硬膜外注射與鞘內(nèi)注射嗎啡治療老年晚期癌癥重度癌性疼痛的臨床療效及對生活質(zhì)量評分的影響

余慧青 馮道春 田 玲 楊列軍 梁冠中 劉師宏 (重慶市腫瘤研究所，重慶 400030)

硬膜外注射與鞘內(nèi)注射嗎啡治療老年晚期癌癥重度癌性疼痛的臨床療效及對生活質(zhì)量評分的影響

余慧青 馮道春1田 玲 楊列軍 梁冠中 劉師宏 (重慶市腫瘤研究所，重慶 400030)

目的研究老年晚期癌癥重度癌性疼痛治療中硬膜外注射與鞘內(nèi)注射嗎啡對臨床療效及生活質(zhì)量評分的影響。方法選取晚期癌癥重度癌性疼痛患者48例，根據(jù)患者意愿分為硬膜外組(n=27)和鞘內(nèi)注射組(n=21)。硬膜外組采用硬膜外注射嗎啡鎮(zhèn)痛治療，鞘內(nèi)注射組采用鞘內(nèi)注射嗎啡鎮(zhèn)痛治療。對比兩組患者鎮(zhèn)痛前后每日嗎啡的平均用量、生活質(zhì)量評分(QLQ-C30)、疼痛評估視覺模擬評分(VAS)、細(xì)胞免疫功能和安全性。結(jié)果硬膜外組患者每日嗎啡用量于鎮(zhèn)痛后1 w、2 w及1個月時較鞘內(nèi)注射組高(P<0.05)，且兩組患者鎮(zhèn)痛后各時點(diǎn)的每日嗎啡平均用量均較各自鎮(zhèn)痛前低(P<0.05)。 硬膜外組患者QLQ-C30評分于鎮(zhèn)痛后1 w、2 w及1個月時較鞘內(nèi)注射組低(P<0.05)，且兩組患者鎮(zhèn)痛后各時點(diǎn)的QLQ-C30評分均較各自鎮(zhèn)痛前高(P<0.05)。硬膜外組患者運(yùn)動及靜息狀態(tài)下VAS于鎮(zhèn)痛后1 w、2 w及1個月時較鞘內(nèi)注射組高(P<0.05)，且兩組患者鎮(zhèn)痛后各時點(diǎn)的運(yùn)動及靜息狀態(tài)下VAS均較各自鎮(zhèn)痛前低(P<0.05)。鞘內(nèi)注射組患者鎮(zhèn)痛后1個月CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較硬膜外組均明顯升高(P<0.05)。鎮(zhèn)痛后1個月CD8+水平兩組對比無顯著差異(P>0.05)，且兩組患者鎮(zhèn)痛后1 w、1個月的CD3+、CD4+水平與鎮(zhèn)痛前對比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而兩組患者鎮(zhèn)痛后1 w的CD8+、CD4+/CD8+水平與鎮(zhèn)痛前對比無顯著差異(P>0.05)，鎮(zhèn)痛后1個月與鎮(zhèn)痛前對比有顯著差異(P<0.05)。兩組患者均有并發(fā)癥發(fā)生，硬膜外組并發(fā)癥發(fā)生率為59.26%明顯高于鞘內(nèi)注射組19.05%(P<0.05)。結(jié)論對于晚期癌癥重度癌性疼痛患者的疼痛可通過單純持續(xù)鞘內(nèi)注射嗎啡有效緩解，鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡用量更小。

晚期癌癥；癌性疼痛；硬膜外；鞘內(nèi)；生活質(zhì)量；免疫功能

作為治療癌性疼痛的常規(guī)藥物，阿片類藥物可應(yīng)用于各種癌性疼痛，沒有封頂效應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果好，但靜脈注射、肌肉注射和口服等常規(guī)給藥途徑存在鎮(zhèn)痛效果不佳、副作用多及用藥劑量大等缺點(diǎn)〔1〕。本研究對晚期癌癥重度癌性疼痛患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射和硬膜外注射嗎啡鎮(zhèn)痛治療，對比其臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年5月至2016年3月于重慶市腫瘤研究所治療的晚期癌癥重度癌性疼痛患者48例作為研究對象，平均年齡(65.8±7.0)歲。所有患者均表現(xiàn)為胸腹部劇烈疼痛、持續(xù)性脹痛，同時少數(shù)患者伴有睡眠障礙，或伴有燒灼樣、刀割樣或針刺樣疼痛。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。根據(jù)患者意愿將其分為硬膜外組(n=27)和鞘內(nèi)注射組(n=21)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)臨床或病理確診為重度癌性疼痛患者；(2)疼痛評估視覺模擬評分(VAS)〔2〕≥7分；(3)經(jīng)三階梯鎮(zhèn)痛治療后，藥物副作用不能耐受或療效不好的患者；(4)告知患者及家屬試驗(yàn)方法及目的，并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)脊柱部位感染患者；(2)智能障礙，配合欠佳患者；(3)出凝血功能障礙患者；(4)心肺腎功能不全患者。

