miR-124 rs531564、miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究*

劉劍榮，陳小林

(江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 337055)

論著·臨床研究

miR-124 rs531564、miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究*

劉劍榮，陳小林

(江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 337055)

目的評(píng)估微RNA(miR)-124、miR-26A和miR-126基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)對(duì)結(jié)直腸癌(CRC)患者預(yù)后的影響。方法以2011年7月至2013年12月該院收治的724例CRC住院患者為研究對(duì)象，利用PCR-連接酶檢測(cè)反應(yīng)(PCR-LDR)技術(shù)對(duì)患者外周血miR-124 rs531564、miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297進(jìn)行SNPs位點(diǎn)基因型分析?；颊叩目偵鏁r(shí)間(OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率(PFS)采用 Kaplan-Meier法計(jì)算，單變量log-rank 法比較SNPs不同的基因型和單倍體型對(duì)OS和RFS的影響。結(jié)果攜帶miR-124 rs531564 CG基因型的CRC患者手術(shù)治療后3年內(nèi)OS較攜帶CC基因型的患者縮短，3年內(nèi)因腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[HR2=1.450,95%CI(1.043～2.017)，P=0.026]；攜帶GG基因型的患者較攜帶CC型的患者3年內(nèi)因腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增加[HR2=2.339，95%CI(1.171～4.674)，P=0.024]；在顯性基因模型中，攜帶CG+GG基因型的患者較攜帶CC基因型的患者預(yù)后3年內(nèi)OS明顯下降[HR2=1.532,95%CI(1.119～2.096),P=0.008]；隱性基因模型中，攜帶GG基因型與攜帶CC+CG基因型患者的OS無(wú)明顯差異[HR2=1.975，95%CI(1.000～3.900)，P=0.052]；共顯性模型中，以CC+CG基因型為參照，攜帶CG基因型的患者OS降低，患者3年內(nèi)因腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[HR2=1.395,95%CI(1.007～1.931)]。未發(fā)現(xiàn)miR-26A rs7372209位點(diǎn)和miR-126 rs 4636297位點(diǎn)基因多態(tài)性與CRC術(shù)后3年內(nèi)OS和RFS相關(guān)(P>0.05)。結(jié)論miR-124 rs531564位點(diǎn)基因多態(tài)性是CRC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

miRNA-124；miRNA-26A；miRNA-126；多態(tài)性，單核苷酸；結(jié)直腸腫瘤；預(yù)后

雖然隨著臨床診斷和治療水平的不斷提高和更新，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的治療療效日益顯著，但其發(fā)病率和病死率依然排在我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤前列[1-2]。大量研究表明，CRC是環(huán)境因素與相關(guān)基因交互作用的結(jié)果。探索相關(guān)基因與CRC的關(guān)系，對(duì)揭示其分子發(fā)病機(jī)制、設(shè)計(jì)合理的治療藥物、篩選更為特異有效的臨床診斷和預(yù)后判斷指標(biāo)，以及進(jìn)一步提高CRC的治療水平具有重要意義。隨著微RNA(microRNA，miRNA)調(diào)控機(jī)制研究的深入，大量報(bào)道已證實(shí)miRNA的表達(dá)或生物學(xué)功能改變與CRC的發(fā)生、發(fā)展等病理生理過(guò)程密切相關(guān)，其中部分miRNA已被證實(shí)在CRC發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮癌基因或抑癌基因作用[3-4]。miRNA在CRC組織中的表達(dá)還呈現(xiàn)時(shí)序性、組織差異性、個(gè)體差異性和種族差異性等特點(diǎn)，但其在各種不同組織來(lái)源和不同進(jìn)展期的腫瘤中又具有一定的共性，使其可作為腫瘤早期診斷、鑒別診斷、分型分級(jí)及個(gè)體化治療的重要標(biāo)志物[5-6]。CRC相關(guān)的miRNA及其靶基因中存在大量的遺傳多態(tài)性位點(diǎn)，如單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位點(diǎn)能夠影響miRNA和靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)、二級(jí)空間結(jié)構(gòu)及功能，是導(dǎo)致個(gè)體和種族間腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，以及藥物治療應(yīng)答差異性的重要因素之一。因此，與CRC相關(guān)的miRNA和靶基因遺傳多態(tài)性位點(diǎn)被認(rèn)為是評(píng)估CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、判斷預(yù)后及預(yù)測(cè)藥物應(yīng)答的潛在分子遺傳標(biāo)志物。miRNA-124(miR-124)、miRNA-126(miR-126)和miRNA-26A(miR-26A)是近年來(lái)在CRC發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)發(fā)揮重要作用的分子。上述3個(gè)miRNA分子在CRC進(jìn)展中都發(fā)揮抑癌基因作用，筆者推測(cè)其基因及靶基因遺傳多態(tài)性位點(diǎn)與判斷CRC預(yù)后及預(yù)測(cè)藥物應(yīng)答有關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)miR-124、miR-126和miR-26A基因遺傳多態(tài)性與CRC患者預(yù)后相關(guān)性的研究報(bào)道，本研究進(jìn)一步分析以上3個(gè)miRNA基因位點(diǎn)多態(tài)性與CRC手術(shù)治療預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2011年7月至2013年12月本院收治的CRC住院患者為研究對(duì)象。在所有被招募的CRC患者中，8例患者由于以下原因被排除：其中缺失明確的診斷3例，樣品不足2例，失訪1例，基因分型不明確2例。最后共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的CRC患者724例，均為經(jīng)組織病理確診的新發(fā)病例，并獲得患者基因分型數(shù)據(jù)和完整的基本臨床資料?；颊吣挲g21～86歲，平均(53.5±9.9)歲；其中男415例，女309例。本研究進(jìn)行的現(xiàn)場(chǎng)面對(duì)面調(diào)查均征得患者本人的知情同意。

