影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展

胡玉川， 張欣， 崔光彬

影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展

胡玉川， 張欣， 崔光彬

影像組學(xué)(radiomics)借助計(jì)算機(jī)軟件高通量地從醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)中挖掘大量的定量信息，篩選最有價值的影像組學(xué)特征來解析臨床信息，指導(dǎo)疾病的診療，在腫瘤的診斷和鑒別診斷、分期分級、基因表型預(yù)測、治療方案決策、療效評估及預(yù)后預(yù)測等方面均顯示出巨大價值。本文從影像組學(xué)概述、在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展、挑戰(zhàn)及展望三方面進(jìn)行論述，旨在提高對肺癌影像組學(xué)的認(rèn)識。

肺癌； 影像組學(xué)； 影像學(xué)特征； 紋理分析； 預(yù)測模型

圖1 影像組學(xué)方法的基本過程。

影像組學(xué)(radiomics)是一個具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男屡d領(lǐng)域，由荷蘭學(xué)者Lambin等[1]在2012年首次提出。影像組學(xué)借助計(jì)算機(jī)軟件高通量地從醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)中挖掘大量的定量影像學(xué)特征，并使用統(tǒng)計(jì)學(xué)和(或)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，篩選最有價值的影像組學(xué)特征來解析臨床信息，用于疾病的診療[2-3]。近幾年，影像組學(xué)得到了迅猛的發(fā)展，成為臨床醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程的研究熱點(diǎn)，在臨床中的指導(dǎo)價值也受到越來越廣泛的重視，在疾病的診斷和鑒別診斷、腫瘤分期分級、基因表型預(yù)測、治療方案決策、療效評估及預(yù)后預(yù)測等方面取得了相當(dāng)樂觀的結(jié)果[4-6]，尤其在肺部腫瘤方面顯示出巨大優(yōu)勢[7]。本文從影像組學(xué)概述、影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展、挑戰(zhàn)及展望三方面展開論述。

影像組學(xué)概述

1.基本概念

影像組學(xué)的核心假設(shè)是醫(yī)學(xué)影像圖像包含了反映疾病病理生理學(xué)的信息，通過定量圖像分析可以揭示圖像數(shù)據(jù)與生物學(xué)信息的關(guān)系[5]。影像組學(xué)通過高通量大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，自動或半自動提取醫(yī)學(xué)影像圖像的定量特征，分析影像特征與臨床數(shù)據(jù)及基因數(shù)據(jù)間的關(guān)聯(lián)，建立腫瘤診斷預(yù)測模型，能夠大幅提高疾病療效評價和預(yù)測的準(zhǔn)確率，為患者的個體化治療方案提供定量依據(jù)。

2.技術(shù)流程

影像組學(xué)方法主要分為五個步驟(圖1)。①數(shù)據(jù)采集：包括患者的CT、MRI或PET等影像圖像、臨床信息、基因及病理學(xué)信息等數(shù)據(jù)；②圖像分割(或感興趣區(qū)分析)：圖像分割或病變感興趣區(qū)勾畫對后續(xù)的數(shù)據(jù)分析非常重要，多數(shù)惡性腫瘤邊界不清，給病灶的精準(zhǔn)測量帶來挑戰(zhàn)。根據(jù)自動化程度，勾畫感興趣區(qū)的方法可分為純手工勾畫、半自動人機(jī)交互勾畫及全自動勾畫三類；③特征提?。禾卣魈崛∈怯跋窠M學(xué)的關(guān)鍵步驟，提取最佳預(yù)測特征至關(guān)重要，主要特征包括形狀特征、強(qiáng)度特征、紋理特征和小波特征等；④統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和模型構(gòu)建：從上述計(jì)算機(jī)組學(xué)特征中選擇最佳特征構(gòu)建模型，常用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包括重復(fù)測量信度分析、主成分分析、相關(guān)性分析和隨機(jī)森林等；⑤模型的應(yīng)用(分類及預(yù)測)：目前研究主要用于腫瘤的定性診斷、腫瘤分級分期、腫瘤基因表型預(yù)測、治療方法選擇及療效預(yù)后評估等[2]。

影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展

1.肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別

對肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確定性可降低有創(chuàng)性檢查的使用率，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇最佳的治療方案。與良性結(jié)節(jié)相比，惡性結(jié)節(jié)的CT密度直方圖具有更高的峰度和更低的偏度，受試者工作特征(receiver opera-ting characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.71～0.83[8]，因此CT圖像密度直方圖分析的峰度和偏度參數(shù)有助于鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)。Pham等[9]應(yīng)用CT紋理特征分析技術(shù)來鑒別良惡性縱隔淋巴結(jié)，其AUC為0.89，敏感度為75%，特異度為90%。

