丁苯酞軟膠囊改善老年缺血性腦卒中中遠(yuǎn)期預(yù)后的療效

卓文燕 朱培培 周 強(qiáng) 郭亞東 李朝暉 (暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 珠海 519000)

丁苯酞軟膠囊改善老年缺血性腦卒中中遠(yuǎn)期預(yù)后的療效

卓文燕 朱培培 周 強(qiáng) 郭亞東 李朝暉 (暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 珠海 519000)

目的評(píng)價(jià)丁苯酞軟膠囊對(duì)老年缺血性腦卒中中遠(yuǎn)期預(yù)后的安全性及有效性。方法采用前瞻性研究方法，連續(xù)收集急性缺血性腦卒中老年患者68例，治療組35例，對(duì)照組33例，在標(biāo)準(zhǔn)化缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防方案治療基礎(chǔ)上，治療組加用丁苯酞軟膠囊，0.2 g口服，每日3次，共6個(gè)月。經(jīng)顱多普勒(TCD)檢測(cè)腦側(cè)支循環(huán)改善情況，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損，Barthel指數(shù)(BI)評(píng)價(jià)生活能力改變。觀察治療6個(gè)月后腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率、不良反應(yīng)(惡心、肝腎功能損害、出血等)發(fā)生率、腦側(cè)支循環(huán)改善情況、神經(jīng)功能缺損及生活能力改變情況。結(jié)果兩組年齡、性別、既往史、吸煙飲酒史無顯著差異。兩組治療前NIHSS評(píng)分(P=0.30)、BI評(píng)分(P=0.76)及責(zé)任血管血流速度(P=0.63) 比較均無顯著差異。治療組患者6個(gè)月腦卒中復(fù)發(fā)率較對(duì)照組明顯降低(0% vs 18.2%，P=0.03)，側(cè)支循環(huán)改善優(yōu)于對(duì)照組(37.1 % vs 12.1%，P=0.02)；兩組治療后的NIHSS評(píng)分均較治療前明顯減少(P<0.05)，BI得分明顯增加(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療組6個(gè)月NIHSS評(píng)分減少，BI得分增加更明顯(均P<0.05)。治療組1例出現(xiàn)輕度惡心，但未影響治療；兩組均未見死亡及過敏反應(yīng)和肝腎功能損害、出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論丁苯酞軟膠囊改善老年缺血性腦卒中中遠(yuǎn)期預(yù)后安全有效。

丁苯酞；缺血性腦卒中；預(yù)后；側(cè)支循環(huán)

缺血性腦卒中影響患者生活質(zhì)量，也給其家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1〕。尋找安全有效的預(yù)防腦卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的治療方法具有重要意義。丁苯酞能重構(gòu)腦微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注，改善神經(jīng)功能和提高生活能力，安全性好，推薦可作為急性缺血性腦卒中的早期用藥〔2〕，但是否可以減少老年患者缺血性腦卒中復(fù)發(fā)、改善中遠(yuǎn)期預(yù)后尚不明確。本研究觀察丁苯酞軟膠囊治療缺血性腦卒中的中遠(yuǎn)期效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年7月至2013年7月在珠海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次急性缺血性腦卒中老年患者70例，治療組與對(duì)照組各35例，本研究經(jīng)過珠海市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者或家屬均簽署知情同意書。研究結(jié)束時(shí)參與本研究的患者68例，其中治療組35例，對(duì)照組33例，對(duì)照組有2例脫落，兩組年齡、性別、既往史、吸煙飲酒史無顯著差異(P>0.05)，治療前NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)(BI)及基線責(zé)任腦血管血流速度(Vm)、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分比較均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較〔n(%)〕

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入：①年齡60～80歲，首次發(fā)病在72 h內(nèi)；②符合世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)缺血性腦卒中的定義并經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像證實(shí)〔3〕；③入院時(shí)NIHSS評(píng)分4～25分；④依從性高。排除：①既往有缺血性腦卒中史；②動(dòng)脈粥樣硬化以外原因引起的缺血性腦卒中，例如心房顫動(dòng)、肝腎功能不全、外周血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、免疫性疾病及血液系統(tǒng)等疾病等；③對(duì)芹菜過敏；④有腦出血病史；⑤有癡呆或失語、精神心理疾病、意識(shí)障礙、嚴(yán)重肝腎功能障礙或合并其他嚴(yán)重器官疾病。

