中藥單體治療非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展

李珊珊 陳少彬 龔先瓊

摘? ?要：非酒精性脂肪性肝病是目前最常見的慢性肝病之一，尚缺乏特效的治療藥物。近年來(lái)研究結(jié)果表明中藥單體可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路治療非酒精性脂肪性肝病，具有潛在優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)對(duì)中藥單體治療NAFLD的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病;中藥單體;中藥治療

中圖分類號(hào)：R284? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.008

文章編號(hào)：1006-1959（2018）21-0024-05

Advances in Research of Traditional Chinese Medicine Monomer in the Treatment of

Non-alcoholic Fatty Liver Disease

LI Shan-shan1，CHEN Shao-bin1，GONG Xian-qiong2

（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 351012，F(xiàn)ujian，China;

2.Liver Disease Center，Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，

Xiamen 361009，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease is one of the most common chronic liver diseases， and there is still no specific treatment for it. In recent years， the results show that Chinese medicine monomer can have non-alcoholic fatty liver disease through multiple targets and multiple pathways， which has potential advantages. The research progress of traditional Chinese medicine monomer treatment of NAFLD is reviewed.

Key words：Non-alcoholic fatty liver disease;Chinese medicine monomer;Chinese medicine treatment

近年來(lái)，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在全球多地區(qū)逐漸成為慢性肝病的主要原因之一，嚴(yán)重地危害了人體健康。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論，但疾病譜中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD進(jìn)展為肝硬化、肝癌的重要分水嶺[1-3]。因此，延緩NAFLD疾病進(jìn)展，改善預(yù)后是該病的主要治療目標(biāo)。中醫(yī)以癥狀、病因病機(jī)分類，將NAFLD歸屬于“肝痞”、“肝癖”、“肥氣”等病的范疇，以肝體用失調(diào)、脾腎虧虛為主要特點(diǎn)，痰、濕、濁、瘀、熱為主要病理因素，故治療上以分期論治為主要[4]。近年來(lái)現(xiàn)代中醫(yī)藥從驗(yàn)方臨床療效評(píng)估向中藥復(fù)方、中藥活性成分治病機(jī)制體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)型，中藥單體研究作為其主要手段之一，已在多個(gè)系統(tǒng)疾病的治療中取得了良好的效果[5]。在肝病方面，已有大量實(shí)驗(yàn)證明中藥單體具有保肝、抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用。本文通過(guò)淺述中藥單體治療NAFLD的研究進(jìn)展，為中醫(yī)藥治療NAFLD提供思考與展望。

1 NFALD發(fā)病機(jī)制研究

NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)主要為“二次打擊學(xué)說(shuō)”。胰島素抵抗造成脂質(zhì)堆積及高胰島素血癥，是為“第一次打擊”，大量脂肪異常沉積誘導(dǎo)的脂肪代謝紊亂、活性氧生成增多，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)造成了“第二次打擊”，推進(jìn)NASH的發(fā)生發(fā)展，甚則進(jìn)展為肝硬化，因此增強(qiáng)胰島素敏感性、減少脂質(zhì)沉積及炎癥反應(yīng)是NAFLD的主要防治方向[6]。據(jù)2018年更新的NAFLD防治指南，當(dāng)前他汀類、二甲雙胍等藥物具有確切而良好的療效，但作用機(jī)制單一且不良反應(yīng)明顯，對(duì)于NASH和肝纖維化的治療效果仍需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。目前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析表明，中藥治療NAFLD是有效的，中醫(yī)通過(guò)其理論基礎(chǔ)，進(jìn)行辨病與辨證的結(jié)合，對(duì)NAFLD的治療逐漸體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)少，具有廣闊的發(fā)展前景。

中醫(yī)理論所論述的清熱化濕、活血祛瘀療效，可明確緩解NASH及肝纖維化疾病程度。近年來(lái)通過(guò)藥物、高脂或高糖飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物NAFLD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯?，表明了單個(gè)中藥單體可存在多種作用途徑，如參與胰島素、脂質(zhì)代謝通路或炎癥表達(dá)通路等發(fā)揮保肝降脂、抗炎的功效。而多個(gè)中藥單體雖存在化學(xué)結(jié)構(gòu)差異，但它們的治療靶點(diǎn)在某些通路上是相似的，甚至存在互相協(xié)同、增加療效的作用。

