駛服務(wù)時(shí)間(HOS)改革，是對(duì)疲勞最早的立法研究[4]。

(2)檢測(cè)疲勞的生理信號(hào)研究:

a、腦電波(EEG)疲勞信號(hào)檢測(cè)： 澳大利亞悉尼大學(xué)健康研究中心利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)采集的EEG 信號(hào)進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)Theta波疲勞時(shí)明顯增加，這為檢測(cè)疲勞提供依據(jù)， EEG 也一直被譽(yù)為檢測(cè)疲勞的金標(biāo)準(zhǔn)，可作為診斷性試驗(yàn)的參考。但是提取信號(hào)必須用接觸人體的電極[5]。

b、心電圖(ECG)信號(hào)檢測(cè) ：Calcagnini[5]等發(fā)現(xiàn)ECG信號(hào)的幾個(gè)典型特征：低頻能量(LF)、超低頻能量(VFH)、高頻能量HF及LF/HF的比率在清醒和疲勞時(shí)明顯不同來判斷。但需要采集ECG信號(hào)，受成本和條件的限制。

C、 脈搏跳動(dòng)檢測(cè)：日本電腦公司2002年通過方向盤裝置探測(cè)器來監(jiān)測(cè)脈搏跳動(dòng)來判斷是否疲勞、瞌睡、注意力不集中等[6]。

d、肌電圖(EMG)信號(hào)檢測(cè)：采用誘發(fā)電位法在肌肉表固定表面電極，肌電信號(hào)經(jīng)表面電極傳至肌電圖記錄儀。Hostens[7]等使用此方法研究發(fā)現(xiàn)長期駕駛疲勞表面肌電圖的幅值上升，肌電平均頻率下降。

e、血液中疲勞生物標(biāo)志物：運(yùn)動(dòng)疲勞使紅細(xì)胞破壞，血紅蛋白從紅細(xì)胞中游離出去。血紅蛋白的下降會(huì)超出正常范圍[8]。運(yùn)動(dòng)疲勞使細(xì)胞膜通透性增加。CK從細(xì)胞內(nèi)釋放到血液，因而血清中CK含量會(huì)升高[9-10]。運(yùn)動(dòng)疲勞時(shí)，機(jī)體處于消耗的狀態(tài)，游離睪酮濃度極顯著降低，而皮質(zhì)醇濃度有所升高，皮質(zhì)醇受體增多，蛋白質(zhì)分解超越合成水平。運(yùn)動(dòng)中，補(bǔ)充L-Arginine會(huì)減少運(yùn)動(dòng)員的肌肉損傷，提高成績[11]。所以NO的下降可以引起運(yùn)動(dòng)疲勞。運(yùn)動(dòng)疲勞時(shí)，肌肉組織損傷，線粒體膜通透性增加，SDH在包漿中含量增加，SDH活性可以用來反映三羧酸循環(huán)的情況[12]。運(yùn)動(dòng)疲勞時(shí)，機(jī)體處于消耗的狀態(tài)，游離睪酮濃度極顯著降低，而皮質(zhì)醇濃度有所升高，皮質(zhì)醇受體增多，蛋白質(zhì)分解超越合成水平[13-14]。Hecksteden A等[15]調(diào)查了73競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員在特定訓(xùn)練營期間和之后的血源性疲勞指標(biāo)，結(jié)果表明,運(yùn)動(dòng)后尿素、IGF-1和CK增加。Wiewelhove T等[16]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肌肉功能、CK和DOMS的平均變化與HIIT誘發(fā)疲勞及隨后的恢復(fù)有關(guān)，但單個(gè)指標(biāo)作為疲勞標(biāo)志物的靈敏度較低。

