谷丙轉(zhuǎn)氨酶的動(dòng)態(tài)變化與代謝綜合征關(guān)聯(lián)性研究

羅亞仙 劉 穎 馬健博 劉啟貴 宋桂榮△

谷丙轉(zhuǎn)氨酶的動(dòng)態(tài)變化與代謝綜合征關(guān)聯(lián)性研究

羅亞仙1劉 穎2△馬健博1劉啟貴1宋桂榮1△

目的探討谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)的動(dòng)態(tài)變化與代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)發(fā)生的關(guān)聯(lián)，為利用ALT的動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)MetS的發(fā)生提供依據(jù)。方法收集2010-2013年連續(xù)4年進(jìn)行健康體檢者的體檢數(shù)據(jù)，利用R語(yǔ)言建立線性混合效應(yīng)模型分析發(fā)生MetS組和未發(fā)生MetS組ALT指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)，并進(jìn)行多因素logistic回歸來(lái)分析ALT年平均變化率與MetS發(fā)生的關(guān)聯(lián)。結(jié)果最終收集到1119例健康體檢者的體檢數(shù)據(jù)。線性混合效應(yīng)模型結(jié)果顯示發(fā)生MetS者的logALT基線水平比未發(fā)生者平均升高0.156U/L(P<0.001)；隨訪期間發(fā)生MetS者的logALT水平，在診斷為MetS前每年平均增加0.0307U/L(P<0.05)。多因素logistic回歸結(jié)果顯示基線年齡增加、ALT水平升高、ALT年平均變化率升高是MetS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)論發(fā)生MetS者在診斷為MetS之前，血清ALT水平均高于未發(fā)生MetS者，且呈現(xiàn)明顯的逐年上升趨勢(shì)；ALT年均變化率升高是MetS發(fā)生的危險(xiǎn)因素；當(dāng)ALT呈現(xiàn)出逐年的增長(zhǎng)趨勢(shì)，即使未超出正常參考值上限，也應(yīng)該警惕肝臟代謝紊亂以及MetS的發(fā)生。

谷丙轉(zhuǎn)氨酶 代謝綜合征 線性混合效應(yīng)模型 縱向數(shù)據(jù)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其組分主要包括胰島素抵抗、腹部肥胖、高血壓、血脂異常和糖代謝紊亂[1]，這些組分的聚集是引起動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，隨著谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)的升高，MetS的發(fā)病率會(huì)升高[2-3]，即使在正常值范圍內(nèi)，ALT升高也會(huì)增加MetS的發(fā)病率[4-5]。本研究利用連續(xù)4年的人群健康體檢數(shù)據(jù)，建立線性混合效應(yīng)模型，分析隨訪期間發(fā)生MetS者與未發(fā)生MetS者ALT水平的動(dòng)態(tài)變化是否呈現(xiàn)不同趨勢(shì)，探討ALT的動(dòng)態(tài)變化與MetS發(fā)生的關(guān)聯(lián)，為進(jìn)一步利用ALT的動(dòng)態(tài)變化建立MetS以及相關(guān)慢性病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型打下基礎(chǔ)。

資料與方法

1.資料來(lái)源

本研究資料來(lái)自于2010至2013年在大連醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢的部分人群，每次體檢的間隔時(shí)間大約為1年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2010-2013年連續(xù)4年參加體檢者；(2)2010年首次體檢時(shí)無(wú)MetS、高血壓、冠心病、糖尿病、心血管疾病、肝臟疾病、慢阻肺、哮喘等慢性疾病史，無(wú)服用降壓、降糖、降脂藥物進(jìn)行治療者，無(wú)慢性病毒性肝炎者；(3)無(wú)長(zhǎng)期飲酒及酗酒史。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)分析所需的體檢指標(biāo)數(shù)據(jù)有缺失者；(2)體檢隨訪期間出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟疾病，如肝癌、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物引起的肝臟疾病等，在體檢隨訪年檢測(cè)出乙肝表面抗原陽(yáng)性者，丙肝表面抗原陽(yáng)性者以及甲肝表面抗原陽(yáng)性者；(3)隨訪期間出現(xiàn)嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，如充血性心力衰竭、腎衰竭、慢阻肺等患者；(4)體檢前大量飲酒者。