2治療NAFLD的中藥單體分類

2.1黃酮類化合物

2.1.1山楂? 味酸、甘，有消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂之效。其提取物山楂總黃酮（hawthorn flavonoids，HF）具有明確的降壓、降脂、強(qiáng)心的藥理作用。羅先欽等研究發(fā)現(xiàn)HF可通過(guò)調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體（LDL-R）通路中mRNA及蛋白的表達(dá)，解除LDL-R的抑制狀態(tài)，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)的轉(zhuǎn)化與代謝，減輕肝細(xì)胞脂肪變及肝組織炎癥[7]。LI XD等[8]研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮（total flavones of hawthron leafonon，HLF）也可減輕NASH小鼠的肝組織炎癥及肝細(xì)胞脂肪變，主要通過(guò)降低DNA損傷標(biāo)志8-OHdG水平、下調(diào)環(huán)氧化酶（COX-2）mRNA及蛋白表達(dá)，增加核轉(zhuǎn)運(yùn)因子（nuclear transport factor 2，Nrf2）和血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的mRNA、蛋白表達(dá)水平，表明COX-2/Nrf2通路可能為HLF改善NAFLD肝組織氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制之一。另有研究發(fā)現(xiàn)HLF還可顯著增加循環(huán)脂聯(lián)素水平并上調(diào)脂聯(lián)素受體的表達(dá)，其中以肝臟中的脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）更為明顯，激活A(yù)MPK以及AMPK介導(dǎo)的SREBP-1c、PPARα，證明HLF可通過(guò)脂聯(lián)素/AMPK途徑來(lái)改善肝臟脂肪變性[9]。

2.1.2銀杏葉? 味甘、苦、澀，性平，有活血化瘀、化濁降脂之效，銀杏黃酮作為其衍生物，具有多樣的生物活性，具有較強(qiáng)抗炎、抗氧化清除自由基能力。研究認(rèn)為[10，11]銀杏黃酮可降低NAFLD模型小組的肝臟核因子-κBp65（NF-κBp65）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、甘油三酯（triglyeride，TG）水平，來(lái)緩解肝組織炎癥程度，且與給藥劑量成正相關(guān)。

2.1.3桑葉? 味甘、苦，性寒，具有平抑肝陽(yáng)、清肝明目之效。桑葉中富含的桑葉黃酮（mulberry leaf flavone，MLF）有降糖、降脂的作用。薛城敬等研究桑葉黃酮對(duì)2型糖尿病合并NAFLD大鼠肝組織過(guò)氧化物酶體增殖蛋白活化受體α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組相比，MLF組血糖水平降低，胰島素敏感指數(shù)及PPARγ表達(dá)水平增加，因此MLF可通過(guò)調(diào)節(jié)肝組織PPARγ表達(dá)，加強(qiáng)胰島素敏感性以保護(hù)肝臟[12]。

黃酮類化合物具備多種生物活性，以上研究證明黃酮類化合物可通過(guò)干預(yù)COX-2/Nrf2通路或NF-κBp65、TNF-α等因子表達(dá)改善氧化應(yīng)激，緩解肝組織炎癥程度，或調(diào)節(jié)脂聯(lián)素/AMPK途徑促進(jìn)脂肪代謝，并能上調(diào)肝組織PPARγ表達(dá)改善胰島素抵抗，對(duì)NAFLD有明確的保肝護(hù)肝作用。