f、蛋白組學(xué)檢測(cè)：由于疲勞的檢測(cè)和利于執(zhí)法意義重大，國內(nèi)、外開始對(duì)唾液成分分析用于疲勞測(cè)定的的前景給予了高度關(guān)注，疲勞復(fù)雜的機(jī)理，僅依賴一個(gè)生物標(biāo)志物最終可能無法達(dá)成最佳的敏感性和特異性，蛋白組學(xué)在DKD的早期診斷及預(yù)測(cè)進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)便體現(xiàn)在此。蛋白質(zhì)組學(xué)不僅可以對(duì)各種蛋白質(zhì)進(jìn)行量化研究，還包括蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)外的定位、翻譯后修飾、相互作用和功能。應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以大規(guī)模篩選蛋白質(zhì)差異，發(fā)現(xiàn)有診斷價(jià)值的蛋白質(zhì)標(biāo)記分子；Drnulf Paulsen等[17]的研究發(fā)現(xiàn)在晚期癌癥和疼痛的患者中,一些炎細(xì)胞因子與食欲和疲勞有關(guān)。炎癥標(biāo)志物與疼痛或皮質(zhì)類固醇治療的療效無關(guān)。Ebata等[18]研究發(fā)現(xiàn)APG和BaP在職業(yè)女性疲勞的潛在目的的生物標(biāo)志物。Pereira等[19]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-6可能在帕金森病的疲勞病理生理中發(fā)揮作用。Darren等[20]運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)從正常人的全唾液中成功檢測(cè)鑒定出309種蛋白。但以往疲勞唾液研究主要集中在對(duì)分子量低于1000 Da的小分子物質(zhì)的分析。以往代謝組學(xué)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)員唾液中存在可以作為疲勞標(biāo)記物的代謝產(chǎn)物，即3-甲基組氨酸-、葡萄糖-1-磷酸-、葡萄糖-6-磷酸，以及一些氨基酸類化合物。但未對(duì)這些標(biāo)志物的診斷效能進(jìn)行進(jìn)一步的分析[21-22]。Kataoka H等[23-24]近來用自動(dòng)在線管內(nèi)固相微萃取(SPME)，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS))同時(shí)測(cè)定唾液中睪酮(TES)，皮質(zhì)醇(CRT)，脫氫表雄酮(DHEA)，發(fā)現(xiàn)對(duì)40μL樣品進(jìn)行處理，在管固相微萃取LC-MS/MS方法具有良好的線性關(guān)系(R≥0.9998)、精密度(日內(nèi)和日間精密度分別為4.9和8.5%)和檢測(cè)敏感度(定量限分別為約0.01，0.03和0.29納克/毫升唾液。并用這種方法對(duì)壓力和疲勞狀態(tài)下唾液中的睪酮、皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮的水平變化進(jìn)行分析，顯示了質(zhì)譜技術(shù)的測(cè)定優(yōu)勢(shì)。