熱熔擠出技術(shù)提高藥物溶解性能的機(jī)理及應(yīng)用

張彩麗, 李曉琴, 張亦斌, 鄧盛齊

(成都大學(xué) 四川抗菌素工業(yè)研究所，四川 成都 610052)

熱熔擠出技術(shù)提高藥物溶解性能的機(jī)理及應(yīng)用

張彩麗, 李曉琴, 張亦斌, 鄧盛齊

(成都大學(xué) 四川抗菌素工業(yè)研究所，四川 成都 610052)

熱熔擠出技術(shù)作為一種可連續(xù)操作的工業(yè)化大生產(chǎn)技術(shù)，在過去的十幾年間被廣泛用于藥劑學(xué)領(lǐng)域，如用于提高難溶藥物的溶解性能、增加藥物的穩(wěn)定性、掩蓋藥物的不良?xì)馕兜确矫?，也用于速釋制劑、緩釋制劑、局部植入制劑的制?目前，熱熔擠出技術(shù)已經(jīng)成功地應(yīng)用于提高難溶性藥物的溶解度/溶出度上，根據(jù)難溶性藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，熱熔擠出技術(shù)提高溶解性能的機(jī)理主要為，降低粒徑、使用水溶性載體、制備無(wú)定型或共無(wú)定型化固體分散體、制備結(jié)晶或共結(jié)晶型固體分散體等.就熱熔擠出技術(shù)應(yīng)用于提高藥物溶解性能進(jìn)行了綜述，著重強(qiáng)調(diào)熱熔擠出技術(shù)提高藥物溶解性能的機(jī)理及應(yīng)用.

熱熔擠出技術(shù)；固體分散體；無(wú)定型化；結(jié)晶；增溶

0 引 言

根據(jù)藥物在水中的溶解度和腸道內(nèi)滲透性的不同，生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutical classification system,BCS)把藥物分為4類[1]，其中，BCS II類藥物指滲透性能較好、溶解性能較差的一類藥物，所以提高BCS Ⅱ類藥物的生物利用度只需增加其溶解性能.許多藥理活性很高的藥物，由于其難溶性特點(diǎn)常常限制了它們的使用，如何提高難溶性藥物的溶解性能給藥劑學(xué)研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)[2].目前，常用的增加藥物溶解性能的方法有合成水溶性先導(dǎo)化合物、加入增溶劑、制備磷脂復(fù)合物、制備固體分散體、制備環(huán)糊精包合物或脂質(zhì)體等.但是，因其制備過程的復(fù)雜和有機(jī)溶劑的使用卻常常限制了它們?cè)诠I(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用.

熱熔擠出(hot-melt extrusion，HME)技術(shù)，是指在一個(gè)軸向空間內(nèi)連續(xù)設(shè)置多個(gè)操作單元，使多組分物料在經(jīng)過此空間的過程中粒徑不斷減小，同時(shí)彼此間進(jìn)行空間位置的對(duì)稱互換和滲透，最終實(shí)現(xiàn)分子水平混合的技術(shù).作為一種可連續(xù)操作的工業(yè)化大生產(chǎn)技術(shù)，HME技術(shù)被廣泛用于提高難溶藥物的溶解性能、增加藥物的穩(wěn)定性及掩蓋藥物的不良?xì)馕兜确矫?HME技術(shù)因制備工藝簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度較高和不需要有機(jī)溶劑的加入等優(yōu)勢(shì)，使得其被廣泛用于提高藥物的溶解性能，其具體的增溶方式主要體現(xiàn)在降低藥物粒徑、使用水溶性載體、制備固體分散體等方面.

1 HME技術(shù)的機(jī)理與應(yīng)用

1.1 降低粒徑

目前，除藥物微粉化技術(shù)和噴霧干燥技術(shù)等常用的降低粒徑的方法外，HME技術(shù)在降低藥物粒徑方面也有明顯優(yōu)勢(shì).HME技術(shù)通過物料輸送、熔融、剪切、混合、熔體輸送和擠出成型等[3]多個(gè)單元的操作，在高溫熔融和強(qiáng)剪切力的作用下，使多組分物料的粒徑不斷減小，同時(shí)彼此間進(jìn)行對(duì)稱互換和滲透，從而達(dá)到分子水平的充分混合，在降低粒徑的同時(shí)增加了固體藥物的表面積，從而大大增加了其溶解度.例如，Patil等[4]通過HME技術(shù)和高壓均質(zhì)(high pressure homogenization,HPH)技術(shù)相結(jié)合，制備了難溶性藥物非諾貝特的固體脂質(zhì)納米粒，透射電鏡結(jié)果顯示，所得固體脂質(zhì)納米粒的粒徑可以小于200 nm，對(duì)利用HME-HPH法制備的FBT固體脂質(zhì)納米粒、粗粉FBT和市售微粉化FBT制劑進(jìn)行溶出度考查結(jié)果顯示，在5 h內(nèi)，F(xiàn)BT固體脂質(zhì)納米粒釋放達(dá)92%～93%，粗粉FBT和市售微粉化FBT制劑的釋放量為45%～60%.此外，藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，與粗粉FBT和市售微粉化FBT制劑相比，F(xiàn)BT固體脂質(zhì)納米粒的吸收速率中，Cmax、Tmax和AUC0～24 h有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增大.