2.2苷類化合物

2.2.1白芍? 味苦酸，性微寒，具有養(yǎng)血柔肝、緩急止痛之效，白芍總苷（total glucosides of peony， TGP） 主要含芍藥苷（paeoniflorin，PF）、芍藥內(nèi)酯苷（albiflorin，Alb）、羥基芍藥苷等一系列單萜糖苷類化合物，為白芍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。TGP明確具有保肝、抗炎、抗氧化等作用。鄭琳穎等發(fā)現(xiàn)NAFLD模型組肝臟組織肝臟組織胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1/2（phosphorylated extracellelar signal regulated kinase 1/2，p-ERK1/2）、Toll-樣受體4（toll-like receptors 4，TLR 4）、Toll-樣受體（toll-like receptors 9，TLR 9）蛋白表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)胰島素抵抗，進(jìn)而誘導(dǎo)肝臟炎癥因子表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致NASH發(fā)生發(fā)展，而TGP治療組上述觀察指標(biāo)顯著降低，肝臟炎癥程度輕，表明TGP可下調(diào)上述通路的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性，降低ALT、AST及血脂水平，減輕NAFLD炎癥反應(yīng)[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)TGP也可以通過(guò)下調(diào)JNK、TLR4、p-JNK誘導(dǎo)的炎癥通路發(fā)揮其抗炎作用[14]。Ma Z等[15]研究芍藥苷（PF）通過(guò)調(diào)控ROCK/NF-κB途徑治療NASH的作用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PF治療后，血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇（total cholestero，TC）、低密度脂蛋白和TNF-α水平降低，并抑制CD68和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）-1的表達(dá)，下調(diào)Rho激酶（ROCK）的活性并抑制肝組織中核因子（NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化，表明PF可能通過(guò)抑制ROCK/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗炎保肝的效果。

2.2.2絞股藍(lán)? 味微甘，性涼，具有清熱解毒之效果，絞股藍(lán)總皂苷（gypenoside，GPS）為其有效活性成分，屬四環(huán)三萜皂苷類，具有抗炎、保肝、降脂、增強(qiáng)免疫的功效。阮丹等發(fā)現(xiàn)GPS可通過(guò)調(diào)節(jié)Treg/Th17發(fā)揮保肝調(diào)脂作用，模型組中，Th17相關(guān)的促炎因子IL-17、TNF-α水平上升而Treg相關(guān)抑制炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子如IL-10、IL-4等水平降低，經(jīng)GPS不同劑量組治療后，Th17表達(dá)下降，Treg表達(dá)上調(diào)[16]。HE Q等[17]研究結(jié)果表明GPS可通過(guò)下調(diào)TNF-α、NF-κB、PPARγ、CYP450 1A1 mRNA的表達(dá)，降低ALT、AST、血糖、TG、TC水平，改善NAFLD合并2型糖尿病導(dǎo)致的肝臟脂質(zhì)沉積及氧化應(yīng)激。LI H等[18]研究GPS對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠抗炎作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)模型組肝臟脂肪變及空泡變性顯著，血清TG、游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）、丙二酰輔酶A、血清轉(zhuǎn)氨酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）水平升高，肝組織SREBP-1c、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACCase）和SCD-1的mRNA和蛋白水平顯著上調(diào)，CPT-1水平顯著降低，經(jīng)GPS治療后上述脂肪合成相關(guān)因子下調(diào)，肝臟脂肪變程度減輕，表明GPS可通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)生成過(guò)程中脂肪酸氧化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和脂肪生成酶，減輕NAFLD的肝臟脂質(zhì)沉積。

2.2.3梔子? 味苦，性寒，有瀉火除煩，清熱利濕之效，其提取物梔子苷（geniposide）屬于環(huán)烯醚萜類化合物，具有保肝、利膽、調(diào)節(jié)血糖及抗炎等作用。研究發(fā)現(xiàn)梔子苷可降低肝臟TG、血清TG、TC及ALT、AST活性，減輕肝組織脂變程度[19]。Liang HQ等[20]研究發(fā)現(xiàn)與模型組對(duì)比，梔子苷組肝功及血脂水平降低，肝臟脂變及炎癥程度減輕，肝組織AMPK含量顯著降低，脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、ACCase、丙二酰輔酶 A（ malonyl-coenzyme A，Malonyl-CoA）含量顯著增高，表明梔子苷可能通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK-ACCase-Malony-CoA-FFA軸改善肝臟FFA的合成，實(shí)現(xiàn)其保肝降脂作用。

苷類化合物分子結(jié)構(gòu)有單萜糖苷類、四環(huán)三萜皂苷類、環(huán)烯醚萜類等多種類型，已有研究結(jié)果證明苷類化合物可降低肝臟內(nèi)脂肪堆積，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，其機(jī)制可能涉及提高機(jī)體AMPK磷酸化水平，干預(yù)脂質(zhì)合成相關(guān)酶如SREBP-1c、ChREBP的mRNA和蛋白水平表達(dá)或FFA代謝軸，另一方面也可能通過(guò)調(diào)控ROCK/NF-κB、Treg/Th17軸炎癥通路下調(diào)炎癥因子表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激，改善肝臟炎癥病變。

