鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定在中重度癌痛患者中的研究進(jìn)展

石志永++++++張沂平

[摘要] 作為常用的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，鹽酸羥考酮緩釋片能有效緩解癌痛患者的疼痛癥狀，改善癌痛患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)輕微，是臨床治療中重度癌痛的首選藥物之一。針對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片獨(dú)特的雙相釋放的特點(diǎn)，近年國(guó)內(nèi)外將其用于中重度癌痛患者的背景滴定，形成了鹽酸羥考酮緩釋片滴定的流程，該流程步驟簡(jiǎn)單，容易掌握，有助于癌痛規(guī)范化治療的推進(jìn)，本文對(duì)鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸羥考酮緩釋片；強(qiáng)阿片；癌痛；滴定

[中圖分類號(hào)] R730.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）32-0165-04

[Abstract] As commonly used opioid analgesics， oxycodone hydrochloride sustained-release tablets can effectively relieve the pain symptoms of cancer pain patients， improve the quality of life of cancer pain patients， with mild adverse reactions， which is one of the preferred drugs of severe cancer pain in the clinical treatment. For the unique biphasic release characteristics of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets， the drugs has been used in the background titration of patients with moderate to severe cancer pain at home and abroad in recent years to form a process for the titration of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets. The procedure is simple， easy to master and contributed to the standardized treatment of cancer pain. In this paper， the progress of background titration of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets was reviewed.

[Key words] Oxycodone hydrochloride sustained-release tablets； Strong opioids； Cancer pain； Titration

疼痛是癌癥患者最常見(jiàn)的癥狀之一，新診斷癌癥患者疼痛發(fā)生率約為1/4，晚期癌癥患者疼痛發(fā)生率明顯增加，據(jù)報(bào)道晚期癌癥患者疼痛發(fā)生率約為3/4，其中絕大部分患者為中重度癌痛，嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量[1，2]。20世紀(jì)80年代，世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了三階梯止痛原則，包含五個(gè)項(xiàng)目，即按階梯給藥、口服給藥、按時(shí)給藥、個(gè)體化給藥和注意具體細(xì)節(jié)，該原則有效推動(dòng)了強(qiáng)阿片類止痛藥在全球癌痛患者中的合理應(yīng)用[3]。阿片類藥物是治療中重度癌痛的首選，根據(jù)我國(guó)癌痛狀況調(diào)查結(jié)果，48.85%的癌痛患者使用強(qiáng)阿片類藥物，在使用強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者中，超過(guò)一半的患者使用鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛[4]。鹽酸羥考酮緩釋片廣泛應(yīng)用于中重度癌痛患者的治療，尤其在治療內(nèi)臟痛及神經(jīng)病理性疼痛方面效果明顯[5-7]。由于阿片類藥物個(gè)體差異性大，治療前需對(duì)患者進(jìn)行劑量滴定，通過(guò)滴定可以探索患者個(gè)體化劑量，以達(dá)到最佳的平衡，即確切的療效和輕度的不良反應(yīng)。嗎啡即釋片及嗎啡注射液是臨床常用的劑量滴定用藥，而羥考酮緩釋片因其雙相釋放的機(jī)制作為滴定藥物研究也在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展，本文對(duì)奧斯康定背景滴定在中重度癌痛患者的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1鹽酸羥考酮緩釋片的作用機(jī)制

羥考酮作為阿片受體純激動(dòng)劑，其藥理作用及作用機(jī)制與嗎啡相似，主要通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，其臨床使用無(wú)劑量限制，鎮(zhèn)痛作用無(wú)封頂效應(yīng)，大部分不良反應(yīng)可以耐受，但便秘不良反應(yīng)不可耐受。其他藥理作用包括抗焦慮、止咳和鎮(zhèn)靜。羥考酮的作用強(qiáng)度是嗎啡的兩倍，血藥濃度與藥效作用之間相關(guān)性好。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。羥考酮主要作用位點(diǎn)為阿片μ受體和κ受體，而內(nèi)臟痛和神經(jīng)病理性疼痛與κ受體密切相關(guān)。因此，羥考酮在控制內(nèi)臟痛及神經(jīng)病理性疼痛方面療效優(yōu)于其他阿片類藥物[8]。鹽酸羥考酮緩釋片是羥考酮的緩釋劑型，使用了控釋與即釋相結(jié)合的雙相釋放技術(shù)，提供快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，其含有38%的即釋成分和62%的緩釋成分，服藥后1 h起效，藥物持續(xù)止痛作用12 h。因止痛作用確切、服藥方便在臨床廣泛應(yīng)用[9，10]。根據(jù)WHO三階梯治療原則，鹽酸羥考酮緩釋片作為強(qiáng)阿片類藥物的代表，主要應(yīng)用于重度癌痛的第三階梯治療，但目前提倡強(qiáng)阿片類藥物的提前使用。