1.2 使用水溶性載體

HME技術(shù)中常用的水溶性載體有：聚維酮類(PVP類)、聚丙烯酸樹脂類、纖維素類、聚乙二醇類(PEG類)和表面活性劑類，主要作為增溶劑、助溶劑和增塑劑使用[5].水溶性載體增溶原理為：藥物高度分散在水溶性載體中而被載體材料包裹，從而改善藥物的潤(rùn)濕性，到達(dá)腸道環(huán)境后，載體材料快速溶解，隨后藥物因潤(rùn)濕而快速溶出；水溶性載體材料有抑制藥物晶核形成和長(zhǎng)大的作用，使藥物以無(wú)定型狀態(tài)高度分散于載體材料內(nèi)，保證了藥物的高度分散，使藥物的溶出加快，吸收速率增加.

由于HME技術(shù)對(duì)藥物的熱穩(wěn)定性和熱塑性等要求較高，因此除具有適宜的物理化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性外，載體與藥物必須具有良好的相容性，且載體的玻璃轉(zhuǎn)變溫度應(yīng)低于藥物的熱降解溫度.朱麗等[6]在利用HME技術(shù)制備泊沙康唑固體分散體的實(shí)驗(yàn)中，篩選了HPMC、PEG6000、Kolindon VA64、Eudragit L100和Soluplus等備選載體，發(fā)現(xiàn)Kolindon VA64和Eudragit L100聯(lián)合用藥與藥物泊沙康唑的相容性最好，且能顯著提高BCS II類藥物泊沙康唑的溶出度.高顯峰等[7]采用同向雙螺桿HME技術(shù)備了硝苯地平固體分散體，以丙烯酸樹脂IV號(hào)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、高取代羥丙基纖維素(H-HPC)為載體，考察了不同載體擠出物在不同介質(zhì)中的累積溶出度，結(jié)果表明，利用HME技術(shù)制備的固體分散體均能顯著提高硝苯地平的溶出度，其中以HPMCAS在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液中的溶出度最好.Krier等[8]在利用熱熔擠出技術(shù)制備伊曲康唑環(huán)糊精包合物的實(shí)驗(yàn)中，采用聚乙二醇—醋酸乙烯酯—乙烯己內(nèi)酰胺接枝共聚物作為水溶性載體，制備的三元復(fù)合物能顯著提高BCS II類藥物伊曲康唑的溶出度及生物利用度.

1.3 無(wú)定型和共無(wú)定型化固體分散體

對(duì)于不能成鹽的非離子化合物，形成無(wú)定型固體分散體是改善藥物溶解性能的可靠方法之一.在無(wú)定型固體分散體中，藥物分子排列無(wú)序，表面能較大，因而具有較高的溶解性能.在HME過程中，藥物分子通過強(qiáng)烈的混合作用溶解在熔融的基質(zhì)中，熔融物在離開擠出機(jī)之后迅速冷卻，溫度降至玻璃化溫度以下，從動(dòng)力學(xué)方面阻止了藥物分子重結(jié)晶.

