注射用人纖維蛋白原在心外科手術(shù)患者中臨床用藥分析

張文穎，周金敬

(深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院,廣東深圳518000)

注射用人纖維蛋白原在心外科手術(shù)患者中臨床用藥分析

張文穎，周金敬

(深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院,廣東深圳518000)

目的分析注射用人纖維蛋白原(FIG)在心外科手術(shù)患者中的臨床應(yīng)用情況。方法利用醫(yī)院信息系統(tǒng)及陽光用藥系統(tǒng)調(diào)取使用注射用FIG的全部住院患者病例，收集患者基本信息、用藥情況、凝血功能檢驗指標、血液制品輸注量，進行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果共計調(diào)查分析300例手術(shù)患者，其中行主動脈夾層手術(shù)174例、心臟瓣膜手術(shù)79例、其他類型手術(shù)47例，術(shù)前血漿FIG低于下限者分別占22.9%、7.6%、10.6%，不同心臟手術(shù)類型患者術(shù)前血漿FIG水平比較差異無統(tǒng)計學意義。術(shù)后96例追加使用注射用FIG，其中主動脈夾層手術(shù)65例、心臟瓣膜手術(shù)18例、其他類型手術(shù)13例，均輸注血液制品；主動脈夾層手術(shù)者術(shù)中注射用FIG用量、術(shù)后FIG追加用量、用藥金額比例、促凝血藥物聯(lián)合用藥量、血液制品輸注量均高于心臟瓣膜手術(shù)及其他類型手術(shù)患者，引流管留置天數(shù)短于心臟瓣膜手術(shù)及其他類型手術(shù)患者(P均<0.05)。結(jié)論心外科注射用FIG給藥并非僅限于低FIG血癥患者，其在圍手術(shù)期使用劑量、血漿纖維蛋白原水平臨界值及目標值仍不確定；注射用FIG在主動脈夾層手術(shù)患者中使用率高、用量大、聯(lián)合使用注射用人凝血酶原復合物劑量大，住院期間FIG用藥金額占住院總用藥金額比例較高。

注射用人纖維蛋白原；心外科手術(shù)；用藥分析

出血是心臟外科手術(shù)后常見并發(fā)癥，導致患者圍術(shù)期血液制品輸注量增高，增加死亡風險。注射用人纖維蛋白原(FIG)是一種促凝血及止血藥物，通過額外補充FIG，經(jīng)凝血酶酶解變成纖維蛋白，在纖維蛋白穩(wěn)定因子的作用下，形成堅實纖維蛋白，發(fā)揮有效的止血作用。注射用FIG在心外科手術(shù)患者中使用較為普遍，但使用情況較為混亂，無明確適應(yīng)證或用藥原則，不同醫(yī)生對用藥標準認識有很大差異。我院是深圳市心血管?？漆t(yī)院，是惟一一所可以收治主動脈夾層患者并有能力進行大血管手術(shù)的醫(yī)院。本文通過對我院2013年1月～2017年6月心外科使用注射用FIG的全部患者進行回顧性調(diào)查分析，以期為注射用FIG在心外科的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)及陽光用藥系統(tǒng)調(diào)取我院2013年1月～2017年6月使用注射用FIG(規(guī)格0.5 g)的心外科住院患者相關(guān)病歷信息及用藥信息，共計300例。其中男225例、女75例，年齡21～79歲；共使用注射用FIG 460支，使用人數(shù)占心外科全部住院患者的10%。

2 結(jié)果

2.1 心臟手術(shù)類型及術(shù)前血漿FIG水平 300例患者中，主動脈夾層手術(shù)174例(58%)，術(shù)前血漿FIG(2.90±0.95)g/L、低于下限者占22.9%；心臟瓣膜手術(shù)79例(26%)，術(shù)前血漿FIG(2.90±0.78)g/L、低于下限者占7.6%；其他類型手術(shù)(馬凡綜合征孫氏手術(shù)聯(lián)合Bentall手術(shù)、主動脈根部瘤Bentall術(shù)等)47例(16%)，術(shù)前血漿FIG(2.74±0.88)g/L、低于下限者占10.6%。不同心臟手術(shù)類型患者術(shù)前血漿FIG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 注射用FIG用量、術(shù)后FIG追加用量、用藥金額及合并促凝血藥物使用情況 300例患者中術(shù)后96例(21.67%)追加使用注射用FIG，其中主動脈夾層手術(shù)65例、心臟瓣膜手術(shù)18例、其他類型手術(shù)13例。不同手術(shù)類型患者術(shù)中注射用FIG用量、術(shù)后FIG追加用量、用藥金額及促凝血藥物聯(lián)合用藥情況，見表1。