2中度癌痛治療理念的變遷

近年來(lái)癌痛治療理念有所轉(zhuǎn)變，共識(shí)及指南在弱化二階梯的治療，強(qiáng)調(diào)三階梯藥物如鹽酸羥考酮緩釋片的提前使用。2005年國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)指出：對(duì)于中度疼痛可以考慮應(yīng)用低劑量強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療并滴定，加用或不加用非甾體抗炎藥及輔助藥物。2012歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）癌痛治療指南指出：WHO第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用尚存爭(zhēng)議，可考慮以低劑量強(qiáng)阿片類藥物替代弱阿片類藥物與非阿片類藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛[11]。2012年歐洲姑息治療學(xué)會(huì)（EAPC）指南指出：低劑量的嗎啡或羥考酮等WHO第三階梯藥物也可作為第二階梯的替代藥物[12]。2016年發(fā)表在JCO的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心研究中[13]，研究者將中度疼痛的癌痛患者隨機(jī)分為兩組，一組118例，采用低劑量的強(qiáng)阿片類藥物止痛；另一組122 例，采用弱阿片類藥物止痛。兩組進(jìn)行對(duì)比，低劑量強(qiáng)阿片組的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在：（1）一周內(nèi)達(dá)到預(yù)期止痛效果的比例更高；（2）疼痛強(qiáng)度下降的幅度更大；（3）強(qiáng)阿片類制劑所特有的呼吸抑制、便秘等副作用，并不突出；（4）由于嗎啡類制劑無(wú)“天花板效應(yīng)”，止痛欠佳時(shí)，患者可以繼續(xù)加量而不需要更換方案，該研究成果將成為指南變遷的重要依據(jù)。最新版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也指出中度癌痛患者可以不經(jīng)過(guò)弱阿片類藥物而予以強(qiáng)阿片類藥物進(jìn)行滴定及治療[14]。三階梯治療提出已有30余年，隨著研究的開(kāi)展及觀念的進(jìn)步，目前臨床研究和指南均推薦對(duì)于中度癌痛患者低劑量強(qiáng)阿片類藥物提前使用，不僅快速有效，而且耐受性良好，已廣泛應(yīng)用于臨床。endprint

3鹽酸羥考酮緩釋片的臨床應(yīng)用

Wang YM等[15]對(duì)羥考酮治療中重度癌痛的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，共有1824例患者入組，結(jié)果表明羥考酮控制癌痛有效率高達(dá)93.6%，其能有效緩解各種性質(zhì)的癌痛，尤其對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛有效率更高。國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展的大規(guī)模臨床研究顯示，鹽酸羥考酮緩釋片在給藥1 h后，能使約90%的中重度癌痛患者疼痛癥狀有效緩解[16]。有學(xué)者對(duì)486例門診重度癌痛患者應(yīng)用大劑量羥考酮緩釋片治療并觀察，結(jié)果顯示大劑量羥考酮緩釋片用藥安全、效果良好、耐受性良好[17]。鹽酸羥考酮緩釋片止痛效果確切，劑量無(wú)天花板效應(yīng)，除便秘外不良反應(yīng)均能耐受，用藥安全，目前廣泛應(yīng)用于中重度癌痛患者。

4鹽酸羥考酮緩釋片用于中重度癌痛患者的滴定

4.1 阿片類藥物的滴定

阿片類藥物是中重度癌痛治療的主要藥物，由于個(gè)體化原因，每個(gè)患者對(duì)麻醉藥品的敏感性有較大差異，對(duì)癌痛的耐受情況也不同，即使是對(duì)于同一患者，在癌癥不同病程階段，疼痛的性質(zhì)及程度也有不同，所以阿片類藥物使用常常需要進(jìn)行劑量滴定以保證治療劑量的個(gè)體化[18]。目前口服、皮下注射即釋嗎啡是常用的滴定方式，但其有諸多不便之處，首先，即釋嗎啡半衰期短，每4～6小時(shí)給藥1次，導(dǎo)致滴定中癌痛患者疼痛程度反復(fù)，影響滴定效果，患者體驗(yàn)較差；其次，嗎啡滴定步驟繁瑣，不利于院外的止痛治療，限制了規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的開(kāi)展；再次，24 h滴定劑量穩(wěn)定后，需轉(zhuǎn)換為控緩釋阿片類藥物，這將涉及藥物換算，增加劑量錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)。因此，即釋嗎啡滴定雖然是癌痛治療的關(guān)鍵所在，但也是癌痛規(guī)范化推廣的瓶頸，也是我國(guó)中重度癌痛控制不佳的重要原因[19，20]。而近來(lái)出現(xiàn)了緩釋劑型背景滴定方法，彌補(bǔ)了即釋嗎啡的上述不足。