1.2方法

1.2.1調(diào)查方法 采用回顧性調(diào)查結(jié)合前瞻性隨訪的研究方法，應(yīng)用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查問(wèn)卷，通過(guò)查詢患者住院病歷和電話隨訪(直接聯(lián)系患者或其家屬)相結(jié)合的方式收集資料。電話隨訪截止日期為2013年12月30日。隨訪間隔：術(shù)后1年內(nèi)為每3個(gè)月1次，1年后為每6個(gè)月1次。以3年內(nèi)的總生存時(shí)間(overall survival，OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)為最終評(píng)價(jià)指標(biāo)，按月計(jì)算。OS為確診之日起到死亡(死于原發(fā)腫瘤或并發(fā)癥)或末次隨訪的時(shí)間；RFS為末次隨訪時(shí)間未出現(xiàn)死亡，確診之日起到首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)，出現(xiàn)復(fù)發(fā)灶、轉(zhuǎn)移(近端和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移)為事件終點(diǎn)，至末次隨訪時(shí)間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為截尾事件。

1.2.2基因組DNA提取 問(wèn)卷調(diào)查結(jié)束后，經(jīng)患者知情同意，取靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝，按照TIANamp血液基因組DNA提取試劑盒說(shuō)明抽提外周血基因組，提取的DNA -80 ℃保存?zhèn)溆?，采用PCR-連接酶檢測(cè)反應(yīng)(LDR)方法檢測(cè)miR-124 rs531564、miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297多態(tài)性基因分型，引物見(jiàn)表1。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示。生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，根據(jù)不同的基因型和單倍體型計(jì)算OS和RFS，比較采用log-rank法。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于多變量生存分析，并計(jì)算不同基因型和單倍體型的OS和RFS風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)。采用Logistic回歸分析并調(diào)整年齡、性別、腫瘤分化程度、腫瘤部位、化療結(jié)果。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者基本臨床特征 隨訪顯示，724例患者中224例復(fù)發(fā)，210例死亡?；颊呋九R床資料見(jiàn)表2。

表1 引物序列

表2 患者基本臨床資料(n=724)

2.2miRNA基因多態(tài)性與CRC患者術(shù)后3年內(nèi)OS的相關(guān)性 在風(fēng)險(xiǎn)模型分析中，經(jīng)過(guò)調(diào)整性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤分化程度等因素后對(duì)miRNA位點(diǎn)進(jìn)行3年內(nèi)的OS分析，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，攜帶miR-124 rs531564 CG基因型的CRC患者手術(shù)治療后OS較攜帶CC基因型的患者下降，患者術(shù)后3年內(nèi)由于腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[HR2=1.450，95%CI(1.043～2.017)，P=0.026]；攜帶GG基因型的患者較攜帶CC基因型的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增加[HR2=2.339，95%CI(1.171～4.674)，P=0.024]，見(jiàn)表3。在顯性基因模型中，攜帶miR-124 rs531564 CG+GG基因型的患者較攜帶CC基因型的患者OS明顯下降，3年內(nèi)由于腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[HR2=1.532，95%CI(1.119～2.096)，P=0.008]；隱形基因模型中，攜帶GG基因型的患者與攜帶CC+CG基因型的患者術(shù)后3年內(nèi)OS無(wú)明顯差異[HR2=1.975，95%CI(1.000～3.900)，P=0.052]；共顯性模型中，攜帶CG基因型的患者OS較攜帶CC+CG基因型的患者降低，患者3年內(nèi)由于腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[HR2=1.395，95%CI(1.007～1.931)，P=0.045]；未發(fā)現(xiàn)miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297基因多態(tài)性與CRC術(shù)后3年內(nèi)OS的相關(guān)性，見(jiàn)表4。