另外，影像組學(xué)對預(yù)測肺癌的組織學(xué)分型具有一定價值。Wu等[10]分析了肺癌影像組學(xué)特征與組織學(xué)亞型(腺癌和鱗狀細(xì)胞癌)間的關(guān)系，研究中共提取了440個特征，包括形狀、大小、灰度和紋理特征，單變量分析發(fā)現(xiàn)53個特征與肺癌組織學(xué)亞型存在顯著相關(guān)性，經(jīng)多變量分析篩選后，應(yīng)用5個最相關(guān)特征建立的分類模型，其診斷效能最高，AUC為0.72。與常規(guī)影像學(xué)方法比較，影像組學(xué)利用高通量特征和大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，突破了醫(yī)師主觀閱片的局限性，可有效提高肺結(jié)節(jié)定性診斷的準(zhǔn)確性。

2.肺癌基因表型預(yù)測

影像組學(xué)假設(shè)微觀層面的基因或蛋白質(zhì)模式改變可在宏觀影像學(xué)特征上有所表達(dá)，腫瘤宏觀影像特征與微觀基因、蛋白質(zhì)和分子改變息息相關(guān)[1]。近期一項(xiàng)研究采用CT影像組學(xué)特征預(yù)測非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變狀態(tài)，結(jié)果證實(shí)影像組學(xué)預(yù)測EGFR突變狀態(tài)的ROC曲線下面積達(dá)到0.89。因此，CT影像組學(xué)作為一種簡單易行的定量影像技術(shù)，在預(yù)測NSCLC分子特征方面具有潛在優(yōu)勢[11]。Aerts等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，CT組學(xué)特征能夠識別肺和頭頸部腫瘤的預(yù)后相關(guān)基因型，預(yù)后組學(xué)標(biāo)記、腫瘤異質(zhì)性與潛在的基因表達(dá)模式存在相關(guān)性。Yoon等[13]對539例病理證實(shí)的肺腺癌患者進(jìn)行了回顧性研究，探討CT和PET組學(xué)特征與間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)/c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)/轉(zhuǎn)染重排(rearranged during transfection，RET)基因表達(dá)之間的關(guān)系，結(jié)果證實(shí)組學(xué)特征在ALK基因陽性與ROS/RET融合基因陽性組之間存在顯著差異。因此，影像組學(xué)在預(yù)測肺癌的基因表型上具有重要價值，有望指導(dǎo)患者接受個體化治療。

3.輔助治療決策及療效評估

在肺癌治療過程中，準(zhǔn)確預(yù)測療效，包括治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)及進(jìn)展情況，對于臨床制訂和調(diào)整治療方案具有重要意義[14]。與常規(guī)影像學(xué)檢查比較，影像組學(xué)基于大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，能夠挖掘出更多的圖像特征信息，有助于輔助臨床選擇最佳治療方案并進(jìn)行療效評估。Mattonen等[15]對腫瘤放療專家定性診斷與影像組學(xué)定量特征在肺癌放療效果和復(fù)發(fā)預(yù)測中的價值進(jìn)行了比較，對45例經(jīng)立體定向消融放射治療的NSCLC患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果證實(shí)影像組學(xué)在預(yù)測局部復(fù)發(fā)上具有較高的準(zhǔn)確性(AUC為0.85)。Huynh等[16]對113例Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者的治療前CT圖像進(jìn)行組學(xué)特征提取和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)組學(xué)特征(小波LLH統(tǒng)計(jì)范圍)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后有明顯相關(guān)性。Aerts等[17]定量比較了早期(Ⅰ～Ⅱ期)NSCLC患者吉非替尼(Gefitinib)新輔助化療前后的CT圖像，結(jié)果顯示治療前影像組學(xué)數(shù)據(jù)能夠無創(chuàng)性地預(yù)測基因突變狀態(tài)，且與吉非替尼治療反應(yīng)具有相關(guān)性，基于基因表型的影像組學(xué)促進(jìn)了酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)敏感和耐藥患者群體的危險分層和反應(yīng)評估。因此，影像組學(xué)有助于輔助臨床選擇最佳治療方式并監(jiān)測療效，有望在肺癌的個體化治療方面發(fā)揮重要作用。