2.3其他類化合物

2.3.1虎杖? 味微苦，性微寒，其主要成分之一白藜蘆醇（resveratrol，Rsv），具有極強(qiáng)的生物活性，有抗氧化應(yīng)激、抗炎的作用。既往研究發(fā)現(xiàn)Rsv可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白p62及通路蛋白P13K、AKt、mTOR的表達(dá)水平，誘導(dǎo)自噬改善肝臟脂代謝及胰島素抵抗，達(dá)到保肝治療作用[21]。也有學(xué)者認(rèn)為Rsv可能通過(guò)上調(diào)miRNA-122、下調(diào)SPT以減少神經(jīng)酰胺水平，以改善NAFLD脂質(zhì)沉積[22]。Andrade JM等[23]研究發(fā)現(xiàn)Rsv還可以抑制ACC、PPAR-γ、SREBP-1 mRNA等脂肪形成相關(guān)基因的表達(dá)，降低了肝臟TNF-α，IL-6和NF-κBmRNA表達(dá)水平，表明改善脂質(zhì)代謝，下調(diào)炎癥通路表達(dá)是Rsv治療NAFLD的作用機(jī)制之一。另有研究表明Rsv可通過(guò)調(diào)節(jié)肝Kuffer細(xì)胞中CD14表達(dá)調(diào)控肝臟炎癥反應(yīng)，緩解NAFLD肝臟炎癥程度[24]。

2.3.2黃連? 味苦，性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，小檗堿（berberine，BBR）又稱黃連素，是從黃連中提取的一種異喹啉生物堿，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化的功效。BBR組較模型組可通過(guò)下調(diào)NAFLD肝組織中UCP2 mRNA和蛋白表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂肪變性的恢復(fù)，改善脂代謝紊亂以達(dá)到NAFLD的治療目的[25]。BBR還可以通過(guò)上調(diào)胰島素通路中關(guān)鍵分子IRS-2mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗對(duì)NAFLD造成的第二次打擊[26]。另有研究表明BBR可通過(guò)抑制炎癥通路如NF-κB、MAPK的活化，下調(diào)炎癥因子表達(dá)，減輕肝臟炎癥反應(yīng)[27]。

2.3.3大黃? 味苦，性寒，有清熱瀉火、涼血解毒、利濕退黃的功效，大黃素（emodin）是大黃的主要活性成分，具有調(diào)脂、保肝、抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)大黃素可下調(diào)脂肪生成和脂肪酸氧化關(guān)鍵酶和上游SREBP-1c的表達(dá)，并增強(qiáng)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)來(lái)改善肝臟脂肪變性，減輕肝臟脂質(zhì)積累[28]。Wang S等[29]觀察大黃素對(duì)脂肪生成和脂肪分解基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)以及鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶激酶（CaMKK）、AMPK、mTOR和p70核糖體S6激酶（p70S6K）的磷酸化表達(dá)，結(jié)果證明大黃素可下調(diào)SREBP1及其靶酶的水平、mTOR和p70S6K的磷酸化，同時(shí)增加脂解相關(guān)蛋白和mRNA的表達(dá)、AMPK的磷酸化，說(shuō)明大黃素可通過(guò)CaMKK-AMPK-mTOR-p70S6K-SREBP1信號(hào)通路有效改善肝臟脂肪變性。

2.3.4丹參? 味苦，性微寒，有活血化瘀、涼血消癰的功效，具有多種強(qiáng)生物活性的化合物。丹酚酸A（Salvianolic acid a，SalA）是從丹參中提取的最有效的多酚化合物之一，具有抗纖維化、抗炎作用。Ding C等[30]發(fā)現(xiàn)SalA可抑制細(xì)胞因子的肝毒性水平，減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）過(guò)量產(chǎn)生及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達(dá)，并進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)NLRP3炎癥小體的激活、ChREBP的核轉(zhuǎn)位和FAS的上調(diào)，下調(diào)硫氧還蛋白（Tioredoxin-interacting protein，TXNIP）的表達(dá)，以改善HFD誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積及氧化應(yīng)激，減輕肝臟炎癥反應(yīng)。Zeng W等的研究顯示丹酚酸B（Salvianolic acid b，SalB）對(duì)炎癥介質(zhì)高遷移率組框1的抗病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)沉默蛋白（Sirtuin 1，SIRT 1）/HMGB 1通路是控制NAFLD炎癥的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，而SalB能夠通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT 1介導(dǎo)的HMGB 1去乙酰化，對(duì)HFD和棕櫚酸（palmitic acid ，PA）誘導(dǎo)的肝脂肪變性和炎癥發(fā)揮保護(hù)作用[31]。