1.3研究方法 比較兩組年齡、性別、既往史〔包括高血壓〔4〕、糖尿病〔5〕、高脂血癥〔6〕、冠心病〔7〕、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)〔8〕等〕、吸煙〔9〕、飲酒史〔10〕、基線側(cè)支循環(huán)等基線資料。符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)且同意使用丁苯酞軟膠囊者納入治療組，不愿意使用而僅同意進(jìn)入臨床觀察者納入對(duì)照組。兩組統(tǒng)一根據(jù)2014年美國心臟協(xié)會(huì)/美國腦卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)腦卒中二級(jí)預(yù)防指南〔11〕采用標(biāo)準(zhǔn)化缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防方案，如抗血小板、他汀治療及血壓、血糖調(diào)控及康復(fù)等。治療組在此治療基礎(chǔ)上同時(shí)給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每粒0.1 g)每次0.2 g口服，每日3次，連用6個(gè)月，而對(duì)照組僅用標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1主要終點(diǎn)指標(biāo) ①治療期間的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率和不良反應(yīng)(惡心、肝腎功能損害、出血等)發(fā)生率?；颊咦≡浩陂g原有病情穩(wěn)定或改善24 h后，再次出現(xiàn)腦卒中相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(偏側(cè)肢體乏力、言語不清、飲水嗆咳等)，或原有神經(jīng)缺損癥狀有所加重，NIHSS≥2分，并經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶或有急性期腦卒中的影像學(xué)改變視為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)〔12，13〕。②治療前與治療6個(gè)月后評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)代償改善情況。側(cè)支循環(huán)代償用經(jīng)顱多普勒(TCD)檢測(cè)，儀器采用SciMed有限公司生產(chǎn)的TC 8080型號(hào)TCD檢測(cè)儀，參照既往文獻(xiàn)制定側(cè)支代償開放標(biāo)準(zhǔn)、具體操作流程、正常參考值、異常標(biāo)準(zhǔn)及研究方法〔14，15〕。TCD檢測(cè)由兩位熟練的技師操作，以檢測(cè)的血流速度作為評(píng)定的主要參數(shù)，于顳窗或眼窗探測(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈，于眼窗探測(cè)眼動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段。由于目前TCD評(píng)定側(cè)支循環(huán)的標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，本研究參照文獻(xiàn)并根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)，使用TCD定位梗死病灶及相應(yīng)供血?jiǎng)用}、腦血管解剖確定可能出現(xiàn)側(cè)支代償?shù)膭?dòng)脈，試探性將任一條血管的Vm增加≥10 cm/s視為側(cè)支循環(huán)改善指標(biāo)〔16〕。

1.4.2次要終點(diǎn)指標(biāo) 治療6個(gè)月時(shí)，用NIHSS評(píng)定神經(jīng)功能缺損程度，BI評(píng)定患者生活活動(dòng)能力。

1.5病例脫落和試驗(yàn)中止 受試者無論何時(shí)何因退出、沒有完成方案所規(guī)定觀察周期的，或者治療依從性差、累計(jì)服用試驗(yàn)?zāi)z囊量小于應(yīng)服藥總量的80%者均歸入脫落病例。而有下列情況則終止試驗(yàn)：①治療期間出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件(腦梗死、TIA)時(shí)；②服藥期間行顱內(nèi)外動(dòng)脈血管成形術(shù)(球囊擴(kuò)張術(shù)、支架置入術(shù))者；③出現(xiàn)與治療方案有關(guān)的嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及不良反應(yīng) 對(duì)照組腦卒中復(fù)發(fā)者6例(18.2%)，治療組無復(fù)發(fā)，兩組差異顯著(χ2=4.90，P=0.03)。研究期間兩組均無死亡，無脫落及中止者，均有較好且一致的依從性。治療組1例出現(xiàn)輕度惡心，但未影響治療，兩組均未見過敏反應(yīng)、肝腎功能損害及出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2丁苯酞對(duì)側(cè)支循環(huán)代償?shù)挠绊?治療6個(gè)月后，治療組側(cè)支循環(huán)改善者13例(37.1%)，較對(duì)照組明顯增多〔4例(12.1%)，χ2=5.67，P=0.02〕。

2.3神經(jīng)功能缺損及生活能力 治療6個(gè)月后兩組NIHSS評(píng)分較治療前均明顯下降(治療組Z=2.78，P=0.03；對(duì)照組Z=2.19，P=0.04)，BI與本組治療前比較均明顯增加(治療組Z=3.34，P=0.00；對(duì)照組Z=2.82，P=0.02)；與對(duì)照組治療后比較，治療組NIHSS評(píng)分明顯下降(Z=3.01，P=0.01)，BI明顯增加(Z=3.59，P=0.00)。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分及BI比較〔M(Q)〕