4.2 指南推薦

我國(guó)《NCCN成人癌痛指南》中文版指出：對(duì)于疼痛程度相對(duì)穩(wěn)定的癌痛患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥進(jìn)行滴定，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物控制爆發(fā)痛。2011年ESMO癌痛指南指出：對(duì)于爆發(fā)痛次數(shù)較多的患者（>4次），建議選擇緩釋劑型的阿片類藥物背景用藥[21]。2012年 EAPC撰寫(xiě)的《阿片類藥物癌痛治療指南》指出，對(duì)于癌痛患者初始阿片劑量滴定可采用緩釋劑型阿片類藥物，但是要考慮到患者的疼痛程度、藥物的安全性及用藥的便利性。對(duì)于癌痛長(zhǎng)期控制不滿意或者重度癌痛的住院患者，建議采用即釋型阿片進(jìn)行劑量滴定，快速而有效地鎮(zhèn)痛，以盡快達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果；而對(duì)于慢性中度癌痛患者，尤其居家治療的門診患者，可采用低劑量的緩釋劑型阿片藥物滴定，這種滴定方案不僅安全有效，而且簡(jiǎn)便易行[12]。衛(wèi)生部《癌癥疼痛診療規(guī)范》指出：常規(guī)推薦即釋嗎啡進(jìn)行滴定，但對(duì)于疼痛程度較為穩(wěn)定的患者，可考慮使用緩釋劑型阿片類藥物作為背景給藥，同時(shí)備用短效阿片類藥物治療爆發(fā)痛，緩釋劑型及即釋劑聯(lián)合進(jìn)行劑量滴定[22]。國(guó)內(nèi)外的指南均推薦可以考慮緩釋劑型阿片類藥物（如鹽酸羥考酮緩釋片）用于癌痛的背景滴定，適用于癌痛程度相對(duì)穩(wěn)定的患者，尤其是中度癌痛患者，而對(duì)于疼痛程度變化較大的重度癌痛患者則建議即釋嗎啡滴定。

4.3 鹽酸羥考酮緩釋片用于滴定理論基礎(chǔ)

鹽酸羥考酮緩釋片每12小時(shí)給藥一次，藥物的即釋部分服藥1 h后起效，如常用的鹽酸羥考酮緩釋片10 mg劑型，即釋部分（38%）的劑量相當(dāng)于嗎啡片劑5.7～7.6 mg，處于指南中口服嗎啡滴定5～15 mg的初始劑量范圍內(nèi)，而緩釋部分持續(xù)作用12 h?；谏鲜鳆}酸羥考酮緩釋片的特點(diǎn)，成為緩釋劑型阿片類滴定的理想藥物。

4.4 鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定相關(guān)研究

國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行多個(gè)研究探索羥考酮緩釋片背景滴定的可行性。Salzman RT等[23]分析兩個(gè)研究，兩個(gè)研究分組均是羥考酮緩釋片對(duì)照羥考酮即釋片，第一個(gè)研究中入組48例患者，其中最大劑量到400 mg/d；在另外一個(gè)研究中入組57例患者，結(jié)果表明兩種滴定方法滴定成功率、疼痛有效控制時(shí)間與副反應(yīng)相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在緩釋滴定組92%的患者疼痛控制，而在即釋滴定組這一比例為79%。有研究對(duì)77例中重度癌痛患者進(jìn)行鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合即釋嗎啡滴定，研究表明該滴定方法效果可靠，約84.4%的患者疼痛控制良好，并且副反應(yīng)容易耐受[24]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片以初始劑量為10～20 mg Q12 h開(kāi)始滴定，入組120例中重度癌痛患者，并根據(jù)疼痛程度的變化調(diào)整劑量，結(jié)果提示癌痛總緩解率為96.7%，生存質(zhì)量評(píng)分（食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)及與人際交往評(píng)分）較治療前明顯增高（P<0.05），并且不良反應(yīng)輕[25]。2016年發(fā)表的meta分析結(jié)果表明：對(duì)中重度癌痛患者，羥考酮緩釋片組在各時(shí)間段疼痛緩解率及滴定周期和鎮(zhèn)痛起效時(shí)間方面均顯著優(yōu)于嗎啡即釋片組，且便秘和惡心嘔吐的發(fā)生率顯著低于嗎啡即釋片組，是中重度癌痛滴定的更好選擇。其中在1 h及24 h疼痛緩解率方面，羥考酮緩釋片組顯著優(yōu)于嗎啡即釋片組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.008和0.005）；滴定周期方面，羥考酮緩釋片組較嗎啡即釋片組顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）[26]。國(guó)內(nèi)外上述研究均驗(yàn)證羥考酮緩釋片背景滴定相對(duì)于傳統(tǒng)即釋嗎啡滴定的優(yōu)勢(shì)，不僅效果優(yōu)于即釋嗎啡滴定，而且不良反應(yīng)更低。