1.4方法

1.4.1鎮(zhèn)痛方法 患者于術(shù)前進(jìn)行常規(guī)檢查，禁食禁飲2 h后，取側(cè)臥位，接心電監(jiān)護(hù)后進(jìn)行穿刺，穿刺部位選擇T10～11。

硬膜外組：采用硬膜外注射嗎啡鎮(zhèn)痛治療：常規(guī)消毒鋪巾后，采用5 g/L利多卡因進(jìn)行局部麻醉。硬膜外穿刺采用專用硬膜外穿刺針進(jìn)行。硬膜外導(dǎo)管置入4～5 cm后，將導(dǎo)管固定。鞘內(nèi)注射組：采用鞘內(nèi)注射嗎啡鎮(zhèn)痛治療：常規(guī)消毒鋪巾后，采用5 g/L利多卡因進(jìn)行局部麻醉。采用硬膜外穿刺針進(jìn)行硬膜外穿刺，成功進(jìn)針待硬脊膜穿破后，見流出腦脊液，且腦脊液回流通暢后，將鞘內(nèi)導(dǎo)管置入，注入1 ml造影劑，C臂確認(rèn)造影劑分布及導(dǎo)管頭端位置均滿意后，將導(dǎo)管固定。將嗎啡泵與導(dǎo)管用皮下隧道連接固定于筋膜上，并包埋于對側(cè)平肋弓腋前線水平處，確認(rèn)腦脊液注射及回抽通暢后，縫合止血。

所有患者均使用DDB-1(B)型病人自控鎮(zhèn)痛(PCA)泵，螺型針定期更換。

藥物用量及用法：按照轉(zhuǎn)換劑量給予起始劑量，阿片類藥物均轉(zhuǎn)換為嗎啡24 h口服量，日平均用量的1/30為硬膜外注射組的起始量，日平均用量的1/300為鞘內(nèi)注射組的起始量，鎖定時間為30 min，起始劑量的1/10為兩組患者的追加劑量。注射后24 h內(nèi)監(jiān)測生命體征，鎮(zhèn)痛起效后均停用所有阿片類鎮(zhèn)痛藥物，按需調(diào)整嗎啡的注射劑量。

所有患者于疼痛緩解后(自控給藥≤3次，24 h爆發(fā)性疼痛≤3次，VAS≤3分)出院。

1.4.2觀察指標(biāo) (1)嗎啡用量：對比兩組患者鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 w、2 w、1個月時每日嗎啡的平均用量。(2)生活質(zhì)量評分(QLQ-C30)〔3〕：包括1個整體生活質(zhì)量量表，6個測量量表，3個癥狀量表(嘔吐、惡心、疼痛、疲乏)、5個功能量表(社會功能、情感功能、認(rèn)知功能、角色功能和軀體功能)，共30個項(xiàng)目。觀察兩組患者鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 w、2 w、1個月的QLQ-C30評分。(3)VAS：使用一面標(biāo)有10個刻度，長約10 cm的游動標(biāo)尺，兩端為“0”和“10”，最劇烈的無法忍受的疼痛為10分，無痛為0分。觀察兩組患者鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 w、2 w、1個月的運(yùn)動狀態(tài)(翻身)和靜息狀態(tài)下VAS。(4)細(xì)胞免疫功能：抽取患者鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 w、鎮(zhèn)痛后1個月的肘靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等細(xì)胞免疫功能指標(biāo)。(5)安全性分析：觀察兩組患者有無頭疼、尿潴留、皮膚瘙癢和惡心嘔吐等并發(fā)癥。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組每日嗎啡用量比較 硬膜外組每日嗎啡用量于鎮(zhèn)痛后1 w、2 w及1個月時較鞘內(nèi)注射組高(P<0.05)，且兩組鎮(zhèn)痛后1 w、2 w、1個月的每日嗎啡平均用量均較各自鎮(zhèn)痛前低(P<0.05)，見表1。

2.2兩組QLQ-C30評分比較 硬膜外組QLQ-C30評分于鎮(zhèn)痛后1 w、2 w及1個月較鞘內(nèi)注射組低(P<0.05)，且兩組鎮(zhèn)痛后1 w、2 w、1個月的QLQ-C30評分均較各自鎮(zhèn)痛前高(P<0.05)，見表2。