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：2)P<0.05

3 討 論

研究表明，我國腦卒中發(fā)生率正以每年8.7%的速率上升〔17〕。缺血性腦卒中藥物治療的主要目的是去除危險(xiǎn)因素(如降脂、降糖、控制血壓、戒煙等)在一定程度上預(yù)防缺血性腦卒中不良事件的發(fā)生〔18〕。然而缺血性腦卒中病理生理的改變是一系列復(fù)雜過程，僅任何單一環(huán)節(jié)的治療將難以完全有效地阻止神經(jīng)元損傷，聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物協(xié)同保護(hù)神經(jīng)、改善微循環(huán)是缺血性腦卒中治療及二級(jí)預(yù)防的方向。

丁苯酞主要通過抑制炎癥因子表達(dá)及自由基生成、增加抗氧化酶活性、減少線粒體釋放細(xì)胞色素c誘導(dǎo)凋亡因子(caspase-3和caspase-9)的表達(dá)等發(fā)揮作用〔19〕。在缺血缺糖條件下，丁苯酞可抑制內(nèi)皮細(xì)胞線粒體斷裂，增加細(xì)胞內(nèi)活性氧簇清除，減少線粒體內(nèi)活性氧簇生成，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，減輕線粒體損傷，從而維持線粒體結(jié)構(gòu)的完整性和減輕線粒體功能的喪失〔20〕，改善全腦缺血后腦的能量代謝，減輕神經(jīng)功能損傷程度，增加腦缺血區(qū)血流量，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)。丁苯酞還可以改善患者神經(jīng)功能，誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)等表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能缺損程度的恢復(fù)，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用〔21〕。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丁苯酞可增加側(cè)支循環(huán)改善缺血半暗帶區(qū)的血供〔22，23〕。且丁苯酞還被證實(shí)可促進(jìn)易腦卒中型腎血管性高血壓大鼠(RHRSP)血管新生的作用，在缺血性腦卒中后通過血管新生，建立側(cè)支循環(huán)，改善腦血流灌注，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)〔24〕。

崔麗英等〔2〕通過多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究證實(shí)了丁苯酞對(duì)中度急性缺血性腦卒中的治療安全、有效，推薦可作為急性缺血性腦卒中的早期用藥，并進(jìn)一步證實(shí)在第15天治療結(jié)束時(shí)改善患者預(yù)后療效顯著〔25〕。本研究顯示丁苯酞改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損作用療效確切。

側(cè)支循環(huán)是評(píng)估缺血性腦卒中臨床結(jié)局的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，是影響治療決策的重要因素之一〔26〕。尹春麗等〔27〕通過CT灌注成像(CTPI)檢查觀察丁苯酞治療12 h前后缺血低灌注區(qū)及缺血中心區(qū)面積的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，丁苯酞軟膠囊能明顯改善急性缺血性腦卒中患者的腦缺血低灌注，延長半暗帶組織的存活時(shí)間，挽救缺血半暗帶組織，并避免缺血梗死區(qū)擴(kuò)大?？梢姡”教芍鲃?dòng)改善缺血性腦卒中患者的側(cè)支循環(huán)。TCD無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡便、重復(fù)性好且易被患者接受，可用于初步評(píng)估與診斷腦血流監(jiān)測(cè)手段，反映顱內(nèi)大動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)情況，功能評(píng)價(jià)側(cè)支循環(huán)的好壞〔28〕。Silvestrini等〔29〕利用TCD觀察頸內(nèi)動(dòng)脈夾層患者臨床早期演化的Willis環(huán)前后循環(huán)及眼動(dòng)脈血管血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)表明，側(cè)支循環(huán)良好的患者預(yù)后較好。本研究證實(shí)借助腦循環(huán)自身有很強(qiáng)的代償能力，在降低或減少危險(xiǎn)因素的影響基礎(chǔ)上加用丁苯酞，主動(dòng)地誘導(dǎo)和增加缺血性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)，可明顯改善腦血管反應(yīng)性，增強(qiáng)腦對(duì)缺血的代償能力，進(jìn)而改善腦血流灌注，從而減少腦缺血事件的發(fā)生，對(duì)缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防有所裨益。

1Yang G，Wang Y，Zeng Y，etal.Rapid health transition in China，1990-2010：findings from the global burden of disease study 2010〔J〕.Lancet，2013；381：1987-2015.

2崔麗英，劉秀琴，朱以誠，等.dl-3-正丁基苯酞治療中度急性缺血性腦卒中的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2005；38(4)：251-4.

3Kunitz SC，Gross CR，Heyman A，etal.The pilot stroke data bank：definition，design and data〔J〕.Stroke，1984；15(4)：740-6.

