微乳技術(shù)在中藥揮發(fā)油透皮促滲中的應(yīng)用

陸姍姍　錢(qián)宇環(huán)　徐貝貝　郭冬青

【摘 要】研究經(jīng)皮給藥系統(tǒng)亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題是提高藥物的透皮吸收，中藥揮發(fā)油作為一大類性質(zhì)優(yōu)良的透皮吸收促進(jìn)劑，不僅能促進(jìn)藥物的透皮吸收、對(duì)皮膚刺激性小，而且還能起到一定的治療效果，與透皮吸收的藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。將其與新型透皮給藥載體-微乳技術(shù)相結(jié)合，作為油相加入到微乳處方中，能增加藥物的溶解度，提高生物利用度，降低藥物毒性、刺激性和不良反應(yīng)。本文將從作用機(jī)制方面入手，綜述微乳技術(shù)在中藥揮發(fā)油透皮促滲研究中的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】透皮促滲；微乳技術(shù)；中藥揮發(fā)油；作用機(jī)制

中圖分類號(hào)： R283 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2018）25-0237-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.25.109

【Abstract】The critical challenge to be solved in the study of transdermal drug delivery system is to improve the transdermal penetration of the drugs through the skin. Volatile oils from Chinese material medica， considered as a large class of penetration enhancers （PEs）， possess enhanced percutaneous absorption， minor skin irritation， certain therapeutic efficacy， and produce a synergistic effect with transdermal drugs. The combination of microemulsification technology with volatile oil as oil phase added into microemulsion prescription can increase the solubility of transdermal drugs， improve bioavailability and reduce drug toxicity， irritation and adverse reactions. In this paper， the application of microemulsification technology in transdermal penetration of volatile oil from Chinese material medica， mainly focused on functional mechanisms is reviewed.

【Key words】Penetration enhancers； Microemulsification technology； volatile oil from Chinese material medica； Functional mechanisms

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Therapeutie System，TTS）是藥劑學(xué)中常見(jiàn)的給藥方式之一，它能延長(zhǎng)釋藥時(shí)間、減少給藥次數(shù)、維持血藥濃度平衡、減少副反應(yīng)發(fā)生，并在毒副反應(yīng)發(fā)生時(shí)能及時(shí)中斷給藥，提高用藥安全性、避免首過(guò)效應(yīng)。但皮膚致密的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)通透性較差，使藥物擴(kuò)散受阻；同時(shí)，由于藥物本身的理化性質(zhì)，如分子結(jié)構(gòu)、分子大小等，也可能對(duì)藥物通透性造成影響。目前，大部分藥物經(jīng)皮吸收的生物利用度不能滿足臨床用藥的需求，只適用于小劑量的藥物。因此，提高藥物的透皮吸收是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

微乳（micro emulsion，ME）的概念自1943年被首次提出后，引起了較為密切的關(guān)注[1]。微乳是由水相、油相、乳化劑及輔助乳化劑按適當(dāng)?shù)谋壤瞥傻牧椒秶鸀?0-100nm的膠體分散體系，整個(gè)體系外觀透明、黏度低、各向同性且熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定[2]。作為新型透皮給藥載體，微乳能增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，降低藥物毒性、刺激性和不良反應(yīng)。

微乳處方中各組成成分的性質(zhì)和比例決定了微乳的結(jié)構(gòu)類型，主要分為三種基本結(jié)構(gòu)類型： W/O（油包水）型微乳、O/W（水包油）型微乳、雙連續(xù)型微乳。當(dāng)處方比例合適時(shí)，微乳不需要攪拌或乳勻等外界能量，能自發(fā)地形成粒徑小，分布均勻的液狀乳滴。在透皮給藥過(guò)程中，皮膚的角質(zhì)層細(xì)胞是藥物透皮吸收的主要屏障。當(dāng)微乳進(jìn)入角質(zhì)層后，其可能的作用機(jī)制如下：

（1）藥物溶解在微乳的油相中，在皮膚給藥后，能直接作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)區(qū)，以破壞脂質(zhì)層的雙分子結(jié)構(gòu)，或使乳化劑分子的親油基團(tuán)發(fā)生變化，以減少界面張力。劉璇[3]等對(duì)秋水仙堿微乳的研究發(fā)現(xiàn)，微乳作用12h接近平臺(tái)期，而化學(xué)滲透促進(jìn)劑氮酮在7h時(shí)即達(dá)到平臺(tái)期，其可能的機(jī)制是微乳體系中的油相對(duì)藥物有儲(chǔ)存的作用，促進(jìn)了秋水仙堿藥物的透皮吸收，同時(shí)延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間，避免了藥物在體內(nèi)的聚集，達(dá)到了長(zhǎng)效低毒的效果。

（2）藥物溶解于微乳的水相時(shí)，還能與角質(zhì)層發(fā)生水合作用[4]，此時(shí)藥物易進(jìn)入角質(zhì)細(xì)胞的極性區(qū)，增加角質(zhì)雙分子層的膜內(nèi)體積，同時(shí)破壞界面結(jié)構(gòu)；或通過(guò)與蛋白質(zhì)水化并使細(xì)胞間蛋白質(zhì)溶脹而破壞脂質(zhì)的雙分子層結(jié)構(gòu)，二者的共同作用使得藥物在角質(zhì)層的滲透吸收增強(qiáng)[5]。異維A酸有很好的治療皮膚痤瘡的功效，但同時(shí)會(huì)使皮膚干燥有灼熱感和刺激性，甚至出現(xiàn)脫皮等的副作用，將其制備成微乳，與市售的異維A酸紅霉素凝膠相比，不僅大大地降低了其副作用，同時(shí)能使異維A酸在皮膚角質(zhì)層及皮膚中的總量增強(qiáng)到1.62-2.71倍[6]。而水相含量為61.44%的異維A酸微乳的透皮效果明顯好于含水相比例為44.44%的微乳，其原因可能是微乳中水相影響了其內(nèi)部結(jié)構(gòu)，因而會(huì)對(duì)藥物的透皮吸收的產(chǎn)生增強(qiáng)的效果。