4.預(yù)后預(yù)測

依賴于傳統(tǒng)影像學(xué)的肺癌TNM分期難以準(zhǔn)確地預(yù)測患者預(yù)后，而影像組學(xué)融合臨床、基因和影像大數(shù)據(jù)信息，有助于對腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測。Ahn等[18]報(bào)道98例非小細(xì)胞肺癌的紋理參數(shù)值(熵、偏度和平均密度)與靶向治療后的總體生存率具有顯著相關(guān)性。Huang等[19]基于 CT影像組學(xué)構(gòu)建預(yù)測模型，評估早期(Ⅰ/Ⅱ期)非小細(xì)胞肺癌患者的無病生存期(disease free survival, DFS)，結(jié)果顯示影像組學(xué)特征(radiomics signature)與DFS存在顯著相關(guān)性，是評估早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后DFS的獨(dú)立生物學(xué)標(biāo)記，最終初步建立了早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后的預(yù)后預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)了預(yù)測患者術(shù)后的危險因素分層[18]。

挑戰(zhàn)及展望

在影像組學(xué)應(yīng)用于臨床前期，影像組學(xué)諸多過程細(xì)節(jié)均有待研究改進(jìn)。其一，不同廠家的影像設(shè)備在圖像獲取、重建算法及參數(shù)設(shè)置上均存在不同程度的差異，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即使使用同一臺設(shè)備，患者的配合情況、對比劑用量、注射時相、重建層厚和卷積核間的差異等因素都會對肺部腫瘤的圖像數(shù)據(jù)產(chǎn)生潛在影響[20-23]。一項(xiàng)研究對240例孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodule，SPN)患者行胸部CT平掃和增強(qiáng)掃描，比較對比劑、重建層厚和卷積核對診斷效能的影響，結(jié)果表明對比增強(qiáng)、重建層厚和卷積核均可能影響SPN影像組學(xué)參數(shù)的診斷效能，基于CT平掃、薄層和標(biāo)準(zhǔn)卷積核重建圖像的組學(xué)特征可提供更多信息[21]。其二，多數(shù)惡性腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)間的分界不清楚，在確定腫瘤范圍時有可能包含部分非腫瘤組織，手動勾畫ROI時不同操作者間的結(jié)果也會存在一定差別，這些因素將會給影像組學(xué)特征的測量帶來偏倚；另外，影像組學(xué)模型預(yù)測的準(zhǔn)確性與特征數(shù)量、特征篩選方法和分類器等因素有關(guān)[10,24]，因此最佳的特征選擇和模式識別方法有待進(jìn)一步探討。其三，近期關(guān)于影像組學(xué)在胸部腫瘤中的應(yīng)用研究多為初步探索，大多為單中心小樣本研究，有待多中心、大樣本、隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)的展開，為影像組學(xué)真正應(yīng)用于臨床提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)。最后，影像組學(xué)屬于交叉學(xué)科，目前國內(nèi)影像科醫(yī)師為醫(yī)學(xué)背景，在程序設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)處理時，需要工科背景的專業(yè)人員來幫助完成，多學(xué)科合作有待加強(qiáng)。

近幾年來，大量研究證實(shí)了影像組學(xué)的重要價值和發(fā)展前景。影像組學(xué)技術(shù)突破了目前常規(guī)影像學(xué)依賴于醫(yī)師主觀判讀圖像的局限性，極大地拓展了醫(yī)學(xué)影像在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用價值。今年科技部首批國家新一代人工智能開放創(chuàng)新平臺將醫(yī)療影像列入四大人工智能領(lǐng)域之一，這為我國影像組學(xué)的發(fā)展提供了強(qiáng)大助力。我們相信，在政策的扶持下，影像組學(xué)人工智能技術(shù)可能很快嵌入臨床實(shí)際工作流程，輔助影像科醫(yī)師進(jìn)行圖像判讀分析，提高影像科的工作效率，減輕影像科醫(yī)師的勞動負(fù)荷。

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710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科

胡玉川(1978-)，男，山西寧武人，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事胸部腫瘤多模態(tài)影像學(xué)及功能磁共振成像的研究工作。

崔光彬，E-mail:cgbtd@126.com

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院科技創(chuàng)新發(fā)展基金(2015JCYJ010)

R734.2；R814.42

A

1000-0313(2017)12-1239-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.12.007

2017-11-22

2017-12-05)