但液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS))發(fā)現(xiàn)的小分子激素類或代謝產(chǎn)物類物質(zhì)的變化雖可能與疲勞有一定關(guān)聯(lián)性，但易受到飲食和其他健康狀況的影響；同時(shí)這些小分子標(biāo)示物往往不具有良好的抗原性，不易將精密儀器分析發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)示物改用免疫學(xué)或生物傳感器等簡便方法測(cè)定。綜上研究，均未應(yīng)用腦電圖判別疲勞與否的標(biāo)準(zhǔn)，建立疲勞判別模型，可能與腦電圖監(jiān)測(cè)的操作，費(fèi)時(shí)、費(fèi)力還有經(jīng)濟(jì)成本有關(guān)，進(jìn)而不能建立疲勞判別模型。(3)疲勞行為特征檢測(cè)：美國卡內(nèi)基梅隆研究所提出的檢測(cè)疲勞的物理量PERCLOS，利用計(jì)算機(jī)視覺方法對(duì)攝像機(jī)圖像序列進(jìn)行實(shí)時(shí)處理，根據(jù)眼睛閉合程度和疲勞的相關(guān)性進(jìn)行的眼瞼閉合檢測(cè)的研究[25]。Philip等研究表明微小的點(diǎn)頭(Micro-Nods)和疲勞有非常好的相關(guān)關(guān)系，并據(jù)此設(shè)計(jì)了測(cè)量點(diǎn)頭動(dòng)作的產(chǎn)品(MiNDS)，但由于資金投入過大等問題沒有深入研究下去。也有利用瞳孔特征檢測(cè)疲勞研究，疲勞時(shí)人的瞳孔會(huì)縮小，而清醒時(shí)大而穩(wěn)定，此現(xiàn)象稱為“疲勞波”，但瞳孔測(cè)量問題至今未解決[26]。美國聯(lián)邦公路管理局(FHWA)在實(shí)驗(yàn)中模擬疲勞做了多種指標(biāo)(眨眼持續(xù)時(shí)間、頻率、點(diǎn)頭、體態(tài)姿勢(shì)等),認(rèn)為PERCLOS測(cè)量方法準(zhǔn)確率最高，被認(rèn)是最有效的駕駛疲勞測(cè)評(píng)方法。2003年7月美國交通安全局NHTSA聯(lián)合賓夕法尼亞大學(xué)和卡內(nèi)基梅隆研究所研發(fā)了一個(gè)包含三個(gè)模塊的系統(tǒng)：PERCLOS眼瞼閉合檢測(cè)、睡眠活動(dòng)記錄、軌道安全系統(tǒng)，但距離滿足實(shí)際應(yīng)用還存在許多問題,目前尚在研究中。另據(jù)英國《新科學(xué)家》雜志報(bào)道，日本科學(xué)家研制出一種通過聲音檢測(cè)疲勞的儀器，可以從飛行員或航管人員的聲音變化中察覺他們的疲勞狀態(tài)，以防止人為疏忽導(dǎo)致飛機(jī)失事的發(fā)生。由日本電子導(dǎo)航研究所研制的“疲勞偵測(cè)器”，這種偵測(cè)器可以把聲音訊號(hào)轉(zhuǎn)化成圖形，說話者的聲音產(chǎn)生細(xì)微變化，從這些變化得出疲倦征兆。志愿者在專心閱讀或解決問題20～30分鐘后接受研究員用偵測(cè)器測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們的聲音訊號(hào)圖形呈現(xiàn)明顯的鋸齒狀[27]。