4.5 鹽酸羥考酮緩釋片滴定流程

4.5.1 阿片類藥物非耐受患者 對(duì)于癌痛患者進(jìn)行主動(dòng)評(píng)估，出現(xiàn)中度及以上（NRS≥4分）癌痛，開(kāi)始鹽酸羥考酮緩釋片滴定，初始劑量為鹽酸羥考酮緩釋片10 mg Q12 h口服。首次服藥1 h后需進(jìn)行疼痛評(píng)估，如NRS 0～3分則可繼續(xù)觀察；NRS評(píng)分增加，予以嗎啡片10～15 mg；NRS評(píng)分未變，予以嗎啡片5～10 mg，均需服藥1 h后再次評(píng)估；24 h內(nèi)再次出現(xiàn)爆發(fā)痛按需給予當(dāng)前有效劑量鎮(zhèn)痛。滴定24 h后將鹽酸羥考酮緩釋片和嗎啡片總量相加，換算為鹽酸羥考酮緩釋片分兩次口服。之后如出現(xiàn)爆發(fā)痛，予之前24 h內(nèi)嗎啡總量的10%～20%，根據(jù)用藥后疼痛評(píng)分變化予以相應(yīng)處理，直至患者疼痛控制理想（NRS 0～3分）[27]。endprint

4.5.2 阿片類藥物耐受患者 對(duì)于阿片類藥物耐受患者疼痛控制不滿意的，出現(xiàn)中度及以上（NRS≥4分）癌痛，參照阿片類藥物轉(zhuǎn)換關(guān)系，將其他強(qiáng)阿片類藥物轉(zhuǎn)換為相應(yīng)劑量鹽酸羥考酮緩釋片，劑量一分為二，12 h口服1次。首次服藥1 h后需進(jìn)行評(píng)估：如NRS評(píng)分0～3分則可繼續(xù)觀察，如NRS≥4分，給予即釋嗎啡（劑量相當(dāng)于目前鹽酸羥考酮緩釋片1天總量的10%～20%），并在1 h后繼續(xù)進(jìn)行疼痛評(píng)估。再次出現(xiàn)爆發(fā)痛予以當(dāng)前有效劑量即釋嗎啡控制。次日鹽酸羥考酮緩釋片給藥固定劑量需要計(jì)算，為前24 h鹽酸羥考酮緩釋片固定量加上前24 h即釋嗎啡總解救量[27]，轉(zhuǎn)換為鹽酸羥考酮緩釋片劑量一分為二口服。

4.5.3 持續(xù)用藥 第2天起患者如出現(xiàn)爆發(fā)痛（NRS≥4分），予以即釋嗎啡控制爆發(fā)痛，即釋嗎啡的解救量相當(dāng)于24 h鹽酸羥考酮緩釋片固定量的10%～20%。如24 h內(nèi)出現(xiàn)3次及以上的爆發(fā)痛，應(yīng)增加鹽酸羥考酮緩釋片背景劑量，具體換算為前24 h鹽酸羥考酮固定量+前24 h即釋嗎啡片總解救量，該劑量換算為鹽酸羥考酮緩釋片，分成2份，每12小時(shí)口服1次。

5總結(jié)

鹽酸羥考酮緩釋片作為強(qiáng)阿片類藥物新型制劑，兼有速釋和緩釋雙相釋放特點(diǎn)，其中即釋部分劑量相當(dāng)于即釋嗎啡符合國(guó)際指南規(guī)定的起始劑量要求，起效時(shí)間與即釋嗎啡相似，緩釋部分藥物濃度呈平臺(tái)狀態(tài)，持續(xù)釋放12 h，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合即釋嗎啡滴定，能夠加速滴定的完成。因此用羥考酮緩釋制劑為背景進(jìn)行癌痛滴定，安全有效，步驟簡(jiǎn)單，容易掌握，不良反應(yīng)輕，特別是在全國(guó)開(kāi)展癌痛規(guī)范化治療示范病房的大背景下，易于普及及推廣。鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定尤其適應(yīng)于中度癌痛并且疼痛程度較為穩(wěn)定的患者，對(duì)于老年癌痛患者同樣適用，而對(duì)于疼痛程度變化較大及難治性疼痛不推薦該滴定方法[28]。當(dāng)然，目前已發(fā)表研究樣本量偏少，所采取的標(biāo)準(zhǔn)不一，評(píng)價(jià)研究指標(biāo)也有不同，需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確。

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（收稿日期：2017-09-28）endprint