2.3兩組VAS比較 硬膜外組運(yùn)動及靜息狀態(tài)下VAS于鎮(zhèn)痛后1 w、2 w及1個月時較鞘內(nèi)注射組高(P<0.05)，且兩組鎮(zhèn)痛后1 w、2 w、1個月運(yùn)動及靜息狀態(tài)下VAS均較各自鎮(zhèn)痛前低(P<0.05)，見表3，表4。

2.4兩組細(xì)胞免疫功能對比 鞘內(nèi)注射組鎮(zhèn)痛后1個月CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較硬膜外組均明顯升高(P<0.05)，鎮(zhèn)痛后1個月CD8+水平兩組對比無顯著性差異(P>0.05)，且兩組鎮(zhèn)痛后1 w、1個月的CD3+、CD4+水平與鎮(zhèn)痛前對比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而兩組鎮(zhèn)痛后1 w的CD8+、CD4+/CD8+水平與鎮(zhèn)痛前對比無顯著差異(P>0.05)，鎮(zhèn)痛后1個月與鎮(zhèn)痛前對比有顯著差異(P<0.05)。見表5。

表1 兩組每日嗎啡用量比較

與鎮(zhèn)痛前比較：1)P<0.05；下表同

表2 兩組QLQ-C30生活質(zhì)量評分比較分)

表3 兩組運(yùn)動狀態(tài)下VAS比較分)

表4 兩組靜息狀態(tài)下VAS比較分)

表5 兩組患者細(xì)胞免疫功能對比

與鎮(zhèn)痛前對比：1)P<0.05

2.5兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對比 兩組均有并發(fā)癥發(fā)生，硬膜外組7例出現(xiàn)頭痛，5例出現(xiàn)尿潴留，3例出現(xiàn)皮膚瘙癢，1例出現(xiàn)惡心嘔吐，并發(fā)癥發(fā)生率為59.26%；鞘內(nèi)注射組3例出現(xiàn)頭痛，1例出現(xiàn)尿潴留，并發(fā)癥發(fā)生率為19.05%，兩組并發(fā)癥發(fā)生率對比有顯著差異(P<0.05)。

3 討 論

癌癥患者后期生活質(zhì)量差的主要原因是癌組織侵犯神經(jīng)、骨骼引起的劇烈疼痛。癌性疼痛影響患者的生存質(zhì)量，影響患者的情感交流和日?；顒?，增加了病死率，增加抑郁癥發(fā)生風(fēng)險〔4〕。對于晚期癌癥患者而言，根據(jù)WHO推薦的三階梯治療方案，應(yīng)采用介入方法治療惡性劇烈疼痛，胃腸道外給藥方式中效果較好的、最常用的是椎管內(nèi)使用嗎啡〔5〕。

隨著臨床的推廣，嗎啡泵椎管內(nèi)注射皮下自控鎮(zhèn)痛方式應(yīng)用廣泛，但鞘內(nèi)注射嗎啡尚不普遍〔6〕。作為阿片類受體激動劑，嗎啡可抑制傷害性感覺通路的上行傳導(dǎo)，同時抑制在脊髓后角的外周痛覺沖動，并對脊髓后角灰質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞活性進(jìn)行選擇性抑制〔7〕。鞘內(nèi)注射嗎啡可通過腦脊液將嗎啡直接作用于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)富含阿片類受體，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。以往研究表明，血漿中嗎啡的濃度不是鎮(zhèn)痛強(qiáng)度的決定性因素，而腦脊液中的濃度才是決定性因素，中低濃度的蛛網(wǎng)膜下腔注入嗎啡即可達(dá)到持續(xù)鎮(zhèn)痛、強(qiáng)效的作用〔8〕。術(shù)前口服嗎啡量的1/300即可作為鞘內(nèi)嗎啡用量，可實(shí)現(xiàn)中樞性鎮(zhèn)痛作用。

本研究結(jié)果顯示，晚期頑固性癌性疼痛可采用單純鞘內(nèi)嗎啡注射的方法進(jìn)行治療，且運(yùn)動和靜息狀態(tài)下的VAS較治療前在各個時間點(diǎn)均明顯下降。同時，患者疼痛在經(jīng)過椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛處理后可基本緩解，因此，生活質(zhì)量評分較高。由于腫瘤的進(jìn)展和藥物的耐受，隨著時間的推移，嗎啡用量呈緩慢持續(xù)上升狀態(tài)。本研究將藥物劑量及時調(diào)整，用以維持確切的鎮(zhèn)痛效果，治療過程中無椎管內(nèi)感染發(fā)生，這與本研究采用埋入式輸注系統(tǒng)有關(guān)，嗎啡泵和導(dǎo)管均包埋于皮下，椎管遠(yuǎn)離感染源。有1例患者出現(xiàn)頭痛，可能是由于腦脊液外漏，經(jīng)去枕平臥、補(bǔ)液等常規(guī)治療后頭痛癥狀消失，另外無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。這表明鞘內(nèi)嗎啡注射鎮(zhèn)痛安全性高，療效好。