2.2.2 國內(nèi)疲勞檢測(cè)研究現(xiàn)狀 以中國知網(wǎng)高級(jí)檢索輸入主題詞“疲勞”“標(biāo)志物”檢索文獻(xiàn)，共檢索出114篇疲勞標(biāo)志物的相關(guān)文獻(xiàn)，1999年(1篇)首次收錄，隨后呈逐年增加的趨勢(shì)，2014年發(fā)文數(shù)量最高(23篇)，2015年發(fā)文量下降(14篇)，見圖3。雖然近2年發(fā)文數(shù)量顯著下降，但前期仍然保持總體上升的趨勢(shì)。提示疲勞標(biāo)志物研究的一個(gè)熱點(diǎn)，也是今后研究的趨勢(shì)之一，要密切關(guān)注其發(fā)展動(dòng)態(tài)。

圖3 1970—2017年有關(guān)疲勞標(biāo)志物的文獻(xiàn)數(shù)量

我國的疲勞檢測(cè)研究方面起步較晚。目前國內(nèi)疲勞檢測(cè)方法主要的研究有：(1)浙江大學(xué)正在研究駕駛防瞌睡裝置[28]，該裝置是基于灰度積分投影的人眼快速定位方法.通過實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)一段時(shí)間內(nèi)駕駛?cè)藛T眼睛的活動(dòng)如眼睛的閉合時(shí)間、閉合頻率等參數(shù)，來判斷當(dāng)前駕駛?cè)藛T的注意力程度，從而識(shí)別駕駛員是否疲勞。(2)北京航天航空大學(xué)的眼動(dòng)測(cè)量系統(tǒng)[29]，利用光學(xué)系統(tǒng)中的圖像傳感器獲得眼睛運(yùn)動(dòng)的瞬時(shí)模擬圖像，然后交由圖像處理系統(tǒng)，經(jīng)濾波、放大、以及A/D轉(zhuǎn)換產(chǎn)生含有瞳孔位置信息的數(shù)字信號(hào)。由數(shù)字檢測(cè)系統(tǒng)負(fù)責(zé)瞳孔中心坐標(biāo)檢測(cè)及數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，并以異步串行通信方式和計(jì)算機(jī)進(jìn)行通訊，將瞳孔中心坐標(biāo)數(shù)據(jù)傳輸給計(jì)算機(jī)完成標(biāo)定等工作。計(jì)算機(jī)對(duì)于背景視場(chǎng)攝像機(jī)傳輸來的圖像和標(biāo)定后的瞳孔中心坐標(biāo)進(jìn)行疊加及數(shù)據(jù)處理，再根據(jù)處理的結(jié)果來判斷人的眼動(dòng)狀態(tài)，最終判斷當(dāng)前操作人員的注意力程度。(3)中國農(nóng)業(yè)大學(xué)車輛與交通工程學(xué)院正在進(jìn)行機(jī)動(dòng)車駕駛員疲勞測(cè)評(píng)方法的研究[30]，他們使用CCD攝像頭來采集圖像數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)采集到計(jì)算機(jī)后，先利用高斯膚色模型進(jìn)行駕駛員人臉定位，然后根據(jù)人臉圖像的灰度分布檢測(cè)出眼睛在圖像中的具體位置，最后利用模板匹配技術(shù)判斷出人眼的開閉狀態(tài)，并計(jì)算出眼睛的閉合時(shí)間和PERCLOS值，當(dāng)眼睛的持續(xù)閉合時(shí)間大于3秒，PERCLOS值大于40%時(shí)，就認(rèn)為駕駛員處于疲勞駕駛狀態(tài)，發(fā)出警告。(4)龔冠祥等[31]采用TI公司高速圖像處理芯片TMS320DM642的疲勞檢測(cè)預(yù)警系統(tǒng)，用以判定疲勞程度，先通過CCD攝像頭拍下駕駛員的面部圖像序列，然后檢測(cè)出面部，再利用PERCLOS判定疲勞狀態(tài)。江蘇大學(xué)也在研究PERCLOS算法的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出一套系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用波長為850/950nm的紅外圖像儀及差分圖像儀作為圖像采集器，由于利用紅外光源成像,排除了環(huán)境光源的干擾,提高了裝置的適用性,滿足各種駕駛情況下對(duì)駕駛員狀態(tài)的監(jiān)測(cè)要求,同時(shí)可以得到關(guān)于關(guān)鍵部位(眼部)的差分圖像,提高了系統(tǒng)的實(shí)時(shí)處理能力，有一定的實(shí)用價(jià)值。吉林大學(xué)王榮本等利用眼睛開合狀態(tài)來檢測(cè)疲勞，出發(fā)點(diǎn)與美國Papanikolopoulos的方法基本一致。(5)郭菲[32]等研究以運(yùn)動(dòng)員運(yùn)動(dòng)前后的血清和唾液為研究對(duì)象，找到了唾液中與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的生化指標(biāo)。