2.體檢方法和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

身高和體重的測(cè)量方法為脫鞋后，采用垂直站立位測(cè)量，身高精確到1 cm，體重精確到0.5 kg，體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。采用電子血壓計(jì)，取坐位來(lái)測(cè)量體檢者收縮壓和舒張壓，每一體檢者測(cè)量?jī)纱?，每次測(cè)量間隔1分鐘，求取平均值為該體檢者血壓值。體檢者在體檢前應(yīng)禁煙、酒、咖啡等，空腹12小時(shí)以上，抽取肘靜脈血進(jìn)行生化檢測(cè)，生化檢測(cè)采用的是德靈Dimension Xpand Plus型全自動(dòng)生化分析儀?？崭寡?fasting blood-glucose,FPG)、甘油三脂(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)指標(biāo)計(jì)量單位為mmol/L，ALT計(jì)量單位為U/L。

3.MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)

本文采用2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)(CDS)提出國(guó)人MetS標(biāo)準(zhǔn)，具備以下4項(xiàng)組成成分的3項(xiàng)或全部者診斷為MetS[6]：①超重和(或)肥胖，BMI≥25.0 kg/m2；②高血糖，F(xiàn)PG≥6.1mmol/L和(或)2hPG≥7.8mmol/L和(或)診斷為糖尿病正在治療者；③高血壓，收縮壓/舒張壓≥140/90mmHg和(或)確診高血壓病正在治療者；④血脂紊亂，TG≥1.7mmol/L(150mg/dL)和(或)HDL-C:男<0.9mmol/L，女<1.0mmol/L。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

根據(jù)體檢者在隨訪體檢期間是否發(fā)生MetS將其分為兩組，即未發(fā)生MetS組和發(fā)生MetS組,根據(jù)發(fā)生MetS年份的不同發(fā)生MetS組又分為三組即MetS1、MetS2、MetS3，分別表示在2011年、2012年、2013年被診斷為MetS者，MetS組在被診斷為MetS后終止隨訪，以后的體檢數(shù)據(jù)不納入分析。

比較發(fā)生MetS組與未發(fā)生MetS組ALT指標(biāo)的年平均變化率，粗略的比較兩組指標(biāo)的變化情況。

年平均變化率k=Δ(y最后一次隨訪-y第一次隨訪)/隨訪年數(shù)，y表示ALT實(shí)測(cè)值。

為了比較兩組ALT在體檢隨訪期間動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)是否相同，建立線性混合效應(yīng)模型。該模型要求因變量滿足對(duì)稱分布，對(duì)ALT進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后獲得其指標(biāo)對(duì)數(shù)值即logALT。同時(shí)將基線年齡中心化即age0=(age-37)歲(37歲為基線年齡的中位數(shù))，以便解釋模型中截距的含義，建立的模型如下：

yij=β0+b0i+(β1+b1i)time+β2age0+β3MetS+εij

其中,yij表示logALT，i為個(gè)體序號(hào)，j為測(cè)量時(shí)間點(diǎn)。time：體檢測(cè)量時(shí)間點(diǎn)，共4個(gè)，0、1、2、3分別代表體檢測(cè)量時(shí)間為2010、2011、2012、2013年；age0：中心化的基線年齡；MetS：是否發(fā)生MetS，0代表未發(fā)生，1代表發(fā)生。β0,β1,β2,β3為方程的固定效應(yīng)，β0表示截距，β1,β2,β3分別表示指標(biāo)隨time、age0、MetS這三個(gè)自變量的平均變化情況，b0i,b1i分別表示截距β0與測(cè)量時(shí)間點(diǎn)斜率β1的隨機(jī)效應(yīng)，隨機(jī)效應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)差σ表達(dá)。εij為隨機(jī)誤差項(xiàng)，其滿足εij～N(0,σ2)。該模型可同時(shí)加入三個(gè)自變量的交互作用項(xiàng)，可加入測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的二次方和三次方獲得二次模型與三次模型。根據(jù)篩選模型的AIC原則即“模型AIC值越小，模型擬合效果越好”，來(lái)確定最終的模型。