由于良好的熱穩(wěn)定性和較低的溶解性，伊曲康唑被作為HME的模型藥物得到了廣泛研究.研究發(fā)現(xiàn)，HME技術(shù)制備的伊曲康唑-HPMC系統(tǒng)能夠提高藥物的溶解度[9-10].通過篩選不同的載藥量，以伊曲康唑-HPMC(40∶60)為最終載藥量進(jìn)行擠出，其X射線衍射和差示掃描量熱法結(jié)果顯示，擠出物為無(wú)定型狀態(tài)，與簡(jiǎn)單的物理混合物相比溶出速率顯著提高，其臨床結(jié)果顯示，伊曲康唑-HPMC熱熔擠出物在健康志愿者體內(nèi)吸收效果與市售口服膠囊Sporanox存在生物等效性[11].隨后的研究結(jié)果顯示，伊曲康唑與HPMC的熱熔擠出物并非是單相系統(tǒng)，而是以藥物層和載體層的狀態(tài)存在，推測(cè)可能是擠出物中潛藏的水誘導(dǎo)了相分離，因此也強(qiáng)調(diào)了熱熔擠出過程中藥物與載體相容性的重要性.Frank等[12]制備了鎮(zhèn)痛藥ABT-102的熱熔擠出物，研究發(fā)現(xiàn)，ABT-102是低溶解性、高熔點(diǎn)(225 ℃)藥物，因此需要一個(gè)相容性良好的載體，使其能夠在低于熔點(diǎn)的溫度下由晶體轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型狀態(tài).同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)現(xiàn)采用共聚維酮混合物、蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆188、聚山梨酯80和Aerosil200作為載體，在107 ℃下熱熔擠出，擠出的無(wú)定型固體分散體在水中的溶解度是ABT-102晶體的200倍.對(duì)水中的分散物進(jìn)行研究結(jié)果顯示，ABT-102形成了納米聚集體和載體膠束，因而顯著的增大了藥物的溶解度[13].

無(wú)定型化通常作為提高藥物水溶性和溶出速度的方式，但是常規(guī)的無(wú)定型制劑具有較差的穩(wěn)定性，導(dǎo)致其在存放過程中藥物分子的重結(jié)晶現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生[14].近年來，共無(wú)定型化作為無(wú)定型化的替代品已引起科研人員的廣泛關(guān)注.在共無(wú)定型化中，藥物通過使用至少一種低分子量化合物而穩(wěn)定存在其無(wú)定形狀態(tài)中，旨在克服無(wú)定型制劑的不足之處，如由于藥物在載體中有限的溶解度而導(dǎo)致的載藥量太低問題.目前，制備共無(wú)定型的方法有，噴霧干燥技術(shù)和熱熔擠出技術(shù)等.例如，Lenz等[15]通過可連續(xù)化操作的HME技術(shù)，以共聚維酮為載體，制備了吲哚美辛-精氨酸的共無(wú)定型體系，其與只有共聚維酮或精氨酸的制劑相比，溶解性能顯著提高.

1.4 結(jié)晶型和共結(jié)晶型固體分散體

與無(wú)定型固體分散體相比，結(jié)晶型固體分散體為沒有重結(jié)晶問題的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，藥物和載體之間強(qiáng)烈的混合作用和高度的分散作用改善了化合物的潤(rùn)濕性和溶解速率，從而促進(jìn)了藥物的口服吸收[16].Thommes等[17]研究了用于制備結(jié)晶型固體分散體的結(jié)晶型載體，以與藥物不相容的甘露醇為載體，制備了載藥量為50%灰黃霉素、苯妥英鈉和螺內(nèi)酯的熱熔擠出物，并通過調(diào)整過程溫度和剪切力制備了粒徑減小的結(jié)晶型藥物混懸物.DSC和XRD結(jié)果顯示，混合物的組成中缺少了共晶體，但是溶出度卻顯著提高.在加速加濕3個(gè)月的儲(chǔ)存條件下，溶出曲線依舊提高.

藥物共晶，是指藥物分子與其他離子或分子以氫鍵、π鍵堆積作用、范德華力等非共價(jià)鍵形式相結(jié)合在同一晶格中，藥物與共結(jié)晶形成物在室溫下為固體，藥物共結(jié)晶能夠提高不能成鹽的非離子型藥物分子的溶出度[18-20].目前，HME技術(shù)被作為可以連續(xù)生產(chǎn)共結(jié)晶型固體分散體的技術(shù)而受到廣泛研究.固體晶體混懸液為共結(jié)晶的一種形式，是指晶體藥物懸浮在另一種結(jié)晶載體的基質(zhì)中而形成的穩(wěn)定制劑.與傳統(tǒng)的固體分散體不同，固體晶體混懸液不存在無(wú)定型相，因此具有高度的物理化學(xué)穩(wěn)定性.通過HME工藝，高親水性結(jié)晶載體的熔融物可溶解系統(tǒng)內(nèi)的不溶性藥物，并形成藥物的晶體混懸劑，與通過熱熔擠出形成的其他類型的藥物相比，具有更快地溶解速率[16,20].固體晶體混懸液方法增大溶出速率的原理為：藥物分散于高水溶性的結(jié)晶載體后，粒徑的降低和潤(rùn)濕性的改善增大了藥物的溶解度.Pawar等[21]，以甘露醇和木糖醇為結(jié)晶載體，制備了依法韋侖的固體晶體混懸液，通過SEM、DSC和熱階段顯微鏡對(duì)固體晶體混懸液的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行表征，證實(shí)其為晶體狀態(tài).固體晶體混懸液制劑與簡(jiǎn)單的物理混合物相比，其溶解度增大81倍，溶出速率增大4.1倍，從加速實(shí)驗(yàn)可以推斷，固體晶體混懸液的穩(wěn)定性可以長(zhǎng)達(dá)1年.