2.3miRNA基因多態(tài)性與CRC患者術(shù)后3年內(nèi)RFS的相關(guān)性 多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，攜帶miR-124 rs531564 GG基因型的CRC患者手術(shù)治療后RFS較攜帶CC基因型患者降低，患者3年內(nèi)由于復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[HR2=2.920，95%CI(1.605～5.311)，P<0.001]；攜帶CG基因型的患者與攜帶CC基因型的患者由于復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異[HR2=1.343，95%CI((0.998～1.808)，P=0.05)，見(jiàn)表5。在顯性基因模型中，攜帶miR-124 rs531564 CG+GG基因型的患者較攜帶CC基因型的患者RFS明顯下降[HR2=1.470，95%CI(1.110～1.946)，P=0.007]；隱形基因模型中，攜帶GG基因型較攜帶CC+CG基因型患者由于復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[HR2=2.589，95%CI(1.438～4.660)，P=0.001]；共顯性模型分析中，攜帶CG基因型的患者由于復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)與攜帶CC+CG基因型的患者比較無(wú)明顯差異[(HR2=1.279，95%CI(0.954～1.715)，P=0.098]；未發(fā)現(xiàn)miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297基因多態(tài)性與CRC患者RFS的相關(guān)性，見(jiàn)表6。

表3 3個(gè)miRNA不同基因型基因多態(tài)性與CRC患者術(shù)后OS的相關(guān)性

表4 3個(gè)miRNA各基因模型中不同基因型與CRC患者術(shù)后OS的相關(guān)性

表5 3個(gè)miRNA不同基因型基因多態(tài)性與CRC患者術(shù)后RFS的相關(guān)性

表6 3個(gè)miRNA各基因模型中不同基因型與CRC患者術(shù)后RFS的相關(guān)性

3 討 論

近年來(lái)，miRNA基因多態(tài)性與惡性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性開(kāi)始受到關(guān)注，并發(fā)現(xiàn)某些miRNA基因SNPs與乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[7-8]。雖然miRNA并不直接編碼蛋白質(zhì)，但是研究者普遍認(rèn)為miRNA基因自身的多態(tài)性改變可能會(huì)通過(guò)影響miRNA的成熟及與下游靶基因的結(jié)合等過(guò)程，調(diào)控目的基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)和生物學(xué)功能，最終影響個(gè)體對(duì)疾病的易感性及藥物治療的有效性等[9-10]。相關(guān)研究結(jié)果表明，miRNA基因SNPs與CRC的臨床療效和預(yù)后有一定的關(guān)聯(lián)性。目前有關(guān)miRNA基因SNPs與CRC患者手術(shù)預(yù)后的報(bào)道很少，而miRNA表達(dá)水平與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后關(guān)系的研究較多。本研究結(jié)果顯示，在校正年齡、性別、吸煙、飲酒等因素后，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，攜帶miR-124 rs531564 CG基因型的CRC患者手術(shù)治療后OS較CC基因型患者縮短，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)攜帶GG基因型患者較攜帶CC基因型患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增加。對(duì)RFS的分析結(jié)果顯示，攜帶miR-124 rs531564 GG基因型的CRC患者手術(shù)治療后RFS較攜帶CC基因型的患者降低，患者由于復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加；攜帶CG基因型的患者與攜帶CC基因型的患者由于復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。本研究結(jié)果還顯示，未發(fā)現(xiàn)miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297位點(diǎn)多態(tài)性與CRC患者術(shù)后OS及RFS的相關(guān)性(P>0.05)。