4中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).高血壓防治指南 2010〔J〕.中華心血管病雜志，2011；39(7)：579-616.

5中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國糖尿病防治指南〔M〕.北京：北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2004:21-30.

6中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中國成人血脂異常防治指南〔J〕.中華心血管病雜志，2007；35(5)：390.

7葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)〔M〕.第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：227-8.

8Easton JD，Saver JL，Albers GW，etal.Definition and evaluation of transient ischemic attack：a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association〔J〕.Stroke，2009；40(6)：2276-93.

9何權(quán)瀛，高瑩慧.關(guān)于吸煙問題若干名詞定義〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009；32：26.

10Hopfer CJ，Timberlake D，Haberstick B，etal.Genetic influences on quantity of alcohol consumed by adolescents and young adults〔J〕.Drug Alcohol Depend，2005；78(2)：187-93.

11Kernan WN，Ovbiagele B，Black HR，etal.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association〔J〕.Stroke，2014；45(7)：2160-236.

12區(qū)騰飛，潘速躍，楊 潔，等.缺血性小卒中復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)大卒中的危險(xiǎn)因素分析〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014；30(11)：1786-8.

13Wang Y，Wang Y，Zhao X，etal.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack〔J〕.N Engl J Med，2013；369(1)：11-9.

14Bathala L，Mehndiratta MM，Sharma VK，etal.Cerebrovascular ultrasonography：technique and common pit falls〔J〕.Ann Indian Acad Neurol，2013；16(1)：121-7.

15徐安定，卓文燕，林秀華，等.高血壓病人無癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的分布特征和危險(xiǎn)因素〔J〕.高血壓雜志，2004；12(2)：123-6.

16辛秀峰，楊萬勇，譚澤鋒，等.人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗死側(cè)枝循環(huán)的影響〔J〕.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011；37(1)：54-6.

17Wang YL，Wu D，Liao X，etal.Burden of stroke in China〔J〕.Int J Stroke，2007；2(3)：211-3.

18劉麗萍，王擁軍.關(guān)注腦血管病動(dòng)脈粥樣硬化的他汀類藥物治療〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2011；50(4)：275-8.

19Zhang L，Yu WH，Wang YX，etal.DL-3-n-butyphthalide，an anti-oxidant agent，prevents neurological deficits and cerebral injury following stroke per functional analysis，magnetic resonance imaging and histological assessment〔J〕.Curr Neurovasc Res，2012；9(3)：167-75.

20解龍昌，張 波，高慶春，等.丁苯酞可減輕缺氧缺糖條件下血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體損傷〔J〕.中國病理生理雜志，2014；30(2)：339-42.

21劉凌云，唐永紅.丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者療效及VEGF、BDNF、bFGF水平的影響〔J〕.國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014；41(5)：417-22.

22Li J，Li Y，Ogle M，etal.DL-3-n-butylphthalide prevents neuronal cell death after focal cerebral ischemia in mice via the JNK pathway〔J〕.Brain Res，2010；1359(1)：216-26.

23Zhang PL，Lu HT，Zhao JG，etal.Protective effect of dl-3n-butylphthalide preconditioning on focal cerebral ischaemia-reperfusion injury in rats〔J〕.Acta Neuropsych，2013；25(1)：12-7.

24Liao SJ，Lin JW，Pei Z，etal.Enhanced angiogenesis with dl-3n-butylphthalide treatment after focal cerebral ischemia in RHRSP〔J〕.Brain Res，2009；1289(1)：69-78.

25朱以誠，崔麗娟，高 山，等.丁苯酞注射液治療急性腦梗死的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2014；47(2)：113-8.

26黃家星，林文華，劉麗萍，等.缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評(píng)估與干預(yù)中國專家共識(shí)〔J〕.中國卒中雜志，2013;8(4)：285-93.

27尹春麗，李永秋，王耀伍.丁苯酞軟膠囊對(duì)急性腦梗死缺血半暗帶的影響〔J〕.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013；26(3)：219-20.

28Zachrisson H，F(xiàn)ouladiun M，Blomstrand C，etal.Functional assessment of high-grade ICA stenosis with duplex ultrasound and transcranial Doppler〔J〕.Clin Physiol Funct Imaging，2012；32(3)：241-6.

29Silvestrini M，Altamura C，Cerqua R，etal.Early activation of intracranial collateral vessels influences the outcome of spontaneous internal carotid artery dissection〔J〕.Stroke，2011；42(1)：139-43.

R743

A

1005-9202(2017)24-6083-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.033

珠海市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014D0401990022)

卓文燕(1969-)，女，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病研究。

〔2016-07-17修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)