疲勞的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展：(1)侯利娟等[33]報(bào)告采用核磁共振波譜技術(shù)(MRS)，利用核化學(xué)位移和自旋耦合作用，從分子代謝水平，檢測(cè)6名男性大學(xué)生在一次性遞增負(fù)荷功率自行車運(yùn)動(dòng)前后腦內(nèi)紋狀體區(qū)域氮-乙酰天門冬氨酸、膽堿復(fù)合物、肌醇、ɑ-氨基酸、乳酸和肌酸含量變化并對(duì)其進(jìn)行比較分析，證實(shí)大腦基底神經(jīng)節(jié)紋狀體神經(jīng)元在運(yùn)動(dòng)疲勞過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)觀察到不同運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞乳酸顯著升高，且膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)乳酸具有重要調(diào)節(jié)作用。(2)雷虹等[34]運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法在疲勞大鼠模型血清中篩選到一個(gè)內(nèi)員性疲勞相關(guān)蛋白：α1-酸性糖蛋白Orosomucoid 1(ORM 1)，通過在體外合成該蛋白的純品以及siRNA序列進(jìn)行整體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該蛋白具有抗疲勞活性，另外，還發(fā)現(xiàn)雌性大鼠比雄性大鼠更易疲勞可能與雌激素抑制ORM 1的產(chǎn)生有關(guān)。(2)蔣炳憲等[35]探尋恒功率不同阻力下運(yùn)動(dòng)性疲勞的發(fā)生和恢復(fù)規(guī)律，選取15名健康男生，用功率自行車進(jìn)行5次300W恒功率運(yùn)動(dòng)測(cè)試心率、血壓、血紅蛋白(Hb)、血尿素(BU)和血液肌酸激酶(CK)。結(jié)果表明，在預(yù)定功率的恒功率運(yùn)動(dòng)中，適宜的阻力才可以維持較長的運(yùn)動(dòng)時(shí)間，阻力過低或過大都不利于運(yùn)動(dòng)時(shí)間，工作肌收縮頻率增加易導(dǎo)致心率加快、血紅蛋白損傷、血壓升高、BU和CK恢復(fù)減慢。(3)張亮亮等[36]采用近紅外光譜技術(shù)(nearInfrared spectroscopy，NIRS)對(duì)組織的良好穿透能力，光在組織中經(jīng)一系列吸收后出射光攜帶的組織生化信息，人體組織對(duì)光的吸收主要來源血液中的Hb和HbO2兩種吸收體，再經(jīng)過一系列計(jì)算，就可得到氧合血紅蛋白，還原血紅蛋白百分比的變化等組織血氧參量信息對(duì)腦疲勞評(píng)估。(4)日本富山大學(xué)和企業(yè)合作開發(fā)通過檢查唾液判定疲勞程度，比測(cè)量腦波的方法簡便。據(jù)《日本經(jīng)濟(jì)新聞》報(bào)道[37 ]，人在感到疲勞時(shí)，血液中的特殊激素糖皮質(zhì)素的數(shù)量就會(huì)增加，因此唾液里會(huì)分泌出α-淀粉酶，這種被稱為“心儀”的儀器裝有一個(gè)芯片,將人的唾液放在芯片上,再將芯片粘貼到儀器上來檢測(cè)疲勞程度，目前，有關(guān)企業(yè)正在做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。但成本價(jià)格昂貴推廣普及的局限性大。(5)張崇等[38]用多參數(shù)腦電功率譜儀分析兩種生理性精神疲勞狀態(tài)的兩導(dǎo)聯(lián)腦電信號(hào)進(jìn)行功率譜，提取了腦電各節(jié)律的相對(duì)功率、重心頻率等特征參數(shù)，能夠反應(yīng)生理性精神疲勞程度的變化，有望成為衡量生理性精神疲勞程度的指標(biāo)。

縱觀以上研究進(jìn)展，國內(nèi)、外開始對(duì)唾液成分分析用于疲勞測(cè)定的的前景給予了高度關(guān)注，但以往研究主要集中在對(duì)分子量低于1000Da的小分子物質(zhì)的分析，此類小分子激素類或代謝產(chǎn)物類物質(zhì)的變化雖可能與疲勞有一定關(guān)聯(lián)性，但易受到飲食和其他健康狀況的影響；同時(shí)這些小分子標(biāo)示物往往不具有良好的抗原性，不易將精密儀器分析發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)示物改用免疫學(xué)或生物傳感器等簡便方法測(cè)定。