采用Excel，SPSS 17.0等軟件整理數(shù)據(jù)。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值和標(biāo)準(zhǔn)差描述，并用t檢驗(yàn)或者方差分析組間進(jìn)行比較；不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，用兩組或多組秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用R語(yǔ)言建立線性混合效應(yīng)模型。利用SPSS 17.0建立多因素logistic回歸模型分析基線年齡、ALT及其年平均變化率與MetS發(fā)生的關(guān)聯(lián)。

結(jié) 果

1.基本描述

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)最終收集到連續(xù)4年健康體檢者1119例。體檢隨訪期間發(fā)生MetS者80例，未發(fā)生MetS者1039例。未發(fā)生MetS組中男性223(21.46%)例，女性816(78.54%)例；基線年齡21～86歲,中位基線年齡37.00(30.00,45.00)歲。隨訪期間發(fā)生MetS組中男性46(57.50%)例，女性34(42.50%)例；基線年齡24～85歲，中位基線年齡47.00(32.50,56.00)。ALT指標(biāo)基本描述見表1。從未發(fā)生MetS組按照年齡分層隨機(jī)抽取100例與80例發(fā)生MetS者繪制每個(gè)個(gè)體的logALT隨測(cè)量時(shí)點(diǎn)的變化輪廓圖，由圖1可見發(fā)生MetS組個(gè)體的ALT觀測(cè)值較高且波動(dòng)較大，而未發(fā)生MetS組則相對(duì)平緩。

表1 2010-2013年未發(fā)生MetS組和發(fā)生MetS組ALT基本描述(U/L)

*：表中數(shù)字為M(P25，P75)

圖1 MetS者與未發(fā)生MetS者logALT在各測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的變化情況

2.未發(fā)生MetS組與發(fā)生MetS組ALT年平均變化率比較

由表2可知，發(fā)生MetS組的ALT年平均變化率高于未發(fā)生MetS組(P<0.001)。由表3兩兩比較結(jié)果可見ALT年平均變化率在2011、2012年診斷為MetS組與未發(fā)生MetS組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.008)。

表2 未發(fā)生MetS組與發(fā)生MetS組ALT年平均變化率比較

表3 未發(fā)生MetS組與發(fā)病年份不同的MetS組ALT年平均變化率比較

*：MetS1組與未發(fā)生MetS組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.008；**MetS2組與未發(fā)生MetS組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.008。兩兩比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05/6=0.008。

3.ALT線性混合效應(yīng)模型結(jié)果

以logALT為因變量，以中心化后的基線年齡(age0)、疾病狀態(tài)(MetS)、測(cè)量時(shí)間點(diǎn)(time)為自變量建立線性混合效應(yīng)模型，經(jīng)AIC原則篩選后，一次模型結(jié)果最優(yōu)，結(jié)果見表4。由該模型可知，基線時(shí)，基線年齡為37歲的未發(fā)生MetS者logALT平均水平為1.2701U/L(P<0.001)，而發(fā)生MetS者的logALT要平均升高0.156U/L(P<0.001)。未發(fā)生MetS者，基線年齡每增加1歲，logALT平均增加0.0034U/L(P<0.001)。基線年齡與MetS狀態(tài)的負(fù)交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即發(fā)生MetS者基線年齡每增加1歲，logALT水平反而減小0.0041U/L(P=0.005)，說(shuō)明基線年齡較小者發(fā)生MetS者，其logALT水平要高于年齡大者。測(cè)量時(shí)間點(diǎn)與MetS狀態(tài)存在正交互作用，隨訪期間發(fā)生MetS者的logALT水平，在診斷為MetS前每年平均增加0.0307U/L(P<0.05)，而未發(fā)生MetS者，隨訪期間logALT水平幾乎不隨測(cè)量時(shí)點(diǎn)改變。圖2為根據(jù)線性混合效應(yīng)模型結(jié)果繪制的基線年齡分別為20，30，40，50，60歲時(shí)發(fā)生MetS者與未發(fā)生MetS者logALT隨測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的變化趨勢(shì)圖。未發(fā)生MetS者的logALT水平隨測(cè)量時(shí)間點(diǎn)保持不變或者呈現(xiàn)緩慢下降趨勢(shì)，而發(fā)生MetS者在診斷為MetS之前l(fā)ogALT水平則呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。發(fā)生MetS者比未發(fā)生MetS者logALT水平在各個(gè)基線年齡均較高，隨著基線年齡的增加，logALT水平的年均增長(zhǎng)率逐漸變小。