除了黃酮類及苷類化合物，對(duì)于醇類化合物、生物堿、酚類化合物在NAFLD的治療靶點(diǎn)亦有多方面的研究，如脂質(zhì)合成及分解因子相關(guān)基因、細(xì)胞因子肝毒性、胰島素上下游通路的表達(dá)，而大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均能夠證明中藥單體的保肝、降脂、抗炎作用。

3總結(jié)與展望

中藥藥理作用研究還是一個(gè)不斷摸索的過(guò)程，中藥單體治療療效確切，不良反應(yīng)相對(duì)較少，有著可觀的發(fā)展前景。幾年來(lái)通過(guò)中藥提取物用治急慢性肝炎的藥物如甘草酸制劑、水飛制劑等，均在臨床取得良好的治療效果。當(dāng)前臨床上對(duì)NAFLD尚缺乏特效的治療藥物，探尋適宜治療NAFLD的藥物具有重要的理論和實(shí)踐意義，而大量研究已證明多種中藥單體具有高效性及低毒性，可多靶點(diǎn)、多通路地發(fā)揮保肝、護(hù)肝作用，因此，可探討其治療NAFLD的臨床療效及轉(zhuǎn)歸，是具有足夠潛力的研究熱點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Petta S，Camma C，Cabibi，et al.Hyperuricemia is associated with histological liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34（7）：757-766.

[2]Sertoglu E，Ercin CN，Celebi G，et al.The relationship of serum uric acid with non-alcoholic fatty liver disease[J].Clin Biochem，2014，47（6）：383-388.

[3]任習(xí)芳，艾耀偉，潘志紅，等.非酒精性脂肪肝血尿酸水平與胰島素抵抗的相關(guān)性[J].世界華人消化雜志，2012，20（25）：2410-2413.

[4]黃立飛.淺談中醫(yī)對(duì)非酒精性脂肪肝病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及辨證論治[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（9）：88-90.

[5]林琳.上海社區(qū)人群血尿酸水平與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[C]//中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，2013.

[6]Pan YT，Xu FY，Yu XZ，et al.Research progress on therapeutic targets of active components in Chinese herbs for treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J].Chin J Chin Mater Med， 2017，42（6）：1109-1112.

[7]羅先欽，黃崇剛，伍小波，等.山楂總黃酮對(duì)復(fù)合因素致大鼠脂肪肝模型脂質(zhì)代謝與低密度脂蛋白受體表達(dá)的影響[J].中草藥，2011，42（7）：1367-1373.

[8]Li XD，Chen ZY，Yu JS，et al.Effect of total flavones of hawthorn leafonon expression of COX-2/Nrf2 in liver of rats with nonalcoholic steatohepatitis[J].Chin J Chin Mater Med，2016，41（4）：711-715.

[9]Li Z，Xu J，Zheng P，et al.Hawthorn leaf flavonoids alleviate nonalcoholic fatty liver disease by enhancing the adiponectin/AMPK pathway[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（10）：17295-17307.

[10]林秋香，周冬生，白紀(jì)紅，等.銀杏黃酮對(duì)非酒精性脂肪肝病小鼠肝臟NF-κBp65和TNF-α的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（26）：3409-3411.

[11]白紀(jì)紅，梁志清，趙日紅，等.銀杏黃酮對(duì)非酒精性脂肪肝小鼠肝臟Toll樣受體-4和核因子-κB表達(dá)的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（7）：1091-1095.

[12]薛城敬，蘇言輝，王亞洲，等.桑葉黃酮對(duì)2型糖尿病并發(fā)單純性脂肪肝大鼠肝組織PPARγ的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（26）：1-4.

[13]鄭琳穎，潘競(jìng)鏘，楊以琳，等.白芍總苷下調(diào)果糖-高脂誘導(dǎo)大鼠非酒精性脂肪性肝病ERK1/2，TLR4和TRL9蛋白表達(dá)的作用[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49（24）：2168-2172.