由于疲勞的檢測(cè)和利于執(zhí)法意義重大，國內(nèi)、外開始對(duì)唾液成分分析用于疲勞測(cè)定的的前景給予了高度關(guān)注，疲勞復(fù)雜的機(jī)理，僅依賴一個(gè)生物標(biāo)志物最終可能無法達(dá)成最佳的敏感性和特異性，蛋白組學(xué)在DKD的早期診斷及預(yù)測(cè)進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)便體現(xiàn)在此。蛋白質(zhì)組學(xué)不僅可以對(duì)各種蛋白質(zhì)進(jìn)行量化研究，還包括蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)外的定位、翻譯后修飾、相互作用和功能。應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以大規(guī)模篩選蛋白質(zhì)差異，發(fā)現(xiàn)有診斷價(jià)值的蛋白質(zhì)標(biāo)記分子[39-42]； 綜上研究，均未應(yīng)用腦電圖判別疲勞與否的標(biāo)準(zhǔn)，建立疲勞判別模型，可能與腦電圖監(jiān)測(cè)的操作，費(fèi)時(shí)、費(fèi)力還有經(jīng)濟(jì)成本有關(guān)，進(jìn)而不能建立疲勞判別模型。

[1] Almeida-Filho N,Kawachi I,Filho AP,et al.Research onhealth inequalities in Latin America and the Caribbean:bibliomet-ric analysis(1971-2000)and descriptive content analysis(1971-1995).American Journal of Public Health.2003.93(12),2037-2043.

[2] Bansard JY,Rebholz-Schuhmann D,Cameron G,et al.Medicalinformatics and bioinformatics:a bibliometric study.IEEETrans Inf Technol Biomed.2007.

[3] Bingley AF,McDermott E,Thomas C,et al.Making sense of dy-ing:a review of narratives written since 1950 by people facingdeath from cancer and other diseases.Palliative Medicine.2006.

[4] King L M,Nguyen H T,Lal S K L.Early Driver Fatigue Detection from Electroencephalography Signals using Artificial Neural Networks,Proceedings of the 28th IEEE EMBS Annual International confenrence,New York City,USA,2006(11):2178-2190.

[5] Jun Miura,Motokuni Itoh,Yoshiaki Shirai.Toward Vision-based Intelligent Navigator.IEEE Transactions on Intelligent Transportation System,June 2002,3(2):136-146.

[6] 李貞,馮曉毅.基于傳感器技術(shù)的駕駛疲勞檢測(cè)法綜述.測(cè)控技術(shù).2007,26(4):1-3.

[7] Hostens I,Ramon H.Assessment of Muscle Fatigue in low level Monotonous Task Performance during Car Driving Journal of Electrom yography and kinesiology,2005,15(3):266-274.

[8] You S,Feng J I,Furong H E,et al.Effect of Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation on Red Blood Cell and Hemoglobin in College Athletes with Exercise Fatigue[J].Rehabilitation Medicine,2016.

[9] Jackman S R,Witard O C,Jeukendrup A E,et al.Branched-chain amino acid ingestion can ameliorate soreness from eccentric exercise.[J].Medicine & Science in Sports & Exercise,2010,42(05):962～70.

[10] Rodrigues B M,Dantas E,de Salles B F,et al.Creatine kinase and lactate dehydrogenase responses after upper-body resistance exercise with different rest intervals.[J].Journal of Strength & Conditioning Research,2010,24(06):1657～1662.

[11] Maxwell A J,Ho H V,Le C Q,et al.L-arginine enhances aerobic exercise capacity in association with augmented nitric oxide production.[J].Journal of Applied Physiology,2001,90 (03) :933～938.

[12] Wu Y,Liu C,Chen Q.Effect of acupuncture on enzymology of motor neuron of anterior horn of experimental spinal cord injury in rats.[J].Chinese Journal of Integrated Traditional & Western Medicine,1999,19(12):740～742.

[13] Shimomura Y,Kobayashi H,Mawatari K,et al.Effects of squat exercise and branched-chain amino acid supplementation on plasma free amino acid concentrations in young women.[J].Journal of Nutritional Science & Vitaminology,2009,55(55):288～291.