表4 logALT線性混合效應(yīng)模型結(jié)果

*：MetS項(xiàng)中，隨訪期間發(fā)生MetS者賦值為1，未發(fā)生MetS者賦值為0。

4．logistic回歸結(jié)果

以是否患MetS為因變量，以基線年齡、ALT基線水平、ALT年平均變化為自變量建立多因素logistic回歸模型。表5中多因素logistic回歸結(jié)果顯示基線年齡增加、ALT水平升高、ALT年平均變化率升高是MetS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

討 論

MetS是一種復(fù)雜的病理狀態(tài)，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為MetS是多基因與多種環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是MetS的又一組分[7]，NAFLD與MetS各個(gè)組分[8]以及2型糖尿病[9-10]的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，升高的ALT通常作為診斷NAFLD的替代指標(biāo)[11]，ALT出現(xiàn)異常不僅能提示肝臟功能的異常變化，而且對(duì)MetS的發(fā)生發(fā)展有一定的預(yù)示作用。

圖2 不同基線年齡發(fā)生MetS者與未發(fā)生MetS者logALT平均估計(jì)值隨測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的變化趨勢(shì)

影響因素回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤P值OR值95%CI基線年齡0.0410.008P<0.0011.042(1.025,1.059)ALT0.0360.007P<0.0011.037(1.022,1.052)ALT年平均變化率0.1020.015P<0.0011.108(1.076,1.141)

基本描述中粗略的看出發(fā)生MetS者在診斷為MetS之前的ALT水平均較未發(fā)生MetS者高，線性混合效應(yīng)模型結(jié)果同樣顯示發(fā)生MetS者在隨訪期間的logALT平均水平均高于未發(fā)生MetS者，說(shuō)明當(dāng)ALT出現(xiàn)不同程度的升高時(shí)可能會(huì)增加MetS發(fā)生的危險(xiǎn)性。ALT與肝臟脂肪儲(chǔ)存量和胰島素抵抗的嚴(yán)重程度相關(guān)[12-13]。當(dāng)肝臟脂肪容量超過了其代謝脂肪的能力，此時(shí)雖未出現(xiàn)明顯的代謝紊亂癥狀，但是已經(jīng)出現(xiàn)ALT水平升高甚至肝胰島素抵抗。肝臟脂肪容量增加促使肝脂肪組織釋放過多的炎癥因子也會(huì)促進(jìn)ALT水平升高以及加速M(fèi)etS的發(fā)生發(fā)展[14]。

線性混合效應(yīng)模型結(jié)果顯示在未發(fā)生MetS者中，logALT隨著基線年齡的增加而增加，提示在健康人群中，隨著年齡的增加ALT緩慢升高。但是發(fā)生MetS者，在診斷為MetS之前，logALT水平隨基線年齡的增加呈下降趨勢(shì)，但均高于相同基線年齡的未發(fā)生MetS者的平均水平。隨著年齡的增加肝臟細(xì)胞中出現(xiàn)氧化物堆積[15]，因此正常人群ALT指標(biāo)隨年齡增加呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)?；€年齡與MetS狀態(tài)的交互作用顯示了基線年齡較小者發(fā)生MetS者ALT水平高于基線年齡大者，即越年輕者在診斷為MetS之前其ALT水平較年長(zhǎng)者高。這可能是因?yàn)槟挲g較小的健康者ALT水平本身較低且肝臟功能完善，代謝能力也較強(qiáng)，當(dāng)ALT水平出現(xiàn)持續(xù)增高意味著肝功能損害較嚴(yán)重，此時(shí)出現(xiàn)MetS的幾率較基線年齡大者更高。