[14]黃楨，魏毅，王卓，等.白芍總苷對(duì)NAFLD大鼠炎癥通路中TLR4和JNK蛋白表達(dá)的影響[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，15（2）：23-27.

[15]Ma Z，Chu L，Liu H，et al.Paeoniflorin alleviates non-alcoholic steatohepatitis in rats： Involvement with the ROCK/NF-κB pathway[J].Int Immunopharmacol，2016（38）：377-384.

[16]阮丹，雷婧.絞股藍(lán)總皂苷對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠Treg/Th17免疫功能的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（12）：1683-1688.

[17]He Q，Li JK，Li F，et al.Mechanism of action of gypenosides on type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease in rats[J].World J Gastroenterol，2015，21（7）：2058-2566.

[18]Li H，Ying H，Hu A，et al.Therapeutic Effect of Gypenosides on Nonalcoholic Steatohepatitis via Regulating Hepatic Lipogenesis and Fatty Acid Oxidation[J].Biol Pharm Bull，2017，40（5）：650-657.

[19]李國(guó)輝，周海虹，趙正曉，等.梔子苷對(duì)非酒精性脂肪性肝病金黃地鼠脂質(zhì)代謝及炎癥損傷的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2015，21（5）：524-525.

[20]Liang HQ，Lin MT，Zhao X，et al.Mechanism of geniposide in improving free fatty acid metabolism in rats with non-alcoholic fatty liver disease[J].Chin J Chin Mater Med，2016，41（3）：470-475.

[21]陸奇群，張曦.白藜蘆醇通過(guò)誘導(dǎo)自噬改善高脂飲食小鼠非酒精性脂肪肝[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（1）：13-15.

[22]楊慶宇，郜娜.白藜蘆醇通過(guò)miRNA-122調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺水平而治療非酒精性脂肪肝[J].中國(guó)病理生理雜志，2017，33（8）：1506-1513.

[23]Andrade JM，Paraíso AF，de Oliveira MV，et al.Resveratrol attenuates hepatic steatosis in high-fat fed mice by decreasing lipogenesis and inflammation[J].Nutrition，2014，30（7-8）：915-919.

[24]Kessoku T，Imajo K，Honda Y，et al.Resveratrol ameliorates fibrosis and inflammation in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis[J].Sci Rep，2016（6）：22251.

[25]Yang QH，Hu SP，Zhang YP，et al.Effect of berberine on expressions of uncoupling protein-2 mRNA and protein in hepatic tissue of non-alcoholic fatty liver disease in rats[J].Chin J Integr Med，2011，17（3）：205-211.

[26]Xing LJ，Zhang L，Liu T，et al.Berberine reducing insulin resistance by up-regulating IRS-2 mRNA expression in nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） rat liver[J].Eur J Pharmacol，2011， 668（3）：467-471.

[27]Yang J，Ma X J，Li L，et al.Berberine ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in ApoE-/-mice [J].Exp Ther Med，2017， 14（5）：4134-4140.

[28]Li X，Xu Z，Wang S，et al.Emodin ameliorates hepatic steatosis through endoplasmic reticulum-stress sterol regulatory element-binding protein 1c pathway in liquid fructose-feeding rats[J].Hepatol Res，2016，46（3）：E105-E117.

[29]Wang S，Li X，Guo H，et al.Emodin alleviates hepatic steatosis by inhibiting sterol regulatory element binding protein 1 activity by way of the calcium/calmodulin-dependent kinase kinase-AMP-activated protein kinase-mechanistic target of rapamycin-p70 ribosomal S6 kinase signaling pathway[J].Hepatol Res，2016，47（7）：683-701.

[30]Ding C，Zhao Y，Shi X，et al.New insights into salvianolic acid A action： Regulation of the TXNIP/NLRP3 and TXNIP/ChREBP pathways ameliorates HFD-induced NAFLD in rats[J].Sci Rep，2016 （6）：28734.

[31]Zeng W，Shan W，Gao L，et al.Inhibition of HMGB1 release via salvianolic acid B-mediated SIRT1 up-regulation protects rats against non-alcoholic fatty liver disease[J].Sci Rep，2015（5）：16013.