[14] Meeusen R.Exercise,Nutrition and the Brain[J].Sports Medicine,2014,44 Suppl 1(01):47～56.

[15] Hecksteden A,Skorski S,Schwindling S,Hammes D,Pfeiffer M,Kellmann M,Ferrauti A,Meyer T.Blood-Borne Markers of Fatigue in Competitive Athletes-Results from Simulated Training Camps.PLoS One.2016 Feb 18;11(2):e0148810.doi:10.1371/journal.pone.0148810.eCollection 2016.PubMed PMID:26891051;PubMed Central PMCID:PMC4758695.

[16] Wiewelhove T,Raeder C,Meyer T,Kellmann M,Pfeiffer M,Ferrauti A.Markersfor Routine Assessment of Fatigue and Recovery in Male and Female Team SportAthletes during High-Intensity Interval Training.PLoS One.2015 Oct 7;10(10):e0139801.doi:10.1371/journal.pone.0139801.eCollection 2015.PubMed PMID:26444557;PubMed Central PMCID:PMC4596858.

[17]Drnulf Paulsen,Barry Laird,Nina Aass,et al.The relationship between pro-inflammatory cytokines and pain,appetite and fatigue in patients with advanced cancer[J].PLoS ONE,2017,12(5).

[18] Ebata C,Tatsuta H,Tatemichi M.Potential objective biomarkers for fatigue among working women[J].Journal of Occupational Health,2017,59(3):286-291.

[19] Pereira J R,Santos L V,Santos R M,et al.IL-6 serum levels are elevated in Parkinson's disease patients with fatigue compared to patients without fatigue.[J].Journal of the Neurological Sciences,2016,370:153-156.

[20] Ra S G,Maeda S,Higashino R,et al.Metabolomics of salivary fatigue markers in soccer players after consecutive games[J].2014,39(10):1120.

[21] Kume S,Yamato M,Tamura Y,et al.Potential Biomarkers of Fatigue Identified by Plasma Metabolome Analysis in Rats[J].Plos One,2015,10(3):e0120106.

[22] Ra S G,Maeda S,Higashino R,et al.Metabolomics of salivary fatigue markers in soccer players after consecutive games[J].Applied physiology,nutrition,and metabolism = Physiologie appliquee,nutrition et metabolisme,2014,39(10):1120.

[23] Kataoka H,Ehara K,Yasuhara R,et al.Simultaneous determination of testosterone,cortisol,and dehydroepiandrosterone in saliva by stable isotope dilution on-line in-tube solid-phase microextraction coupled with liquid chromatography-tandem mass spectrometry.Anal Bioanal Chem.2013 Jan;405(1):331-40.

[24] Jones RL,Owen LJ,Adaway JE,Keevil BG(2012)Simultaneous analysis of cortisol and cortisone in saliva using XLC-MS/MS for fully automated online solid phase extraction.J Chromatogr B Anal Technol Biomed Life Sci 2012，882:42-48.

[25] Wahlstrom E,Masoud O,Papanikolopoulos NP.vosion-based methods for driver monitoring.Proceedings on Intelligent Transportation Systems,IEEE.2003(2):903-907.

[26] Dinges D F,Grace R.PERCLOS:a alertness as assessed by Dsychomoter vigilance Federal Highway Administration,office of Motor Carriers,1998(1):26-29.

[27] http://www.c88c.com/mcudesgin/car.htm.

[28] 沈宇明,陳鈞.汽車碰撞事故傷害分析與智能化安全氣囊.汽車運(yùn)輸,2007,13(7):43-44.

[29] Driver fatigue http://www.dmv.ca.gov/brochures/fast_facts/ffd112.htm.

[30] Road Smart-Driver Fatigue,http://www.emcins.com/roadsmart/fatigue.htm.

[31] 龔冠祥,梁杰申,梁輝宏.基于DSP的疲勞駕駛預(yù)警系統(tǒng)的設(shè)計(jì).微計(jì)算信息.2009,25(2):235-237.