未發(fā)生MetS者，logALT隨測(cè)量時(shí)間點(diǎn)均呈現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定或者非常緩慢的下降趨勢(shì)；而發(fā)生MetS者，在診斷為MetS之前l(fā)ogALT平均水平在隨訪期間呈逐年升高趨勢(shì)。正常人群中，機(jī)體保持較為固定的生活習(xí)慣且沒有病毒性或藥物性因素引起肝臟疾病時(shí)，ALT水平在各年齡段人群波動(dòng)變化不大。當(dāng)出現(xiàn)脂質(zhì)在肝臟的沉積會(huì)引起ALT水平的異常升高[16]，持續(xù)的異常變化則提示代謝紊亂程度不斷加重，引發(fā)胰島素抵抗，最終導(dǎo)致MetS和NAFLD的發(fā)生。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)最終診斷為MetS的80例研究對(duì)象，在隨訪期間 ALT始終未超過正常值上限者有51例。因此，對(duì)個(gè)體而言，ALT雖然未超出正常值上限，但連續(xù)幾年間呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)時(shí)也應(yīng)警惕MetS的發(fā)生。

多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)基線年齡增加是MetS發(fā)生的危險(xiǎn)因素[17]，肝臟代謝功能逐漸減弱以及體內(nèi)氧化物堆積是老年人群代謝性疾病發(fā)病率升高的一個(gè)重要原因[18-19]。升高的ALT基線水平和ALT年均變化率的增加是MetS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步說(shuō)明ALT水平的動(dòng)態(tài)增長(zhǎng)會(huì)促進(jìn)MetS的發(fā)生發(fā)展。

本研究利用縱向數(shù)據(jù)從縱向和基線橫斷面兩個(gè)方向來(lái)研究ALT對(duì)MetS發(fā)生的影響。發(fā)生MetS者在診斷為MetS之前，血清ALT水平均高于未發(fā)生MetS者且呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)；ALT年均變化率升高是MetS發(fā)生的危險(xiǎn)因素；當(dāng)ALT呈現(xiàn)出逐年的增長(zhǎng)趨勢(shì)，即使未超出正常參考值上限，也應(yīng)該警惕肝臟代謝紊亂以及MetS的發(fā)生。這些結(jié)論提示我們?cè)谶M(jìn)行健康體檢時(shí)不應(yīng)只關(guān)注某一次結(jié)果，指標(biāo)連續(xù)多年的縱向變化能更好的提示我們身體正在發(fā)生的代謝改變。本研究為利用ALT指標(biāo)的縱向變化來(lái)預(yù)測(cè)MetS的發(fā)病提供依據(jù)，同時(shí)也為今后能夠利用ALT指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化來(lái)精確預(yù)測(cè)MetS的發(fā)生奠定基礎(chǔ)。

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AssociationStudybetweenDynamicChangesinAlanineTransaminaseandMetabolicSyndrome

Luo Yaxian,Liu Ying,Ma Jianbo,et al

(HealthStatisticsDepartment,PublicHealthSchool,DalianMedicalUniversity(116044),Dalian)

ObjectiveThe objective of this study was to research the dynamic change in Alanine transaminase(ALT)and the occurrence of metabolic syndrome(MetS).These findings provided a basis for using the dynamic changes in ALT level to predict the development of MetS.MethodsWe analysed the associations between the changes of ALT level trends and MetS among 1119 subjects who underwent consecutive annual health check-ups during 2010-2013.We established Logistic regression in SPSS17.0 to analyse the association between the average annual changes in the ALT level and the occurrence of MetS.ResultsIn the linear mixed-effect model of logALT,the average level of logALT among subjects developed MetS was 0.156 mmol/L(P<0.001)higher than that of the MetS-free subjects.The level of logALT among subjects who developed MetS increased by an average of 0.0307 mmol/L(P<0.05)with each additional measured time-point.In multiple logistic regression,baseline age,the baseline level of ALT and the annual rates of change of ALT were the risk factors of the occurrence of MetS.ConclusionThe levels of ALT were significantly higher among the subjects who developed MetS before they diagnosed MetS and ALT level demonstrated an increasing trend in subjects who developed MetS.The average annual change of ALT was the risk factor of the occurrence of MetS.We should pay more attention to the occurrence of MetS when the ALT level presented a rising tendency though the ALT levels did not exceed the normal reference value.

Alanine transaminase;Metabolic syndrome;Liner mixed-effects model;Longitudinal data

1.大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(116044) 2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院體檢中心

△通信作者：劉穎，E-mail:dy2ytjzx@163.com; 宋桂榮,E-mail:songsara110@163.com

鄧 妍)