miR-124、miR-126和miR-26A是近年來(lái)在CRC發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中新發(fā)現(xiàn)的發(fā)揮重要作用的分子。已有研究報(bào)道，miR-124是一個(gè)潛在的腫瘤抑制因子，并且可能成為CRC、前列腺癌和鼻咽癌等腫瘤預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)記物[11-12]。miR-124基因位于染色體的8p23，并有一個(gè)確定能影響miR-124表達(dá)的多態(tài)性位點(diǎn)(rs531564)。Pri-miR-124 rs531564基因多態(tài)性與相關(guān)癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性已經(jīng)有報(bào)道[13]。PKM1/2分子協(xié)助HNF4a轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合miR-214基因的啟動(dòng)子區(qū)上調(diào)miR-124的轉(zhuǎn)錄水平，高表達(dá)的miR-214可進(jìn)一步激活線粒體凋亡信號(hào)通路促進(jìn)CRC細(xì)胞的凋亡[14]。miR-124還可以通過(guò)與靶基因STAT3基因3′-UTR結(jié)合，促進(jìn)CRC細(xì)胞的凋亡并抑制腫瘤的生長(zhǎng)，進(jìn)而發(fā)揮抑癌基因作用，同時(shí)miR-124還可調(diào)控PRRX1基因的表達(dá)提高CRC細(xì)胞系對(duì)放療的敏感性[15]。另一項(xiàng)研究表明，在CRC組織和細(xì)胞系中pri-miRNA-124的表達(dá)明顯下調(diào)，并且確定pri-miRNA-124是通過(guò)調(diào)控(iASPP)P53抑癌體系，進(jìn)而對(duì)SW480和HT29細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用[16]。這些結(jié)果闡明pri-miRNA-124/iASPP系統(tǒng)能調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞的增殖，并認(rèn)為miR-124可作為潛在的治療CRC的靶點(diǎn)。目前研究已表明，pri-miR-124 rs531564位點(diǎn)的基因多態(tài)性與CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[17-18]。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)miR-124 rs531564、miR-26A rs7372209和miR-126 rs4636297多態(tài)位點(diǎn)與CRC患者術(shù)后的生存進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)miR-124 rs531564基因多態(tài)性是CRC患者預(yù)后的獨(dú)立因素，而miR-124 rs531564、miR-26A rs7372209兩個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性均未發(fā)現(xiàn)與CRC的預(yù)后相關(guān)。本研究仍存在局限性與不足，由于CRC的發(fā)生是多基因及多環(huán)境因素聯(lián)合作用的復(fù)雜過(guò)程，因此，試驗(yàn)結(jié)果仍需在不同地區(qū)人群和更大樣本中進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)其預(yù)后發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入研究。

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CorrelationanalysisofmiR-124rs531564,miR-26Ars7372209andmiR-126rs4636297polymorphismstotheprognosisofcolorectalcancer*

LiuJianrong，ChenXiaolin

(DepartmentofClinicalLaboratory,thePeople′sHospitalofPingxiangCity,Pingxiang,Jiangxi337055,China)

ObjectiveTo assess the influence of miRNA(miR)-124,miR-26A and miR-126 single nucleotide polymorphism (SNPs) on the prognosis in patients with colorectal cancer (CRC).MethodsA total of 724 cases of patients with CRC treated in this hospital from July 2011 to December 2013 served as the research subjects.The peripheral blood samples were collected,and genotype analysis of miR-124 rs531564,miR-26A rs7372209 and miR-126 rs4636297 SNPs locus were performed by using the PCR-LDR.The patient′s overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were calculated by using Kaplan-Meier method,and the univariate log-rank method was used to analyse the influence of different genotypes and haplotypes of SNPs on OS and PFS.ResultsThe OS after operation in CRC patient′s carrying miR-124 rs531564 CG genotype was decreased compared with that in patients carrying CC genotype,and the patient′s death risk was increased[HR2=1.450,95%CI(1.043-2.017)，P=0.026]; the patient′ s death risk in patients carrying GG genotype was also increased compared with that in patients carrying CC genotype[HR2=2.339,95%CI(1.171-4.674)]; in the dominant gene model,the OS in patients carrying CG+GG genotype was significantly decreased compared with patients carrying CC genotype[HR2=1.532,95%CI(1.119-2.096),P=0.008];in the recessive gene model,no statistically significant difference was found in OS between patients carrying GG genotype and those carrying CC+CG genotype[HR2=1.975，95%CI(1.000-3.900)，P=0.0052]; in the co-dominant model,compared with patients carrying CC+CG genotype,the OS in patients carrying CG genotype was decreased and their death risk was increased[HR2=1.395,95%CI(1.007-1.931)].There was no correlation of miR-26A rs7372209 locus and miR-126 rs4636297 locus gene SNPS to OS and PFS in CRC patients (P>0.05).ConclusionmiR-124 rs531564 gene polymorphism might be an independent influence factor of the prognosis in CRC patients.

] miRNA-124；miRNA-26A；miRNA-126；polymorphism，single nucleotide；colorectal neoplasms；prognosis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.013

江西省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目(20157141)。

劉劍榮(1965-)，副主任技師，本科，主要從事臨床生化及分子生物學(xué)檢驗(yàn)研究。

R446.1

A

1671-8348(2017)36-5076-05

2017-08-18

2017-09-26)