[32] 郭菲，高艷紅，鄧運(yùn)龍，等.唾液中與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的生化指標(biāo)研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(10) ：983～984.

[33] 侯利娟,劉曉莉,喬德才.男性大學(xué)生運(yùn)動(dòng)疲勞前后大腦紋狀體核磁共振1H譜特征分析.中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志.2010,29(4):414-417.

[34] 雷虹.Alpha-1-酸性糖蛋白在疲勞中的新發(fā)現(xiàn)(D博士論文)第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，2011.

[35] 蔣炳憲,周鍵生.恒功率運(yùn)動(dòng)性疲勞的生理生化指標(biāo).體育學(xué)刊.2009,16(3):105-108.

[36] 張亮亮,李健平,王巖,等.汽車駕駛員腦氧參數(shù)的振動(dòng)響應(yīng)特性分析.山東大學(xué)學(xué)報(bào)(工學(xué)版).2011,41(2):91-94.

[37] 新華網(wǎng).日本發(fā)明通過唾液檢查疲勞程度的儀器.

[38] 張崇,鄭崇勛,裴嫌梅,等.生理性精神疲勞的多參數(shù)腦電功率譜分析.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志.2009,26(2):162-166.

[39] 雷虹.Alpha-1-酸性糖蛋白在疲勞中的新發(fā)現(xiàn)(D博士論文)第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，2011.

[40] Wu CC,Liao MH,Chen SJ,et al.Tetramethylpy radizine prevents inducible No synthase expression and improves survival in rodent models of endotoxic shock.Naunyn Schmiedebergs Arch pharmacol.2009,36(3):435-444.

[41] Kataoka H,Ehara K,Yasuhara R,et al.Simultaneous determination of testosterone,cortisol,and dehydroepiandrosterone in saliva by stable isotope dilution on-line in-tube solid-phase microextraction coupled with liquid chromatography-tandem mass spectrometry.Anal Bioanal Chem.2013 Jan;405(1):331-40.

[42] Jones RL,Owen LJ,Adaway JE,Keevil BG(2012)Simultaneous analysis of cortisol and cortisone in saliva using XLC-MS/MS for fully automated online solid phase extraction.J Chromatogr B Anal Technol Biomed Life Sci 2012，882:42-48.

AnalysisoftheResearchStatusofFatigueMarkersBasedonBibliometrics

XUYan-li.

MedicalCollege，HebeiUniversityofEngineering，Handan056002，China

ObjectiveTo understand the laws and trends of the growth of neurotransmitter literature included in PubMed,It provides a basis for in-depth study of fatigue direction.MethodsLogin to the PubMed database,"(fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms] 1970-01-01 to 2017-06-06 retrieved from the -06 literature,searching for 〔" 1947/01/01 "Publication" Date] "2017/06/06" [Publication (Date]) AND (fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]〕.In order to retrieve the input subject words "fatigue" and "marker" to the literature,the Chinese knowledge net is retrieved by 1947-,1951-,1956-,and…… 2001-,2006- at the same time statistics 1979-2017 years of literature volume statistics of each period of literature,and finally the analysis of all the data.The retrieval time was 06 2017,06 months.ResultsFrom 1970 to June 2017,555 papers of fatigue markers were included in the PubMed database.The amount of literature was increasing year by year,and in 2016 it declined.The main literature of fatigue markers is English,accounting for 79.46%.ConclusionThe research literature of fatigue markers is mainly in English,and the amount of literature is increasing slowly year by year,indicating that the study of fatigue markers has been in a hot stage.

Fatigue;Saliva;Biological;markers ;proteomics

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)81373095

056002河北省邯鄲市，河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院

R

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.36.026

許巖麗.基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的疲勞標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(36)：4603-4608[www.chinagp.net]

XU Y L.Analysis of the research status of fatigue markers based on bibliometrics[J].Chinese General Practice，2017，20(36)：4603-4608.

2017-08-15；

2017-10-20)

毛亞敏)