（3）微乳還可以通過(guò)皮膚附屬器促使藥物的透皮吸收，Teichmann A等[7]研究了姜黃素對(duì)毛囊的滲透情況。將O/W型微乳皮膚給藥后，在皮膚表面的殘留量少，更易到達(dá)皮膚的深處，用激光掃描顯微技術(shù)能在毛囊中、細(xì)胞間隙和濾泡中檢測(cè)到熒光染料，而在普通的面霜的透皮過(guò)程中，熒光染料只能到達(dá)細(xì)胞間隙和濾泡口，說(shuō)明微乳促進(jìn)藥物的吸收還可以通過(guò)皮膚附屬器的作用。

油相作為微乳的重要組成部分，通常會(huì)根據(jù)藥物在油相中的溶解度確定輔料，由于較高的載藥量能有效提高藥物透皮時(shí)的滲透梯度，從而增加透皮量[8]。有研究表明，將中藥揮發(fā)油加入到油相中制成微乳型凝膠[9]或微乳型巴布膏劑[10]，可以有效提高揮發(fā)油的溶解度和穩(wěn)定性，降低其刺激性，改善藥物的透皮吸收，增強(qiáng)藥物療效。下面首先對(duì)中藥揮發(fā)油的透皮促滲情況進(jìn)行總結(jié)。

文獻(xiàn)研究表明，含有揮發(fā)油的中藥品種總數(shù)約300種，其中常用的中藥有135種。有34種中藥揮發(fā)油具有透皮滲透促進(jìn)劑的作用的報(bào)道[11-12]，其中21種中藥揮發(fā)油被報(bào)道能夠透皮促滲2種以上化學(xué)成分。與現(xiàn)有的滲透促進(jìn)劑相比，中藥揮發(fā)油不僅透皮吸收促進(jìn)作用強(qiáng)、對(duì)皮膚刺激小，而且還有一定的治療效果，能夠與透皮吸收的藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。當(dāng)歸揮發(fā)油具有降低血壓、改善心肌缺血和抗心律失常等心血管藥理作用[13]，以及良好的皮膚滲透性和促進(jìn)透皮吸收的作用[14-16]。王慶偉[17]等研究結(jié)果顯示不同濃度當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)尼莫地平的體外經(jīng)皮滲透都有顯著的促滲作用，其中1.0%當(dāng)歸揮發(fā)油組的穩(wěn)態(tài)滲透速率為6.255μg/cm2/h，是對(duì)照組的3.25倍，可以作為尼莫地平經(jīng)皮吸收制劑的促滲劑。此外，研究表明，不同濃度的當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)阿魏酸[18]、白藜蘆醇[19]、連翹苷[20]等均有促滲透作用。龐博等[21]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，含有2%蒼術(shù)油的丹皮酚溶液與對(duì)照組相比，透皮速率提高了1.87倍，表明蒼術(shù)油對(duì)丹皮酚的透皮吸收具有明顯的促進(jìn)作用，可作為藥物透皮吸收的優(yōu)良促進(jìn)劑。

微乳技術(shù)在透皮吸收過(guò)程中的研究與應(yīng)用日漸成熟，同時(shí)，越來(lái)越多有促滲作用的中藥揮發(fā)油被發(fā)現(xiàn)和研究，有人提出將二者的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，結(jié)果顯示能起到更好的透皮促滲的療效。（見(jiàn)表1[22-25]）。

目前文獻(xiàn)研究表明，微乳技術(shù)在中藥揮發(fā)油促滲過(guò)程中的作用機(jī)制主要集中在以下兩點(diǎn)：中藥揮發(fā)油作為透皮促滲劑，在皮膚給藥后，能改變角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)和流動(dòng)性，增大角質(zhì)層細(xì)胞間隙，增加藥物的角質(zhì)層透過(guò)率，同時(shí)刺激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)，提高藥物的透皮吸收；微乳可使藥物在皮膚表面形成較高的濃度梯度，促進(jìn)藥物擴(kuò)散，進(jìn)一步提高藥物的透皮吸收。

雖然目前有關(guān)將中藥揮發(fā)油作為油相加入到微乳處方中的文獻(xiàn)報(bào)道并不多，但是隨著研究的深入，部分中藥揮發(fā)油微乳的促滲機(jī)制已經(jīng)明確，對(duì)于促透機(jī)制不明確的中藥揮發(fā)油，可采用新的檢測(cè)和分析技術(shù)、實(shí)驗(yàn)方法對(duì)其研究，從而明確各類揮發(fā)油的促透機(jī)制，這對(duì)實(shí)現(xiàn)中藥揮發(fā)油作為透皮吸收促進(jìn)劑的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化意義重大。微乳制劑技術(shù)將成為中藥揮發(fā)油透皮促滲的新的發(fā)展方向[26]。

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