1.5 已批準(zhǔn)應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)的藥物

由于HME技術(shù)具有可連續(xù)化操作、減少粉塵、擠出效率高、無(wú)有機(jī)溶劑及無(wú)需加熱干燥等優(yōu)勢(shì)，在提高難溶性藥物溶出度、增加藥物穩(wěn)定性與掩蓋藥物不良?xì)馕兜确矫娴玫綇V泛應(yīng)用，具體可用于速釋制劑、緩釋制劑、腸溶制劑和經(jīng)皮給藥制劑的制備.雖然HME技術(shù)要求所制備的藥物具有一定的熱穩(wěn)定性和熱塑性，但是一些熱穩(wěn)定性差的藥物也可通過加入增塑劑等方法進(jìn)行熱熔擠出[22].目前，HME技術(shù)在提高藥物溶解性能方面逐漸顯現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)有多種創(chuàng)新藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市(見表1).

2 結(jié)論與展望

在藥物的制劑研究中，溶解度和溶出度關(guān)系密切，藥物溶解度越大，溶出速度就越快，溶解度越小，溶出速度就越慢，因此，提高溶解度對(duì)于提高藥物的溶出度及生物利用度有著重要的意義.HME技術(shù)中，藥物與載體在熔融狀態(tài)下充分混合，不僅可以通過降低粒徑的方式增大藥物的溶解性能，還可以通過生成無(wú)定型和共無(wú)定型固體分散體、結(jié)晶和共結(jié)晶型固體分散體等改變藥物晶型的方式增溶，可以在同一臺(tái)設(shè)備上混合、熔融和擠出成型的優(yōu)勢(shì)，使HME技術(shù)廣泛用于制備片劑、膠囊劑、微丸、植入劑、固體分散體等多種劑型.目前，已經(jīng)有越來越多應(yīng)用HME技術(shù)的藥物經(jīng)相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市.同時(shí)，隨著中藥基礎(chǔ)研究的不斷深入，大量溶解度小或味道差的活性物質(zhì)的制劑在臨床應(yīng)用中受到限制，如黃連素、燈盞花素、紫杉醇、青蒿素等，如果HME技術(shù)能夠成功應(yīng)用于這些中藥活性物質(zhì)，將提高中藥制劑的可控性和順應(yīng)性，并推動(dòng)中藥制劑的國(guó)際化.但是，由于熱熔擠出技術(shù)對(duì)藥物的熱穩(wěn)定性和熱塑性要求較高，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)仍需要做大量的理論與實(shí)驗(yàn)研究.

表1 FDA已批準(zhǔn)應(yīng)用HME技術(shù)的藥物舉例

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MechanismandApplicationofHotMeltExtrusionTechnologytoImproveDrugDissolutionProperties

ZHANGCaili,LIXiaoqin,ZHANGYibin,DENGShengqi

(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, Chengdu University, Chengdu 610052, China)

Hot-melt extrusion(HME) technology,as a continuous performance technology for industrial mass production, has been widely used in the field of pharmaceutics in the past decades to improve the solubility of insoluble drugs,to increase the stability of drugs and to cover up the bad smell of drugs.HME technology can be used in the preparation of immediate release, sustained release,and local implantation release.HME has been successfully applied to enhance the solubility and dissolution rate of the insoluble drugs.According to the physical and chemical properties of insoluble drugs,the mechanism for HME to enhance the solubility of insoluble drugs includes:the reduction of the drug particle size,the use of water-soluble carrier,the preparation of amorphous or co-amorphous solid dispersion,the preparation of crystalline or co-crystal solid dispersion and so on.The main purpose of this paper is to summarize the application of HME in enhancing the solubility of drugs and especially to emphasize the mechanism and the application of HME technology to enhance the solubility of drugs.

hot-melt extrusion technology;solid dispersion;amorphous solid dispersion;crystal;solubility

R943

A

1004-5422(2017)04-0369-05

2017-09-23.

張彩麗(1993 — )，女，碩士研究生，從事藥物新技術(shù)與新劑型研究.