表1 不同手術(shù)類型心外科患者注射用FIG術(shù)中用量、用藥金額比例及促凝血藥物聯(lián)合用藥情況比較

注：與主動脈夾層手術(shù)患者比較，*P<0.05。

2.3 引流管留置天數(shù)及血液制品輸注量 不同手術(shù)類型患者引流管留置天數(shù)及血液制品輸注量比較，見表2。

3 討論

表2 不同手術(shù)類型患者引流管留置天數(shù)及血液制品輸注量比較

注：與主動脈夾層手術(shù)患者比較，*P<0.05。

3.1 心外科手術(shù)患者應(yīng)用注射用FIG對術(shù)后出血的影響 心臟外科手術(shù)術(shù)后出血是多種因素作用的復雜結(jié)果，包括血小板減少及功能下降、血漿FIG水平降低、凝血因子缺乏、纖溶亢進等。體外循環(huán)技術(shù)已廣泛用于心外科手術(shù)治療，術(shù)中體外循環(huán)時間長，體外循環(huán)時血液與人工管道廣泛接觸、低體溫維持狀態(tài)、大量預充液血液稀釋、肝素殘留、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷、全身炎癥反應(yīng)等因素也會導致術(shù)后出血在心外科手術(shù)中十分常見[1]。

心外科手術(shù)中注射用FIG的使用仍然是目前研究熱點。在美國，注射用FIG僅用于先天性FIG缺乏，在心外科手術(shù)術(shù)后出血的控制上臨床醫(yī)生仍依賴冷凍血漿；在歐洲許多國家其使用范圍也不盡相同，在德國、澳大利亞、瑞士、荷蘭，注射用FIG是控制出血的標準治療之一[2]。注射用FIG在不同國家政策許可程度上存在差異，其在臨床使用、特別在替代輸血治療上的有效性及必要性仍存在爭議。本研究通過分析我院心外科手術(shù)患者圍術(shù)期注射用FIG的使用情況，以期為FIG在心外科手術(shù)患者中的合理應(yīng)用提供參考。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用注射用FIG的300例患者中，主動脈夾層手術(shù)患者所占比例最高，這與主動脈夾層本身病理生理及手術(shù)特點有密切的關(guān)系。主動脈夾層發(fā)生后，早期促凝環(huán)境大量消耗血小板、凝血酶原及凝血因子，進而繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進，導致圍手術(shù)期患者滲血出血風險高；另外，主動脈夾層手術(shù)是一種復雜的、重癥心外科手術(shù)，這種大型的高難度手術(shù)時間長，增加了患者術(shù)后出血風險。本研究結(jié)果顯示，主動脈夾層手術(shù)患者住院期間血液制品用量明顯高于二尖瓣手術(shù)及其他手術(shù)類型患者，且引流管留置時間也較長。主動脈夾層患者圍手術(shù)期高出血風險促使了注射用FIG在我院主動脈夾層手術(shù)患者的廣泛使用，近年來使用率已高達100%。

在循證醫(yī)學證據(jù)方面，國內(nèi)外指南推薦中，僅歐洲麻醉學協(xié)會在嚴重圍手術(shù)期出血管理指南中，建議預防性給予2 g注射用FIG，以用于減少冠狀動脈搭橋手術(shù)相關(guān)出血風險。但是，指南推薦是根據(jù)一項僅入組20例行冠狀動脈搭橋術(shù)患者的研究[3]。Jeppsson等[4]研究認為，心外科大血管手術(shù)后嚴重出血發(fā)生率只10%～15%，術(shù)中給予全部患者預防性使用注射用FIG增加了血栓形成的風險，且未顯著改善患者圍術(shù)期的出血情況。從目前的研究來看，注射用FIG對心外科手術(shù)圍手術(shù)期出血的影響尚不明確，心外科手術(shù)患者圍術(shù)期注射FIG應(yīng)用仍較為混亂，尚缺乏統(tǒng)一的適應(yīng)證或用藥原則。

3.2 注射用FIG使用減少出血與術(shù)前血漿FIG水平的關(guān)系 本研究分析發(fā)現(xiàn)，三種不同心臟手術(shù)類型患者術(shù)前術(shù)前血漿FIG水平比較差異無統(tǒng)計學意義，術(shù)前血漿FIG低于下限者分別占22.9%、7.6%、10.6%。從結(jié)果可以看出，我院心外科注射用FIG給藥并非僅限于術(shù)前低FIG血癥患者，其給藥原則及給藥前血漿FIG水平臨界值是我們需要探討的。