在癌癥姑息治療指導(dǎo)原則中，WHO將控制相關(guān)癥狀及癌痛作為重要治療原則，患者的免疫系統(tǒng)會由于大量長期服用止痛藥物而造成抑制〔9〕。以往研究表明，惡性腫瘤本身會降低免疫功能，且大劑量長期使用嗎啡可抑制NK細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞的增殖，而使免疫功能降低〔10〕。椎管內(nèi)給藥后可明顯降低嗎啡用量，使免疫功能有一定程度的增強(qiáng)。在機(jī)體抗腫瘤免疫中，T細(xì)胞亞群的作用十分重要〔11〕。以往研究表明，惡性腫瘤患者體內(nèi)CD3+、CD4+水平下降，CD8+水平升高，而CD4+/CD8+下降〔12〕。本研究結(jié)果顯示，兩組患者鎮(zhèn)痛后隨著鎮(zhèn)痛效果的增強(qiáng)，免疫功能均有所好轉(zhuǎn)。鞘內(nèi)注射組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高，這可能由于細(xì)胞免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)是抑制性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞之間的平衡〔13，14〕。

綜上所述，對于晚期癌癥重度癌性疼痛患者而言，患者的疼痛可通過單純持續(xù)鞘內(nèi)注射嗎啡的方法有效緩解，鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡的用量較硬膜外腔小，值得臨床推廣。

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Thecomparisonofclinicalefficacyandqualityoflifescoreofmorphineepiduralorintrathecalinjectioninthetreatmentofseverecancerpaininelderlypatientswithterminalcancer

YUHui-Qing,FENGDao-Chun,TIANLing,etal.

ChongqingCancerInstitute,Chongqing400030,China

ObjectiveTo study the comparison of clinical efficacy and quality of life score of morphine epidural or intrathecal injection in the treatment of severe cancer pain in elderly patients with terminal cancer.Methods48 severe pain in elderly patients with terminal cancer were divided into epidural(n=27)and intrathecal (n=21)groups. The patients of epidural group were treated by epidural morphine injection, while ones of intrathecal group were treated by intrathecal morphine injection. The average daily dose of morphine, QLQ-C30 score,VAS score, cellular immune function and safety were compared.ResultsThe average daily dose of morphine after analgesia 1, 2 weeks and 1 month of epidural group were much higher than those of intrathecal group(P<0.05)，which were all much lower in two groups than those of pre-analgesia respectively(P<0.05).The QLQ-C30 score and VAS after analgesia 1, 2 weeks and 1 month after analgesia of epidural group were much lower than those of intrathecal group(P<0.05), which were all much higher in two groups than those of pre-analgesia respectively(P<0.05).The CD3+、CD4+、CD4+/CD8+levels after analgesia 1 month of intrathecal group were much higher than those of epidural group(P<0.05)，the CD8+ level of 1 month after analgesia of two groups had no statistical difference(P>0.05)，and the CD3+, CD4+levels of 1 week and 1 month after analgesia of two groups had statistical differences with pre-analgesia, while the CD8+、CD4+/CD8+levels of 1 week after analgesia had no statistical differences with pre-analgesia(P>0.05)，and CD8+、CD4+/CD8+levels of 1 month after analgesia had statistical difference with pre-analgesia(P<0.05).The complication rate of epidural group was 59.26% , which was lower than that of intrathecal group 19.05% (P<0.05).ConclusionsFor patients with advanced cancer and severe cancer pain , the pain could be relieved by means of simple continuous intrathecal injection of morphine, and intrathecal morphine consumption is smaller than epidural injection.

Terminal cancer；Cancer pain；Epidural；Intrathecal；Quality of life；Immune function

R73

A

1005-9202(2017)24-6122-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.051

重慶市衛(wèi)生和計(jì)生委科研基金資助(2017jstg07)

1 遵義市第一人民醫(yī)院

馮道春(1969-)，男，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的介入治療及相關(guān)基礎(chǔ)研究。

余慧青(1967-)，女，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的姑息治療及癌性疼痛的基礎(chǔ)研究。

〔2017-02-15修回〕

(編輯 袁左鳴)