FIG是纖維蛋白的前體，足夠的FIG水平是纖維蛋白與血小板相互作用形成血凝塊的前提。目前，心外科手術(shù)術(shù)前血漿FIG水平與圍手術(shù)期出血的關(guān)聯(lián)尚不明確，注射用FIG給藥時術(shù)前血漿FIG水平臨界值尚不確定。Ranucci等[5]進行了一項Meta分析，目的在于確定心外科手術(shù)術(shù)前FIG水平與術(shù)后出血發(fā)生的關(guān)系。在這個分析中，包含了4個研究，共納入2 154例行心外科手術(shù)患者，研究者將患者術(shù)前血漿FIG水平分為4個節(jié)點<2.5 g/L、2.5～<3.0 g/L、3.0～<3.8 g/L、≥3.8 g/L。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前血漿FIG 2.5～<3.8 g/L的患者中，52%的患者給予注射用FIG并未明顯減少術(shù)后出血，且這部分患者發(fā)生嚴重出血的比例非常低；在術(shù)前血漿FIG<2.5 g/L的患者中，僅4.2%的患者給予注射用FIG未明顯減少術(shù)后出血。研究得出結(jié)論，注射用FIG在術(shù)前血漿FIG<2.5 g/L的患者中應(yīng)用更為合理，并且認為患者術(shù)前FIG水平與術(shù)后嚴重出血的相關(guān)性較差。Waldén等[6]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血漿FIG<2.5 g是術(shù)后過量出血(>1 000 mL/12 h)的一個明顯危險因素，但與術(shù)后血液制品輸注量不相關(guān)。盡管心外科手術(shù)術(shù)前低血漿FIG水平可能增加術(shù)后出血發(fā)生風險，但并不是影響術(shù)后出血的惟一因素。目前，尚缺乏一個合理的心外科手術(shù)患者術(shù)前血FIG水平臨界值，來指導注射用人纖維蛋白原給藥。

3.3 心外科手術(shù)圍手術(shù)期注射用FIG用量及促凝血藥物聯(lián)合使用情況 本研究結(jié)果顯示，主動脈夾層手術(shù)患者術(shù)中注射用FIG用量、術(shù)后追加FIG比例及用量明顯高于心臟瓣膜手術(shù)及其他類型手術(shù)。同前所述，這與主動脈夾層疾病本身病理變化引起凝血功能紊亂及手術(shù)特點引起的圍術(shù)期高出血風險相關(guān)。在用量方面研究中，有報道2 g的FIG可以提高0.3～0.5 g血漿FIG水平[4]。Wikkels等[7]研究發(fā)現(xiàn)，給予2 g注射用FIG對心臟外科手術(shù)患者于圍手術(shù)期出血及血液制品輸入量沒有明顯影響。Rahe-Meyer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，8 g的注射用FIG可以明顯減少復雜主動脈手術(shù)輸血需求。Ranucci等[5]研究發(fā)現(xiàn)，預防性給予非固定劑量的注射用FIG可以明顯減少輸血需求。注射用人凝血酶原復合物是心外科手術(shù)圍術(shù)期的經(jīng)驗性治療促凝血藥物，可以補充出血導致的凝血因子缺乏。本研究患者使用率為100%。

綜上所述，心臟外科手術(shù)圍手術(shù)期出血是多種因素作用的結(jié)果，患者術(shù)前血漿FIG水平不是惟一影響因素，注射用FIG在心外科手術(shù)圍手術(shù)期使用劑量、血漿FIG臨界值及目標值仍不確定。雖然FIG是底物，但是FIG過度的聚集仍可能增加血栓風險[4]；且FIG用藥金額比例較高，其風險、收益及經(jīng)濟效益應(yīng)該引起我們重視。

[1] Faraoni D, DiNardo JA. Pre-operative fibrinogen supplementation in cardiac surgery patients. More is not always better[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2015,59(4):409-413.

[2] Ranucci M, Solomon C. Supplementation of fibrinogen in acquired bleeding disorders: experience, evidence, guidelines, and licences[J]. Br J Anaesth, 2012,109(2):135-137.

[3] Karlsson M, Ternstrm L, Hyllner M, et al. Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery bypasssurgery. A prospective randomised pilot study[J]. ThrombHaemost, 2009,102(1):137-144.

[4] Jeppsson A, Waldén K, Roman-Emanuel C, et al. Preoperative supplementation with fibrinogen concentrate in cardiac surgery: a randomized controlled study[J]. Br J Anaesth, 2016,116 (2):208-214.

[5] Ranucci M, Baryshnikova E, Crapelli GB, et al. Randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of fibrinogen concentrate supplementation after complex cardiac surgery[J]. J Am Heart Assoc, 2015,4(6):e002006.

[6] Waldén K, Jeppsson A, Nasic S, et al. Low preoperative fibrinogen plasma concentration is associated with excessive bleeding after cardiac operations[J]. Ann Thorac Surg, 2014,97(4):1199-1206.

[7] Wikkels AJ, Edwards HM, Afshari A, et al. Pre-emptive treatment with fibrinogen concentrate for postpartum haemorrhage: randomized controlled trial[J]. Br J Anaesth, 2015,114(4):623-633.

[8] Rahe-Meyer N, Solomon C, Hanke A, et al. Effects of fibrinogen concentrate as first-line therapy during major aortic replacement surgery: a randomized, placebo-controlled trial[J]. Anesthesiology, 2013,118(5):40-50.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.46.022

R973.1

B

1002-266X(2017)46-0073-03

2017-08-12)